Basi Scientifiche per Linee Guida

6.0 RADIOTERAPIA (seconda parte)

6.2 Ipofrazionamento e tecniche innovative

Il termine ipofrazionamento si riferisce ad una modalità di irradiazione per la quale la dose giornaliera è aumentata rispetto al frazionamento cosiddetto "convenzionale" (1.8-2 Gy); analogamente la dose totale ed il numero delle frazioni del trattamento sono ridotte, determinando un accorciamento del tempo totale della irradiazione (46).
Il ricorso a questi schemi di frazionamento non rappresenta una novità in ambito radioterapico in quanto, per il numero ridotto di sedute di trattamento, essi risultano estremamente convenienti da un punto di vista logistico, con un minore impegno da parte del paziente e, verosimilmente, con minori costi. Questo tipo di vantaggio è generalmente sfruttato, per ovvie ragioni, nei trattamenti eseguiti con finalità palliativa; per contro, in ottica curativa, limitazioni di ordine radiobiologico limitano la diffusione di questi schemi di irradiazione, se eseguiti con tecniche convenzionali, per il maggiore rischio di tossicità radioindotta.
Radiobiologicamente, l’incremento della dose per frazione, nel contesto di un trattamento radiante, ha, infatti, un impatto rilevante sulla probabilità di indurre manifestazioni di tossicità da trattamento, in quanto i tessuti sani a risposta tardiva, prevalentemente responsabili della tossicità clinicamente evidente, sono più sensibili alle variazioni del frazionamento rispetto alle cellule tumorali. In tale contesto, per garantire un rischio accettabile di tossicità, è spesso necessario diminuire, in un trattamento ipofrazionato, la dose totale assorbita, con il rischio di ridurre l’efficacia del trattamento; questo effetto negativo viene però compensato dalla riduzione del tempo totale di trattamento e, conseguentemente, dalla riduzione del ripopolamento tumorale nel corso delle diverse frazioni.
Gli sviluppi tecnologici e la possibilità di ottenere tecniche di irradiazione estremamente selettive, hanno recentemente rinnovato l’interesse clinico per queste modalità di trattamento, non solo nell’ambito della sola palliazione, ma anche nel contesto di strategie terapeutiche mirate all’incremento del controllo locale della malattia e, conseguentemente, del risultato finale del trattamento.
Nel trattamento delle neoplasie polmonari e, specificatamente, del tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC), l’utilizzo degli schemi di irradiazione ipofrazionati costituisce una strategia universalmente condivisa, prevalentemente in ottica palliativa, per l’indubbia efficacia nella riduzione della sintomatologia tumore correlata, per la breve durata dei trattamenti, e in casi selezionati, anche in un modesto ma significativo incremento della sopravvivenza.
Le esperienze cliniche in tale ambito appaiono numerose, per l’alta incidenza della patologia e per la gravità delle manifestazioni ad essa associate. Genericamente, le strategie di trattamento possono essere riassunte in due approcci: un ipofrazionamento "spinto", comune in Europa e caratterizzato da frazionamenti estremamente compatti e dosi totali relativamente basse, o, alternativamente, l’utilizzo, comune nelle esperienze statunitensi, di schemi "moderati" a dosi totali più elevate e diluite in tempi più lunghi.
In entrambi i casi, i risultati della letteratura appaiono soddisfacenti in termine di palliazione, durata della stessa e, relativamente ad alcune esperienze, di sopravvivenza.
In successivi studi randomizzati, eseguiti a partire dal 1985, il Medical Research Council (MRC) ha studiato i risultati di differenti schemi di ipofrazionamento, eseguito con tecniche di irradiazione convenzionali per NSCLC localmente avanzato (47-49). Nei primi due studi su 604 pazienti, nessuna differenza in termini di palliazione o di sopravvivenza è stata dimostrata dal confronto tra il più classico schema di ipofrazionamento (30 Gy in 10 frazioni giornaliere) rispetto a schemi più compatti (17 in 2 frazioni settimanali; 10 Gy in seduta singola); la palliazione è stata ottenuta con frequenza variabile tra il 48% e il 86%, in relazione all’end-point considerato, mentre la sopravvivenza mediana ha oscillato tra i 4 e i 6 mesi (per entrambi gli studi il 30% dei pazienti presentava metastasi a distanza) (47,48). Il riscontro di un vantaggio di sopravvivenza per lo schema più protratto, osservato in un sottogruppo di pazienti a migliore prognosi (pazienti in buone condizioni generali, in assenza di localizzazioni a distanza), ha spinto il MRC a proporre un ulteriore studio clinico in 509 pazienti, confrontando 17 Gy/2 frazioni vs 39 Gy in 13 frazioni.
A fronte di un risultato palliativo meno rapido ed una maggiore tossicità (esofagite acuta), lo schema con la dose più elevata è risultato più efficace in termini di decorso clinico, con una sopravvivenza a breve termine (2 anni) e mediana significativamente maggiori rispetto allo schema più compatto (rispettivamente 12% e 9 mesi vs 9% e 7 mesi, p = 0-03) (49).
Informazioni ulteriori possono essere ottenute dai risultati di uno "storico" studio RTOG pubblicato nel 1987, che confrontava uno schema moderatamente ipofrazionato con frazionamenti convenzionali a dosi progressivamente incrementate (50). Il confronto riguardava l’impiego, in 365 pazienti affetti da NSCLC stadio II-IIIA, di un ipofrazionamento split-course di 40 Gy divisi in due cicli di una settimana ciascuno (4 Gy/5 frazioni) con un intervallo di due settimane, rispetto a un trattamento con frazionamento convenzionale (2 Gy giornalieri) per una dose totale di 40 Gy, 50 Gy e 60 Gy. I risultati clinici hanno favorito gli schemi con dose maggiore (60 Gy) in termini di controllo locale della malattia e di sopravvivenza a medio termine (a 3 anni), mentre la sopravvivenza mediana e a lungo termine (a 5 anni) sono risultate sovrapponibili.
Sulla base di tali esperienze, il ricorso a schemi di ipofrazionamento nel NSCLC localmente avanzato conferma la propria validità clinica. La palliazione risulta generalmente ottenuta in tutti i casi, indipendentemente dallo schema utilizzato, con una lieve preferenza per gli schemi più concentrati, per un più rapido sollievo dai sintomi e minore tossicità, particolarmente importanti per i pazienti in precarie condizioni generali. In questo sottogruppo, non sembrano esserci significativi vantaggi nell’incrementare le dosi di trattamento oltre i 30 Gy, pena l’aumento di tossicità. Relativamente ai pazienti in buone condizioni generali, l’obiettivo del trattamento, sia pure con le limitazioni legate alla estensione della malattia, può non limitarsi alla palliazione e, in casi selezionati, perseguire un vantaggio in termini di sopravvivenza. In tale contesto, l’utilizzo di frazionamenti che raggiungano dosi di trattamento più elevate, è una alternativa da non trascurare, sia pure considerando che l’incremento del controllo locale e della sopravvivenza possono essere modesti e controbilanciati da un eccesso di tossicità del trattamento (51-55). In uno studio condotto su 120 pazienti con NSCLC stadio III, dal confronto tra uno schema convenzionale (60 Gy/totali) verso la stessa dose somministrata in 5 frazioni (12 Gy 1 volta la settimana), non sono state osservate significative differenze nella sopravvivenza (23% vs 29% a 2 anni) e di tossicità tardiva, confermando la fattibilità e la validità di tale strategia (56). Inoltre, studi più recenti hanno esplorato la fattibilità di schemi di moderato ipofrazionamento, contestualmente ad una modesta dose-escalation per pazienti con analoghe caratteristiche; è già stata valutata la fattibilità di una irradiazione con tecnica convenzionale sino a 75 Gy con frazioni di 2.68 Gy (57) e recenti studi RTOG di fase I/II sono in corso per indagare la fattibilità e l’efficacia di un trattamento con tecnica conformazionale 3D, concomitante alla chemioterapia, per una dose totale di 75 Gy in frazioni di 3 Gy.
Infatti, sono proprio i costanti sviluppi delle tecniche di trattamento ad estendere le indicazioni cliniche degli schemi di radioterapia ipofrazionata oltre la sola palliazione della malattia localmente avanzata, indagando le opportunità offerte da tecniche ad elevata selettività nei confronti di pazienti con malattia limitata ma non operabile, nell’ottica di una strategia curativa. I pazienti con prognosi migliore sono, quindi, i candidati ideali per sviluppare protocolli di irradiazione ad alte dosi con tecniche conformazionali, mirati a migliorare la curabilità della malattia attraverso un aumentato controllo locale. Studi retrospettivi e prospettici suggeriscono, infatti, la possibilità di un beneficio clinico evidente per alte dosi di radiazioni, così come l’esistenza di un rapporto di proporzionalità tra dose assorbita e risposta clinica (58-60). Le esperienze in tal senso sono numerose; gli schemi di frazionamento impiegati sono diversi, più o meno contratti, intermittenti (split-course) o continui. Tra le casistiche più numerose vi è quella del Queensland Radium Institute, con 347 NSCLC T1-2 N0, trattati sino a 50 Gy in 20 frazioni in 4 settimane (61); i risultati in termini di sopravvivenza (27% a 5 anni) risultano simili ad altre esperienze su pazienti con analoghe caratteristiche, trattati con schemi differenti (60 Gy in 20 frazioni, split-course) (62,63).
Tutte queste esperienze nel trattamento con intento radicale del tumore polmonare NSCLC con radioterapia, utilizzando tecniche sempre più sofisticate di imaging (TC spirale, RM, PET-TC) di distribuzione della dose (3 DCRT, IMRT) e di esecuzione del trattamento stesso (immagini portali ed adeguati programmi di QA) hanno fallito in gran parte nel produrre un miglioramento del controllo locale e della sopravvivenza globale. In molti casi, infatti, il mancato controllo locale è risultato maggiormente conseguente ad un’insufficiente efficacia biologica sui cloni neoplastici piuttosto che ad un’insufficiente accuratezza nella distribuzione della dose al volume neoplastico.
Nel trattamento radioterapico tradizionale del tumore polmonare, il limite alla somministrazione di dosi biologicamente più efficaci è rappresentato dalla tolleranza dei tessuti sani, che vengono inclusi con ampi margini di sicurezza nel volume da trattare, tolleranza che richiede basse dosi per frazione (1,8-2 Gy) per consentire il parziale recupero del danno radioindotto. Ciò rende ragione dell’impiego, quasi esclusivamente palliativo, dei trattamenti in ipofrazionamento che compensano la maggior dose per frazione con una più bassa (e meno efficace) dose totale.
La radioterapia stereotassica rappresenta una sfida in questo conflitto efficacia-tolleranza. Essa si propone infatti, la somministrazione di dosi elevate in una o poche (3-5) frazioni ad un ben identificabile target, con una elevata conformazione della dose sì da realizzare un ripido gradiente alla periferia del target, cui vengono aggiunti margini di sicurezza estremamente ridotti.
In tale maniera, tessuti sani a breve distanza dal target (5-10 mm) ricevono dosi totali e per frazione che sono <= al 50% della dose elevata e con capacità biologica ablativa prescritta al volume tumorale.
Tale caratteristica nella distribuzione della dose rende sicuro e praticamente privo di effetti collaterali il trattamento di lesioni parenchimali periferiche, essendo il polmone un organo "parallelo", e perciò con l’unico limite del volume di tessuto compreso nelle isodosi di valore > 20 Gy per evitare la comparsa di tossicità polmonare sintomatica.
Per le lesioni centrali, il problema della tossicità radioindotta è diverso: i bronchi, l’esofago, i grossi vasi mediastinici devono essere considerati organi seriali per quanto riguarda il danno tardivo e perciò per essi è necessario il rispetto di precisi valori di dose limite per evitare la comparsa di tossicità di grado elevato.
La realizzazione, nella pratica, di trattamenti stereotassici si basa su ben precisi requisiti:

- perfetta identificazione dei contorni della lesione nelle immagini di pianificazione;

- adeguata immobilizzazione del paziente;

- collocazione nei tre assi dello spazio del volume da trattare (fiducials, body-frame, riflettori optoelettronici, etc.);

- adeguato controllo della organ motion respiratoria per la massima riduzione dei margini interni.

Per il controllo della organ motion respiratoria sono utilizzate varie tecniche ognuna con vantaggi e svantaggi: compressione addominale, tecniche di breath hold o di gating respiratorio, fino alle più sofisticate di tracking respiratorio (ad esempio, software Syncrony del Cyberknife) (64).
Le attualissime tecniche IGRT (Helical Tomotherapy, Cone-beam TC, Novalis, Cyberknife, etc.) trasformano il target in fiducial esso stesso, rendendo inutile il ricorso a riferimenti esterni come, ad esempio, il Body-Frame.
I risultati pubblicati sono incoraggianti in termini di controllo locale e di tossicità acuta e tardiva, con importanti dati anche sulla sopravvivenza.
Dopo le prime esperienze del Karolinska Hospital di Stoccolma, dove la tecnica è stata implementata su casistiche eterogenee (65), in numerose Istituzioni, i trattamenti stereotassici sono stati impiegati in oncologia toracica con risultati incoraggianti.
Le dosi ed i frazionamenti utilizzati sono, in genere molto contratti e variano da dosi singole di 26-30 Gy (66,67), a trattamenti di 60 Gy in 8 10 frazioni (68,69). Wulf e coll. hanno riportato come il trattamento stereotassico, eseguito su 92 localizzazioni polmonari, rappresenti una valida alternativa alla chirurgia, in condizioni di non operabilità, con un accettabile rischio di tossicità (66,70). I pazienti sono stati trattati con differenti schemi di ipofrazionamento (10-12.5 Gy x 3 frazioni; 26 Gy in frazione singola) in relazione alle caratteristiche della malattia (sede e dimensioni); il controllo locale a 1 anno è risultato superiore al 90% per le neoplasie primitive, con una sopravvivenza a 2 anni del 32%. Gli Autori riportano, inoltre, una sensibile correlazione tra la dose di radiazioni e il risultato clinico (70). Questa conclusione è comune anche ad altre casistiche. Nell’esperienza di Hara e coll., 59 localizzazioni toraciche (11 primitivi, 48 metastasi) aventi diametro inferiore a 4 cm, sono state trattate con tecnica stereotassica, con frazione unica; gli Autori hanno evidenziato una significativa correlazione tra la sopravvivenza libera da progressione locale e la dose di radiazioni, con un cut-off di 30 Gy (67). Un’evidente correlazione con il decorso clinico è riferita anche relativamente al volume tumorale ed allo stadio della malattia, come riportato da Nagata e coll. (71). Il trattamento, eseguito su 45 NSCLC in stadio I (32 stadio IA; 13 stadio IB) con diametro inferiore a 4 cm, ha previsto la somministrazione di 48 Gy in 4 frazioni. Durante il follow-up gli Autori hanno riportato un controllo locale del 98%; per contro si è osservata una differenza di sopravvivenza a 3 anni in relazione allo stadio clinico: 83% e 72%, rispettivamente per gli stadi IA e IB. In generale, i risultati riportati sono sovrapponibili nelle varie casistiche, con percentuali di controllo locale a 3 anni oscillanti tra 70% ed il 96% (69,71). Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, essa risulta più difficile da valutare, a causa della maggiore eterogeneità delle esperienze cliniche nei criteri di selezione dei pazienti, e oscilla tra il 45% e il 86% a 3 anni, e si aggira intorno al 30% a 5 anni (68,71,72).
Autori giapponesi (73) hanno valutato i risultati della radioterapia stereotassica nel NSCLC al I stadio a e b rispetto alla chirurgia. La sopravvivenza globale a 5 anni risulta rispettivamente del 77% e 68% con radioterapia stereotassica rispetto al 67% e 57% osservato nella casistica chirurgica di Mountain.
Gli stessi Autori evidenziano una stretta correlazione fra controllo locale, sopravvivenza e valore di BED (Biological Equivalent Dose), grandezza che consente di comparare trattamenti con diversi valori di dose totale e dose per frazione.
Nelle loro casistiche i risultati di controllo locale superiori al 90% e di sopravvivenza comparabile con la chirurgia vengono ottenuti con valori di BED >= 100 Gy.
Relativamente al ruolo dell’ipofrazionamento nella strategia terapeutica delle neoplasia polmonari, un aspetto particolare spetta alla radioterapia intraoperatoria (IORT) che, in caso di resezioni marginali o incomplete, prevede l’irradiazione del letto tumorale somministrando tutta o parte della dose necessaria al trattamento, durante la procedura chirurgica.
I vantaggi di tale approccio terapeutico sono, evidentemente, legati alla diretta possibilità di visualizzare le aree bersaglio dell’irradiazione sotto il diretto controllo del chirurgo e, conseguentemente, di limitare l’eventuale omissione geografica della irradiazione di aree a rischio di recidiva. L’ulteriore vantaggio "balistico" che tale metodica consente risiede nella possibilità di limitare l’irradiazione delle strutture limitrofe, semplicemente dislocandole dalla sede irradiata. Radiobiologicamente è poi riconosciuto che la dose unica, erogata durante l’intervento chirurgico, è approssimativamente equivalente a 2-3 volte la stessa dose, somministrata con un frazionamento convenzionale; l’impatto clinico di tale equivalenza è ancora discusso, ma è ragionevole che esso si traduca in un incremento del controllo locale della malattia (74).
Il razionale alla base dell’intensificazione del controllo locale nella strategia terapeutica del NSCLC si basa sull’osservazione che fino al 40% dei pazienti deceduti per causa neoplastica presenta una malattia loco-regionale attiva. Il controllo locale è altamente dose-dipendente ma, come noto, è spesso difficile incrementare la dose assorbita, per il rischio di aumentare la tossicità del trattamento. La tolleranza delle strutture mediastiniche alla IORT è stata oggetto di numerosi studi sperimentali. Alterazioni patologiche si sono verificate a seguito di dosi superiori ai 30 Gy a carico della mucosa tracheale ed esofagea; la normale cicatrizzazione dei monconi bronchiali è stata osservata dopo dosi sino a 20 Gy, che può essere considerata la dose massima somministrabile (75). Sebbene manchino sufficienti dati di tolleranza di IORT associata a radioterapia a fasci esterni (EBRT, external beam radiation therapy), dosi di 10-15 Gy sembrano indurre fenomeni di tossicità acuta e tardiva ad un livello clinicamente accettabile.
L’esperienza clinica più ampia d’integrazione della IORT associata a EBRT è quella relativa all’Università di Navarra (77), dove dal 1984 sono stati trattati 104 pazienti con NSCLC in stadio avanzato (stadi III e neoplasie di Pancoast), per i quali la IORT è stata parte integrante di una strategia multidisciplinare, costituita da chemioterapia, chirurgia ed EBRT. In particolare, 82 pazienti sono stati trattati con chemioterapia di induzione a base di Platino seguita, in caso di risposta, da chirurgia, IORT ed EBRT post-operatoria. I pazienti non responsivi al trattamento di induzione, così come i pazienti con tumori di Pancoast, sono stati invece avviati ad un programma di radio-chemioterapia concomitante, eventuale chirurgia e IORT come sovradosaggio. La dose di IORT è variata tra 10 e 15 Gy, in caso di residuo microscopico post-chirurgico e 18-20 Gy, in caso di non resecabilità. La successiva EBRT sul mediastino, moncone bronchiale, ilo omolaterale è stata eseguita per una dose di 46 Gy in frazionamento convenzionale. Il controllo locale nei pazienti con malattia residua microscopica è risultato essere rispettivamente del 75%, 29% e 92% per i pazienti in stadio IIIA, IIIB e per quelli con tumore di Pancoast. La sopravvivenza a 5 anni è stata rispettivamente del 40% per i pazienti in stadio IIIA e18% per i quelli in IIIB. Si sono osservati quattro decessi nel post-operatorio per complicanze: 2 fistole bronchiali e 2 episodi di emorragia massiva, senza una evidente correlazione con il trattamento intra-operatorio (76,77). Sebbene la esiguità delle esperienze non consenta conclusioni definitive, la IORT sembra rappresentare un trattamento efficace, nell’ambito di strategie integrate e in pazienti selezionati, con un incremento del controllo locale e con accettabile tossicità.


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