Farmaco

Recettori A2A dell'adenosina e metabotropici del glutammato come possibili <i>target</i> per il trattamento di patologie neurodegenerative

Razionale. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Accanto alle sue molteplici funzioni fisiologiche (mediazione della trasmissione sinaptica rapida, modulazione della plasticità sinaptica, ruolo stimolatorio nello sviluppo neuronale), il glutammato, quando presente a concentrazioni troppo elevate nello spazio extracellulale, può rappresentare uno stimolo neurotossico e determinare morte neuronale. Dal momento che l'eccitotossicità, intesa appunto come capacità del glutammato di determinare morte neuronale, è un meccanismo patogenetico comune alla maggior parte delle malattie neurodegenerative, la modulazione dei livelli extracellulari di glutammato rappresenta un potenziale approccio neuroprotettivo a tali patologie. Ciò potrebbe essere particolarmente vero per le malattie neurodegenerative dello striato, quali morbo di Parkinson e corea di Huntington, nelle quali la componente eccitotossica sembra giocare un ruolo molto rilevante.
Gli effetti del glutammato sono mediati da due classi di recettori: recettori associati ad un canale ionico ( o "ionotropici"), e recettori associati a G-proteine (o "metabotropici"). Tra questi ultimi, quelli di gruppo I (mGluR1 ed mGluR5) sono densamente espressi a livello dello striato, dove contribuiscono alla regolazione del tono motorio ed alla genesi di fenomeni eccitotossici. Come dimostrato recentemente dal nostro gruppo, i recettori mGlu5 sono coinvolti anche nella regolazione dei livelli extracellulari di glutammato. L'adenosina è un potente neuromodulatore endogeno coinvolto nella regolazione di molteplici funzioni del SNC ed i cui effetti sono mediati dall'attivazione di almeno 4 diversi recettori: A1, A2A, A2B ed A3.
Studi del nostro gruppo hanno dimostrato che i recettori A2A, che sono densamente e selettivamente espressi a livello dello striato, sono coinvolti nella regolazione del tono motorio e dei livelli extracellulari di glutammato.
Sulla base delle osservazioni suesposte, negli ultimi anni l'attività sperimentale del nostro gruppo è stata focalizzata sullo studio dei recettori A2A dell'adenosina ed mGlu5 del glutammato come possibili "target" per il trattamento di patologie neurodegenerative dello striato. Nel corso di questi studi è stato dimostrato che antagonisti dei recettori A2A possiedono effetti anti-ipocinetici in modelli sperimentali di m. di Parkinson (evidenza che è stata confermata anche da altri gruppi, tanto è vero che farmaci di questo tipo sono attualmente in sperimentazione clinica con questa indicazione) ed effetti neuroprotettivi in modelli sperimentali di corea di Huntington. Risultati preliminari suggeriscono che anche antagonisti mGlu5 potrebbero avere effetti analoghi. Abbiamo inoltre dimostrato che i recettori A2A ed mGlu5 interagiscono funzionalmente a livello dello striato, ipotizzando che tale interazione potrebbe rappresentare un'ulteriore base per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative per le malattie neurodegenerative dello striato.
Scopo di questo progetto è quello di approfondire la valutazione del ruolo dei recettori suddetti nella modulazione della funzionalità striatale, con particolare riferimento allo studio dei meccanismi dell'azione neurotossica/neuroprotettiva.
Lo studio si avvale di modelli sperimentali complementari, caratterizzati da diversi livelli di complessità ed integrazione. Saranno in particolare effettuati studi in modelli sperimentali "in vivo" di m. di Parkinson e corea di Huntington, su "slices" corticostriatali (preparazione caratterizzata da un livello intermedio di integrazione, in cui le componenti sinaptiche e gliali sono conservate ed in cui è possibile studiare l'effetto di sostanze ad azione eccitotossica sulla trasmissione sinaptica), e su colture primarie di neuroni striatali (condizione in cui è possibile studiare direttamente l'effetto di sostanze tossiche sul neurone, escludendo la componente presinaptica della via corticostriatale).