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Personale dell'ISS

Note Biografiche

Luogo e data di nascita: Roma 6/1/1949
Educazione:
1967 - Diploma di maturita'classica Liceo T. Tasso, Roma.
1971 - Universita' di Roma, laurea in Scienze Biologiche (110/110 cum laude)
Borse di studio e training:
1. Laboratoire de Medicine Experimentale, Institut de Recherches Scientifiques sur le Cancer,C.N.R.S., Villejuif, France (1978)
2. NATO Fellowship, Laboratory of Experimental Pathology, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA. (Director: Prof. U. Saffiotti) (1982-1983)
3. Italian Association for Research on Cancer (AIRC), Visiting Scientist National Cancer Institute, Laboratory Experimental Pathology, USA. (1985)
4. European Science Foundation, Visiting Scientist Imperial Cancer Research Fund, Clare Hall Laboratories, UK (1990)
Posizione:
1977-1982: Ricercatore presso il Reparto di Mutagenesi e Cancerogenesi, Laboratorio di Tossicologia
1982-1988: Direttore del Reparto di Genotossicita' del laboratorio di Tossicologia Applicata
1987: Promozione a 1°r; Ricercatore ISS
1988-present: Direttore del Reparto di Cancerogenesi Chimica del Laboratorio di Tossicologia Comparata ed Ecotossicologia (1988-presente)
1992: Promozione a Dirigente di Ricerca

Incarichi

1. Direttore del Reparto di Genotossicita' del laboratorio di Tossicologia Applicata (1982-1988)
2. Direttore del Reparto di Cancerogenesi Chimica del laboratorio di Tossicologia Comparata ed Ecotossicologia (1988-presente).

Attività di Ricerca

La tossicologia genetica delle sostanze chimiche e lo studio dei meccanismi di mutagenesi e di transformazione neoplastica dei cancerogeni chimici sono stati gli argomenti delle ricerche nei primi anni dell'attivita' in ISS. In anni piu' recenti i programmi di ricerca hanno avuto come oggetto il ruolo di difetti della riparazione del DNA nel processo di mutagenesi e cancerogenesi. Sono stati sviluppati sia modelli in vitro (isolamento e caratterizzazione attraverso saggi biochimici e tecniche di biologia molecolare del genotipo e del fenotipo di linee difettive nella riparazione del DNA) che, piu’ recentemente, modelli in vivo come i topi knock-out per geni del “mismatch repair”, MMR (msh2) e del Base Excision Repair, BER (ogg1 ed myh). Gli studi piu' recenti si sono concentrati sulla principale via riparativa degli errori della replicazione del DNA, il MMR. Difetti in questo pathway di riparazione sono associati ad instabilita’ genomica (alti tassi di mutazione spontanea ed indotta da esposizione ad agenti mutageni). Alterazioni nel MMR sono presenti in una frazione importante dei tumori umani, in particolare nel cancro del colon-retto sia sporadico che ereditario (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer). Dal momento che il MMR è in grado di processare alcune basi modificate del DNA, un difetto in questa via riparativa altera la risposta ai farmaci utilizzati in chemioterapia antiblastica. Nell'ambito del progetto finanziato dalla Comunita' Europea ci si propone di identificare quelle differenze funzionali caratteristiche di cellule con difetti nel MMR che permettano uno sviluppo di protocolli terapeutici che mostrino tossicita’ selettiva nei confronti di tumori con difetti in questa via riparativa. Ulteriori sviluppi prevedono la messa punto di saggi funzionali per una diagnosi presintomatica della condizione familiare di HNPCC.
Alterazioni nel MMR sono presenti inoltre nella maggioranza delle leucemie mieloidi acute secondarie ad un primo tumore (therapy-AML, t-AML). Stiamo quindi studiando quale sia il meccanismo attraverso il quale l'inattivazione del MMR contribuisce allo sviluppo di questa malattia. In particolare esamineremo quali sono i meccanismi molecolari di inattivazione del MMR e se esistono dei fattori di sucettibilita' genetica che predispongono allo sviluppo delle t-AML.
Infine scoperte recenti ottenute dal nostro gruppo indicano che sia il MMR che il BER sono coinvolti nella riparazione del danno ossidativo. Una larga componente dell'instabilita' genomica (per esempio l'instabilita' di microsatelliti) in cellule difettive nel MMR dipende dall'accumulo di basi ossidate nel DNA. Sviluppi di queste ricerche prevedono quindi a) di identificare il ruolo relativo delle due vie di riparazione nella modulazione del danno ossidativo; b) di studiare l'accumulo del danno ossidativo in vari organi in vivo utilizzando modelli murini knockout e transgenici per i geni della riparazione del DNA; c) di verificare se la presenza di anti-ossidanti sia in grado di bloccare l'instabilita' genomica conseguente a difetti nel MMR; d) di studiare il contributo relativo dello stress ossidativo nel processo di trasformazione neoplastica.

Progetti di ricerca

1. EU 5th Framework Programme (2001-2003): Novel approaches towards the diagnosis and therapy of tumors with microsatellite instability.
2. Associazione Italiana della Ricerca sul Cancro (2002-2003): The role of human DNA mismatch repair in DNA damage recognition and in tumor avoidance.
3. Ministero della sanita’ (Progetto strategico 2003-2004): Malattie genetiche rare e relativi test diagnostici.
4. Ministero della sanita’ (Progetto strategico 2003-2004): Identificazione ed analisi di geni dei checkpoints del ciclo cellulare e della riparazione del DNA: alterazioni nei tumori.
5. Ministero della sanita’ (Progetto strategico 2003-2004): Target terapeutici cellulari e molecolari nelle leucemie acute.
3. Ministero della sanita’ (1%) (2001-2002) Gain of function of the mutated p53 protein in prognosis and therapy of tumors
4. Ministero della sanita’ (1%): (2000-2001): Ruolo dei fattori di rischio genetico ed ambientale nell’insorgenza delle neoplasie umane

Incarichi Istituzionali

1. Pareri di mutagenesi e cancerogenesi nell’ ambito della procedura centralizzata di registrazione (EMEA) per farmaci.
2. Membro del Gruppo Ispettivo per l' applicazione delle Buone Pratiche di Laboratorio (GLP) secondo il D.L. 120/192.
3. Commission Group of Specialized Experts in the fields of Carcinogenicity, Mutagenicity and Reprotoxicity, Classification and labelling of dangerous substances under Directive 67/548/EEC (1995-present)
4. Membro del Working Group "Toxicity testing strategies-Carcinogenicity": A strategy for the assessment of the carcinogenic potential of notified new substances (EU), Bruxelles.
5. Revisione della classificazione ed etichettatura sostanze attive antiparassitarie ai sensi della Direttiva 67/548/CEE. Classificazione di cancerogenesi.

Membership

1. Membro dell’ “International Programme Committee for the European Environmental Mutagen Society” (present).
2. Member of the American Association for Cancer Research (1993-present)
3. Member of the Commettee of the European Association for Cancer Research (1998-2002)
4. Consigliere della Societa’ Italiana di Mutagenesi (1995-1996)
5. Membro dell'Editorial Board di Mutation Research: Molecular Mechanisms of Mutagenesis (presente)
6. Reviewer di giornali scientifici: Science, Nature, EMBO Journal, European J. Cancer, Carcinogenesis, PNAS, Current Biology.
7. Valutazione dei Research Programmes della European Community (V Programma Quadro di R&ST (1998-2002)
8. Valutazione di programmi di ricerca presentati alla “Dutch Cancer Society"

Pubblicazioni

  1. Pascucci B, Russo MT, Crescenzi M, Bignami M, Dogliotti E. The accumulation of MMS-induced single strand breaks in G1 phase is recombinogenic in DNA polymerase beta defective mammalian cells. Nucleic acids research 2005;33(1):280-288.
  2. Russo MT, Blasi M, Chiera F, Fortini P, Degan P, Macpherson P, Furuichi M, Nakabeppu Y, Karran P, Aquilina G, Bignami M. The oxidized deoxynucleoside triphosphate pool is a significant contributor to genetic instability in mismatch repair-deficient cells. Molecular and cellular biology 2004;24(1):465-474.
  3. Casorelli I, Blasi M, Giuliani A, Bignami M. Control of genetic stability and global cellular responses to DNA damage. In: Parisi V, DeFonzo V, Aluffi-Pentini F, ed. Dynamical genetics Kerala: Trivandrum; 2004. p.121-131.
  4. Bignami M, Stefanini M. I sistemi di riparazione. In: Migliore L, ed. Mutagenesi ambientale Bologna: Zanichelli Editore; 2004. p.121-138.
  5. Russo MT, De Luca G, Degan P, Parlanti E, Dogliotti E, Barnes D, Lindahl T, Yang H, Miller JH, Bignami M. Accumulation of the oxidative base lesion 8-hydroxyguanine in DNA of tumor-prone mice defective in both the Myh and Ogg1 DNA glycosylases. Cancer research 2004;64(13):4411-4414.
  6. Migliaccio G, Testa U, Cometa MF, Fais S, Chistolini P, Bignami M, Agrimi U, Proietti E, Coccia EM. Linee guida sui prodotti per terapia cellulare. Notiziario dell'Istituto Superiore di Sanità 2004;17(07-08):9-14.
  7. Karran P, Offman J, Bignami M. Human mismatch repair, drug-induced DNA damage, and secondary cancer. Biochimie 2003;85(11):1149-1160.
  8. Franchitto A, Pichierri P, Piergentili R, Crescenzi M, Bignami M, Palitti F. The mammalian mismatch repair protein MSH2 is required for correct MRE11 and RAD51 relocalisation and for efficient cell cycle arrest induced by ionising radiation in G2-phase. Oncogene 2003;22(14):2110-2120.
  9. Dogliotti E, Bignami M. Danno al DNA: mutazioni e tumori. Notiziario dell'Istituto Superiore di Sanità 2003;16(02):15-17.
  10. Casorelli I, Offman J, Mele L, Pagano L, Sica S, D'Errico MR, Giannini G, Leone G, Bignami M, Karran P. Drug treatment in the development of mismatch repair defective acute leukemia/myelodysplastic syndrome. DNA repair 2003;2(5):547-559.
  11. Colussi C, Parlanti E, Degan P, Aquilina G, Barnes D, Macpherson P, Karran P, Crescenzi M, Dogliotti E, Bignami M. The mammalian mismatch repair pathway removes DNA 8-oxodGMP incorporated from the oxidized dNTP pool. Current biology 2002;12(11):912-918.
  12. Giannini G, Ristori E, Cerignoli F, Rinaldi C, Zani M, Viel A, Ottini L, Crescenzi M, Martinotti S, Bignami M, Frati L, Screpanti I, Gulino A. Human MRE11 is inactivated in mismatch repair-deficient cancers. EMBO journal 2002;3(3):248-254.
  13. Colussi C, Fiumicino S, Giuliani A, Rosini S, Musiani P, Macrì C, Potten CS, Crescenzi M, Bignami M. 1,2-Dimethylhydrazine-induced colon carcinoma and lymphoma in msh2(-/-) mice. Journal of the National cancer institute 2001;93(20):1534-1540.
  14. Fiumicino S, Ercoli A, Ferrandina G, Hess P, Raspaglio G, Genuardi M, Rovella V, Bellacosa A, Cicchillitti L, Mancuso S, Bignami M, Scambia G. Microsatellite instability is an independent indicator of recurrence in sporadic stage I-II endometrial adenocarcinoma. Journal of clinical oncology 2001;19(4):1008-1014.
  15. Aquilina G, Bignami M. Mismatch repair in correction of replication errors and processing of DNA damage. Journal of cellular physiology 2001;187(2):145-154.
  16. Bignami M. Mismatch repair, genome instability and drug response. In: Schwab M, ed. Encyclopedic reference of cancer Berlin: Springer; 2001. p.992.
  17. Aquilina G, Degan P, Colussi C, Parlanti E, Blasi M, Chiera F, Giombini T, Dogliotti E, Bignami M. Ruolo del mismatch repair nel controllo del danno ossidativo del DNA. In: 3. Convegno della Federazione italiana scienze della vita (FISV). Atti; 21-25 settembre 2001; Riva del Garda. 2001. p.77.
  18. Oda S, Humbert O, Fiumicino S, Bignami M, Karran P. Efficient repair of A/C mismatches in mouse cells deficient in long-patch mismatch repair. EMBO journal 2000;19(7):1711-1718.
  19. Fiumicino S, Martinelli S, Colussi C, Aquilina G, Leonetti C, Crescenzi M, Bignami M. Sensitivity to DNA cross-linking chemotherapeutic agents in mismatch repair-defective cells in vitro and in xenografts. International journal of cancer 2000;85(4):590-596.
  20. Aquilina G, Ceccotti S, Martinelli S, Soddu S, Crescenzi M, Branch P, Karran P, Bignami M. Mismatch repair and p53 independently affect sensitivity to N-(2-chloroethyl)-N' -cyclohexyl-N-nitrosourea. Clinical cancer research 2000;6:671-680.
  21. Ceccotti S, Ciotta C, Fronza G, Dogliotti E, Bignami M. Multiple mutations and frameshifts are the hallmark of defective hPMS2 in pZ189-transfected human tumor cells. Nucleic acids research 2000;28(13):2577-2584.
  22. Bignami M, O'Driscoll M, Aquilina G, Karran P. Unmasking a killer: DNA O6-methylguanine and the cytotoxicity of methylating agents. Mutation research 2000;462(2-3):71-82.
  23. Branch P, Masson M, Aquilina G, Bignami M, Karran P. Spontaneous development of drug resistance: mismatch repair and p53 defects in resistance to cisplatin in human tumor cells. Oncogene 2000;19(28):3138-3145.
  24. Karran P, Bignami M. Mismatch repair and cancer. In: Smith PJ, Jones CJ, ed. DNA recombination and repair Oxford: Oxford University Press; 1999. p.66-98.
  25. Lettieri T, Marra G, Aquilina G, Bignami M, Crompton NE, Palombo F, Jiricny J. Effect of hMSH6 cDNA expression on the phenotype of mismatch repair-deficient colon cancer cell line HCT15. Carcinogenesis 1999;20(3):373-382.
  26. Humbert O, Fiumicino S, Aquilina G, Branch P, Oda S, Zijno A, Karran P, Bignami M. Mismatch repair and differential sensitivity of mouse and human cells to methylating agents. Carcinogenesis 1999;20(2):205-214.
  27. Aquilina G, Crescenzi M, Bignami M. Mismatch repair, G2/M cell cycle arrest and lethality after DNA damage. Carcinogenesis 1999;20(12):2317-2325.
  28. Ciotta C, Ceccotti S, Aquilina G, Humbert O, Palombo F, Jiricny J, Bignami M. Increased somatic recombination in methylation tolerant human cells with defective DNA mismatch repair. Journal of molecular biology 1998;276(4):705-719.
  29. Aquilina G, Ceccotti S, Martinelli S, Hampson R, Bignami M. N-(2-chloroethyl)-N'-cyclohexyl-N-nitrosourea sensitivity in mismatch repair-defective human cells. Cancer research 1998;58(1):135-141.
  30. Aquilina G, Fiumicino S, Zijno A, Martinelli S, Overkamp W, Zdzienicka MZ, Oshimura M, Wild CP, Bignami M. Reversal of methylation tolerance by transfer of human chromosome 2. Mutation research 1997;385(2):115-126.
  31. Aquilina G, Bignami M. Genetic instability and methylation tolerance in colon cancer. Annali dell'Istituto Superiore di Sanità 1996;32(01):123-131.
  32. Ceccotti S, Aquilina G, Macpherson P, Yamada M, Karran P, Bignami M. Processing of O6-methylguanine by mismatch correction in human cell extracts. Current biology 1996;6(11):1528-1531.
  33. Aquilina G, Hess P, Branch P, MacGeoch C, Casciano I, Karran P, Bignami M. A mismatch recognition defect in colon carcinoma confers DNA microsatellite instability and a mutator phenotype. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 1994;91(19):8905-8909.
  34. Karran P, Bignami M. DNA damage tolerance, mismatch repair and genome instability. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 1994;16(11):833-839.
  35. Branch P, Aquilina G, Hess P, Bignami M, Karran P. Mammalian cells defective in DNA mismatch correction. Annals of the New York Academy of Sciences 1994;726:355-358.
  36. Branch P, Aquilina G, Bignami M, Karran P. Defective mismatch binding and a mutator phenotype in cells tolerant to DNA damage (Letter). Nature 1993;362:652-654.
  37. Aquilina G, Biondo R, Dogliotti E, Bignami M. Genetic consequences of tolerance to methylation DNA damage in mammalian cells. Carcinogenesis 1993;14(10):2097-2103.
  38. Ceccotti S, Dogliotti E, Gannon J, Karran P, Bignami M. O6-Methylguanine in DNA inhibits replication in vitro by human cell extracts. Biochemistry 1993;32(49):13664-13672.

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