Basi Scientifiche per Linee Guida

6.0 TERAPIA DELLE NEOPLASIE VESCICALI SUPERFICIALI

6.1 Resezione endoscopica (TUR)
6.2 Chemioterapia endovescicale
6.3 Immunoterapia endovescicale
6.4 Terapia orale
6.5 Studi comparativi
6.6 La scelta del trattamento


Le neoplasie vescicali superficiali vengono di preferenza trattate in modo conservativo. Nelle forme papillari il trattamento più frequente è la resezione endoscopica (TUR) seguita, nei casi a rischio di recidiva e/o progressione, da terapia endovescicale (chemioterapia/immunoterapia): in questo contesto il trattamento viene indicato come "profilassi o terapia adiuvante delle recidive" (chemioprofilassi/immunoprofilassi).
Nel carcinoma in situ od in casi particolari di neoplasie papillari, il trattamento della neoplasia è affidato alla sola terapia endovescicale; si parla in tal caso di "chemioterapia" o "immunoterapia ablativa" (Pavone Macaluso et al., 2003).


6.1 Resezione endoscopica (TUR)

La resezione transuretrale (TUR) rappresenta il trattamento standard delle neoplasie vescicali superficiali papillari (stadio Ta-T1). L’intervento può essere condotto in anestesia generale o spinale.
L’intervento consiste nell’asportazione della porzione esofitica evitando di coagulare estesamente la base d’impianto, della quale si dovranno prelevare ulteriori campioni tissutali in cui sia rappresentata la tonaca muscolare sottostante (Pavone-Macaluso et al., 1998). La porzione esofitica e la base d’impianto devono essere inviate separatamente in modo che il patologo possa determinare la presenza o meno di invasione muscolare. È consigliabile inviare anche 3-4 campioni dei margini della lesione sottoposta a resezione endoscopica (Lopez-Beltran et al., 2004). Il prelievo di campioni di mucosa apparentemente sana "random" (mapping vescicale), che in passato veniva consigliato come manovra da effettuarsi addirittura in ogni caso, è oggi indicata solo se si ritiene probabile il riscontro di carcinoma in situ (van der Meijden et al., 1999; May et al., 2003). Quando indicato, il mapping va effettuato con pinze a freddo. Prelievi dell’uretra prostatica superficiali e profondi, questi ultimi con resettore su ambedue i lobi laterali della prostata, sono opportuni in presenza di carcinoma in situ vescicale e/o di neoplasie papillari multifocali ad alto rischio (Nixon et al., 2002).
Ancora in fase di valutazione è il ruolo della cistoscopia a fluorescenza dopo somministrazione di acido 5-aminolevulinico (ALA); questo fotosensibilizzante rende fluorescenti prevalentemente, ma non solo, le aree neoplastiche: allo stato attuale i maggiori inconvenienti di tale metodica sono: la necessità di un prolungato contatto (circa due ore) della soluzione di ALA in vescica, la rilevante percentuale di falsi positivi, i costi elevati (Zaak et al., 2002).


6.2 Chemioterapia endovescicale

Indicazioni

La terapia medica delle neoplasie superficiali è prevalentemente un trattamento topico, ottenuto con l’instillazione endovescicale di un antiblastico, a scopo profilattico (adiuvante) nei confronti delle recidive degli uroteliomi dopo intervento di resezione endoscopica, elettrofolgorazione o fotocoagulazione laser (chemioprofilassi endovescicale) o a scopo terapeutico, sia esso radicale o citoriduttivo, nei confronti di uroteliomi superficiali multipli diffusi o del carcinoma in situ (chemioterapia endovescicale ablativa o "chemioresezione").
Le indicazioni della chemioterapia endovescicale sono riportate nella Tabella 1.


Tabella 1 Indicazioni alla chemioterapia endovescicale





Chemioterapia endovescicale ablativa

E’ raramente impiegata nella pratica clinica (casi di malattia diffusa non trattabile con la resezione endoscopica). E’ più spesso impiegata nell’ambito di studi clinici controllati di fase I-II con lo scopo di valutare tossicità ed attività di nuovi chemioterapici. In tali casi la maggior parte delle neoplasie, eccetto una (lesione marker), vengono asportate con la TUR: l’attività del farmaco viene valutata dalla sua capacità di eliminare la lesione marker. Gli studi di fase II ad oggi condotti, con gli agenti antiblastici comunemente adottati nella pratica clinica, quali la mitomicina C, la doxorubicina e la epirubicina, e con differenti schemi e posologie, hanno mostrato una percentuale di ablazione completa della neoplasia compresa tra il 30% ed il 60% (Bouffioux et al., 1992; Bono et al., 1996; Witjes et al., 2000) (vedi anche paragrafo successivo).


Chemioterapia endovescicale adiuvante o profilattica

Numerosi studi hanno dimostrato che la chemioterapia endovescicale riduce il rischio di recidiva dei tumori vescicali superficiali dopo resezione endoscopica (Pawinski, 1996; Kurth et al., 1997; Solsona et al., 1999). Questo dato è stato confermato da una recente meta-analisi, relativa a 11 studi clinici randomizzati condotti complessivamente su 3.703 pazienti (Huncharek et al., 2000), che ha dimostrato una riduzione della percentuale di recidiva del 44% rispetto alla sola TUR. Il beneficio profilattico nei confronti delle recidive non è solo di breve durata ma sembra protrarsi nel tempo, anche per oltre 10 anni (Solsona et al., 1999; Sylvester et al., 2004). Non è stato però dimostrato che la riduzione della recidività, indotta dalla chemioterapia endovescicale, si accompagni ad un significativo miglioramento della sopravvivenza (Pawinski et al., 1996; Huncharek et al., 2000).
I farmaci chemioterapici utilizzati a scopo profilattico sono stati numerosi (Witjies et al., 2000; Pavone-Macaluso et al., 2003), ma solo alcuni si sono dimostrati efficaci (Tabella 2). Di questi, solo mitomicina C, doxorubicina ed epirubicina hanno ottenuto in Italia l’approvazione ministeriale per l’uso endovescicale.


Tabella 2 Classificazione per efficacia e tossicità dei farmaci adottati nella terapia endovescicale




Mitomicina C (MMC)
Ha un peso molecolare di 329 Dalton e ben si presta per l’uso endovescicale in quanto solo minimamante assorbita. La posologia varia da 20 a 60 mg con una concentrazione usualmente pari a 1 mg/ml. E’ l’unico antiblastico che sia risultato di pari efficacia al BCG in uno studio randomizzato di profilassi endovescicale in pazienti a medio rischio di recidiva (Witjies et al., 1998). Oltre alla cistite chimica, sono stati anche riportati casi di calcificazione della mucosa vescicale che, talora, può coinvolgere l’intero spessore della parete. Gli effetti sistemici della mitomicina si manifestano come rash cutanei prevalenti alle mani ed al perineo (de Groot et al., 1991). Sono stati anche riportati rari casi di insufficienza renale o respiratoria (Thrasher et al., 1992).

Doxorubicina ed epirubicina
La doxorubicina (DXR) e il suo derivato, l’epirubicina (EPI), vengono utilizzate a dosi comprese rispettivamente tra 20 e 50 mg e tra 50 e 100 mg con una concentrazione pari a 1-2 mg/ml (Masters et al., 1999). Solo pochi studi randomizzati hanno paragonato i due farmaci per via endovescicale senza far emergere differenze clinicamente significative (Eto et al., 1994).
La cistite chimica, di varia intensità, è stata riportata nel 15% circa dei pazienti trattati e costituisce l’effetto collaterale più frequente. L’elevato peso molecolare di questi antiblastici, pari a 580 Da, e perciò superiore a quello della MMC, rende molto improbabile l’assorbimento attraverso la parete vescicale. Ciò malgrado sono riportati rari casi di tossicità sistemica, soprattutto utilizzando un regime di somministrazione precoce immediatamente dopo la TUR (Tsushima et al., 1998).

Gemcitabina
Anche se risultata efficace in studi pilota, la gemcitabina necessita di una più approfondita e vasta valutazione per il suo impiego endovescicale, in comparazione o in aggiunta alle modalità convenzionali di terapia, nella profilassi e terapia dei tumori vescicali superficiali (Dalbagni et al., 2002; Serretta et al., 2004).

Thiotepa
Viene utilizzato alla dose di 60 mg diluiti in 60 ml di soluzione fisiologica; sono state anche adottate dosi comprese tra i 30 ed i 90 mg, con una concentrazione pari a 1 mg/ml (Burnand et al., 1976; Zincke et al., 1983). Il suo uso è limitato dal basso peso molecolare, 189 Da, che ne facilita il riassorbimento transmurale comportando tossicità midollare (mielotossicità) (Soloway et al., 1983). Si è dimostrato efficace in numerosi studi randomizzati malgrado in uno studio dell’MRC (Medical Research Council, 1994) non sia emerso nessun vantaggio rispetto alla sola TUR. Ciò potrebbe essere attribuibile alla dose relativamente bassa, 30 mg, adottata in tale studio, rispetto alle esperienze precedenti.

Altri antiblastici
La valrubicina è un analogo della doxorubicina, utilizzato a dosi di 400-800 mg, che si è dimostrato relativamente efficace, quale farmaco di seconda linea nei tumori refrattari al BCG, indicazione attualmente riconosciuta dell’FDA (Bahnson et al., 1998)
Il cisplatino, seppur efficace, non viene più adoperato per via endovescicale per la possibilità di severe reazioni anafilattiche (Bouffioux et al., 1991).
L’etoglucide (Epodyl) è un alchilante dal peso molecolare di 292 Da. Si è dimostrato efficace nel prevenire la recidiva nei confronti della sola TUR e ben tollerato in numerosi studi (Robison et al., 1977; Kurth et al., 1997). Non è più in commercio.
Il teniposide (VM26), un’epodofillotossina, si è dimostrato efficace, ma in minor misura rispetto alla doxorubicina, in uno studio randomizzato dell’EORTC, nei confronti della sola TUR (Schulman et al., 1992).
Altri agenti, quali un’epodofillotossina, l’etoposide (VP16) (Serretta et al., 1992) ed un derivato antrachinonico, il mitoxantrone (Serretta et al., 1993), sono stati solo preliminarmente sperimentati e dovrebbero essere ancora oggetto di più ampi studi che ne valutino la reale efficacia per l’uso endovescicale (Pavone-Macaluso et al., 2003).


Schemi di somministrazione ed indicazioni

Le linee guida dell’European Association of Urology (EAU) suggeriscono l’utilità di un’instillazione precoce (early treatment) di antiblastico, entro poche ore dalla TUR nella maggior parte dei pazienti affetti da neoplasia vescicale (Oosterlinck et al., 2002). L’early treatment presenta il vantaggio teorico di ridurre le recidive attribuibili al possibile impianto di cellule neoplastiche nelle aree lese dalle manovre endoscopiche (Oosterlinck et al., 1993). Una recente metaanalisi di 7 studi condotti su 1476 pazienti trattati con singola instillazione precoce di diversi antiblastici ha confermato una riduzione della percentuale di recidiva dal 48.4% al 36.7% nei confronti della sola TUR (Sylvester et al., 2004). L’inizio della chemioprofilassi endovescicale mediante ripetute instillazioni, per lo più settimanali, 15-20 giorni dopo la TUR consente invece la guarigione della mucosa e limita la tossicità del trattamento. Il classico schema di chemioprofilassi consiste in 4-8 instillazioni settimanali (ciclo di attacco o induzione), a distanza variabile (ma non oltre 2-3 settimane) dalla TUR, seguite da una instillazione mensile per 6-12 mesi (ciclo di mantenimento).
Una qualsiasi condizione che riduca la compliance del paziente alla terapia, anche dettata da condizioni geografiche, deve far propendere per l’adozione di uno schema di singola instillazione precoce.
I risultati di numerosi studi indicano come l’efficacia profilattica della chemioterapia endovescicale dipenda sia dalla dose e dalla concentrazione del farmaco sia dal numero di instillazioni eseguite e dallo schema adottato. Uno studio di chemioprofilassi precoce con mitomicina C entro 24 ore dalla TUR ha dimostrato maggior beneficio se alla singola instillazione immediata si facevano seguire 4 instillazioni a ritmo settimanale (Tolley et al., 1996).
Un recente studio randomizzato condotto con l’epirubicina (Koga et al., 2004) ha rilevato una correlazione statisticamente significativa tra efficacia profilattica, dose e concentrazione adottate, indipendentemente dalla durata del trattamento.
Due studi randomizzati del Gruppo Urologico dell’EORTC hanno suggerito la maggiore efficacia di uno schema di mantenimento a ritmo mensile per un periodo di 12 mesi, soprattutto qualora non sia stato adottato uno schema di profilassi con inizio precoce dopo la TUR (Bouffioux et al., 1995).
La precisa identificazione dei principali fattori prognostici istologici, clinici e molecolari, consente di scegliere se e quale trattamento effettuare per ogni singolo paziente. Per i tumori a basso rischio (neoplasie papillari, uniche, primitive, di basso grado e stadio), con normalità del restante urotelio, può essere sufficiente l’unica instillazione effettuata nell’immediato periodo post-operatorio (Solsona et al., 1999; Oosterlinck et al., 2002). Alcuni Autori sostengono che per tali categorie di tumori a basso rischio, soprattutto al primo esordio, non sia necessaria alcuna terapia adiuvante, e che persino la TUR possa essere posticipata, in considerazione delle loro limitate potenzialità evolutive e della bassa aggressività biologica (Joudi et al., 2003; Donat et al., 2004).
Nelle neoplasie a medio rischio (con elevata recidività ma basso rischio di progressione), in accordo alle linee guida europee, è invece indicata la chemioterapia endovescicale (Oosterlinck et al., 2002). Il ricorso ad un regime di induzione con instillazioni a ritmo settimanale seguite da un eventuale schema di mantenimento mensile deve dipendere da fattori sia propri del tumore che del paziente. Nei tumori ad alto rischio è generalmente indicata l’immunoterapia con BCG ove si eccettuino condizioni topiche o sistemiche che ne controindichino l’uso (Pavone Macaluso et al., 2003) e casi selezionati nei quali si può anche far ricorso alla chemioterapia endovescicale (Serretta et al., 2004).


6.3 Immunoterapia endovescicale

L’immunoterapia può essere specifica o aspecifica: comunque esercita il suo effetto attraverso una risposta immunitaria e flogistica che coinvolge le cellule tumorali: non è stato ancora dimostrato con certezza un rapporto tra dose ed effetto.


BCG (Bacillo di Calmette e Guérin)

Nel 1976 comparve in letteratura la prima esperienza sul trattamento del tumore vescicale superficiale con BCG (ceppo attenuato di Mycobacterium bovis) (Morales et al., 1976). Da allora numerosi studi hanno supportato l’efficacia del BCG nel trattamento del carcinoma in situ (Tis) nella profilassi delle recidiva dopo resezione endoscopica (TUR), nella prevenzione della progressione alla malattia infiltrante (Schenkman et al., 2002).

Meccanismo di azione
L’esatto meccanismo di azione del BCG non è stato identificato. E’ noto che, dopo instillazione endovescicale, il BCG aderisce all’urotelio e stimola una risposta immunitaria locale e sistemica: i bacilli vengono "internalizzati" nelle cellule uroteliali esponendo delle glicoproteine di superficie che servono da antigeni per la risposta immunitaria. Non è comunque chiaro se l’effetto antitumorale sia dovuto ad una risposta umorale specifica verso l’antigene tumorale, ad una risposta celluloimmediata oppure al rilascio locale di citochine (Ratliff et al., 1993).

Attività
Lo studio 39562 dell’EORTC sulla lesione marker ha dimostrato che il BCG è attivo nei confronti del carcinoma transizionale papillare della vescica (Mack et al., 2001). Analogamente altri studi hanno confermato l’impatto terapeutico del BCG nel carcinoma in situ, evidenziando tassi di risposta superiore al 70% (Lamm, 1992).

Schemi di trattamento e dosi
Nel secolo scorso sono stati sviluppati numerosi vaccini con ceppi derivati dal ceppo originario di Pasteur (Connaught, Tokyo, Tice, RINM ed altri). Tutti i ceppi commercializzati e testati nell’immunoterapia del carcinoma vescicale superficiale sono risultati attivi ed efficaci.
La dose ottimale di BCG da impiegare nel tumore vescicale superficiale non è ancora stata identificata. Diversi studi evidenziano comunque un rapporto diretto tra dose e tossicità, mentre l’efficacia appare simile tra regimi a dose piena e dose ridotta (Bassi et al.,1991; Martinez-Piñeiro et al., 1995).
Alla luce dei dati disponibili il trattamento ottimale con BCG prevede un’instillazione alla settimana per 6 settimane (ciclo di attacco o induzione) seguito da un ciclo di mantenimento con periodiche instillazioni ogni 3 settimane consecutive (ciclo di mantenimento o consolidamento). Pazienti sottoposti a trattamento di mantenimento presentano una riduzione delle recidive rispetto a coloro che non hanno ricevuto il ciclo di mantenimento (Lamm et al.,2000), con tassi di recidiva del 69% e dell’84% rispettivamente. Una recente meta-analisi (Sylvester et al., 2002) ha dimostrato che, oltre alla riduzione delle recidive, il BCG riduce anche il rischio di progressione, ma solo se venga adottato lo schema di mantenimento.
Un’altra modalità terapeutica proposta al fine di incrementare la risposta terapeutica è il ciclo addizionale, ovvero la ripetizione del ciclo di attacco in caso di mancata risposta al primo ciclo (Kavoussi et al., 1988; Bassi et al., 1992).

Indicazioni terapeutiche
Il trattamento endovescicale con BCG è limitato ai pazienti con tumore vescicale superficiale e multifocale e più precisamente in caso di:
- Carcinoma in situ, primitivo o associato (stadio Tis)
- Carcinoma papillare non infiltrante il connettivo sottouroteliale (stadio Ta, G1-G3)
- Carcinoma papillare infiltrante il connettivo sottouroteliale (stadio T1, G1-G3)
- Tumore residuo ad incompleta resezione (casi selezionati)
- Fallimento della chemioterapia intravescicale (neoplasie papillari multifocali recidive)

Tossicità
Disturbi locali, quali pollachiuria, tenesmo e stranguria, sono abituali nella maggior parte (>90%) dei pazienti sottoposti ad immunoterapia con BCG. I disturbi aumentano di intensità con le successive instillazioni per raggiungere l’acme alla 4^instillazione. Un terzo dei pazienti riferisce ematuria macroscopica (Lamm, 1992).
Disturbi sistemici sono fortunatamente meno frequenti (Lamm, 1992): più comunemente i pazienti lamentano disturbi di tipo influenzale quali febbre, brividi, malessere, mialgie. In alcuni pazienti (~5%) la febbre supera i 38,5°C. Seppur rara, la peggior complicanza secondaria al trattamento con BCG è la sepsi ("BCGite"): febbre elevata e persistente, brividi scuotenti, sintomi/segni di infezione sistemica, ipotensione, shock sono caratteristici della BCGite. La BCGite mette in pericolo la vita del paziente e deve essere prontamente riconosciuta ed energicamente trattata (Lamm, 1992).
I disturbi causati dal BCG risentono della terapia sintomatica, ma soprattutto della terapia antitubercolare (Lamm, 1992).
Un recente studio di Autori israeliani ha messo in evidenza che la terapia endovescicale con BCG può determinare significative alterazioni dei parametri seminali (oligo-astenospermia, teratospermia). Tale fenomeno non è dovuto ad alterazioni ormonali e non si verifica nei pazienti trattati con Mitomicina C. Questo effetto può avere particolare rilevanza nei pazienti più giovani (Raviv et al., 2005).


Keyhole Limpet Hemocianin (KLH)

L’immunoterapia locale con KLH è stata descritta per la prima volta nel 1974 (Olson et al., 1974). Questa proteina, derivata da un mollusco marino, induce un’importante risposta cellulo mediata ed anticorporale. Il KLH si è dimostrato equivalente alla Mitomicina, in uno studio randomizzato (Jurincic et al., 1988). La tossicità è incredibilmente nulla.


Interferone

Gli interferoni sono prodotti da numerose cellule in risposta a stimoli antigenici e sono dotati di attività antitumorale. L’interferon-α 2b si è dimostrato attivo nei confronti del carcinoma in situ con un rapporto direttamente proporzionale tra dose ed effetto terapeutico (Glasham, 1990). Altri studi in seguito hanno confermato questo dato.
Peraltro uno studio randomizzato ha dimostrato l’inferiorità del trattamento endovescicale con questo tipo di interferone rispetto alla MMC (Boccardo et al., 1994).
La combinazione di BCG ed interferone si è inoltre dimostrata superiore al singolo agente (Stricker et al., 1996; O’Donnell et al., 2000).


6.4 Terapia orale

Le forme orali di chemioprofilassi sono ovviamente molto attraenti, ma di efficacia ad oggi non confermata, sebbene i risultati preliminari con l’uso dell’etretinato, un retinoide somministrabile per os, appaiano promettenti (Studer et al., 1995; Sabichi et al., 1998). Le speranze nate per la terapia del carcinoma in situ alcuni anni fa nei riguardi di un immunostimolante orale, la bropirimina (Witjes et al., 1999), non sono state successivamente convalidate da una più vasta esperienza. Alte dosi di vitamine (vitamine A, E, B6, C) associate a minerali (zinco) sono state altresì proposte per limitare le recidive. In uno studio randomizzato, la supplementazione con alte dosi di vitamine/minerali ha potenziato in termini significativi l’azione del BCG (Lamm et al., 1994).


6.5 Studi comparativi

Per definire il trattamento ottimale delle neoplasie vescicali superficiali, sono stati condotti numerosi studi clinici randomizzati.


TUR versus TUR + chemioterapia

Numerosi studi comparativi multicentrici, che a cominciare dalla metà degli anni ’70 hanno arruolato complessivamente diverse migliaia di pazienti, hanno dimostrato l’efficacia della chemioterapia endovescicale nella profilassi delle recidive quando paragonata alla sola TUR (Malstrom, 2003). Nessun vantaggio è ad oggi emerso relativamente al rischio di progressione o alla sopravvivenza (Pawinski et al., 1996; Kurth et al., 1997). In particolare, lo studio EORTC 30751 (Schulman et al., 1982), che paragonava la terapia endovescicale adiuvante con thiotepa o teniposide alla sola TUR e lo studio EORTC 30790 (Bouffioux, 1991), che confrontava la sola TUR con la TUR seguita dall’uso profilattico di adriamicina ed etoglucide, hanno dimostrato già ad un follow-up medio di 18 mesi, come l’adozione di una chemioprofilassi endovescicale comportasse una significativa riduzione del tasso di recidiva e della percentuale di pazienti recidivanti (dal 47% al 22%) (Bouffioux, 1991). Sono stati recentemente pubblicati (Kurth et al., 1997) i risultati a lungo termine dello studio 30790 che paragonava la sola TUR alla chemioprofilassi dopo TUR con etoglucide o con doxorubicina in 443 pazienti affetti da carcinoma vescicale superficiale Ta, T1 o Tis. Il braccio di controllo con sola TUR venne chiuso precocemente al reclutamento per la maggiore incidenza di recidive emersa da un’ analisi ad interim, dopo il reclutamento dei primi 206 pazienti. Il tasso di recidiva per anno è stato rispettivamente di 0.30, 0.30 e 0.68. Il tempo alla prima recidiva ha dimostrato una differenza statisticamente significativa tra i gruppi sottoposti a chemioterapia endovescicale adiuvante ed il gruppo di controllo (p<0.001), ma nessuna differenza è emersa tra i due farmaci in termini di prevenzione della recidiva. Nessuna differenza è invece emersa ad un follow-up medio di oltre 10 anni tra i 3 gruppi di pazienti in termini di progressione e sopravvivenza. Attualmente si ritiene che la chemioterapia endovescicale antiblastica sia un mezzo efficace per ridurre il numero di recidive dopo TUR, ma che essa sia incapace, a lungo termine, di ridurre la percentuale di progressione verso forme infiltranti e di migliorare la sopravvivenza (Pawinski et al., 1996).
E’ degno di nota il fatto che dagli studi di fase III non è mai emersa una differenza clinicamente significativa tra i diversi antiblastici. Uno studio randomizzato ha dimostrato con ampia significatività statistica l’efficacia nei confronti della sola TUR di una singola instillazione di epirubicina entro 6 ore dall’intervento endoscopico in 399 pazienti con neoplasie singole primitive o con intervallo libero da recidiva superiore ai due anni (Oosterlinck et al., 1993). Anche pazienti a basso rischio di recidiva traggono perciò un significativo beneficio terapeutico da uno schema di chemioprofilassi, seppur costituito da una singola instillazione (Sylvester et al., 2004).


TUR versus TUR + BCG

I 6 studi clinici che hanno comparato la sola TUR con lo stesso trattamento endoscopico seguito dall’instillazione endovescicale di BCG hanno dimostrato un significativo vantaggio del BCG nel ridurre le recidive e la progressione di malattia (Tabella 3). Più specificatamente la capacità del BCG di ridurre la progressione alla malattia infiltrante è stata dimostrata in 3 studi randomizzati (Lamm et al., 1985; Herr et al., 1988; Witjes et al., 1993a).


Tabella 3 TUR+BCG verso TUR, studi controllati




BCG versus chemioterapia

Studi randomizzati di confronto tra BCG e chemioterapici hanno dimostrato la superiorità del BCG nel ridurre le recidive di malattia papillare rispetto a thiotepa, doxorubicina, mitomicina C ed epirubicina (Debruyne et al., 1988; Jauhainen et al., 1990; Martinez-Piñeiro et al., 1990; Rübben et al., 1990; Lamm et al., 1991; Melekos et al., 1993; Witjes et al. 1993b) (Tabella 4).
Analoghi risultati sono stati riportati nel trattamento del carcinoma in situ (Lamm, 1992; Witjes et al., 2003): il beneficio terapeutico offerto dal BCG è tale da considerare il BCG come il trattamento di scelta di questa affezione (FDA americano).
Alla luce di quanto riportato il BCG potrebbe essere considerato l’agente più efficace nel trattamento del carcinoma vescicale superficiale (stadi Ta, T1, Tis). In una recente meta-analisi dei dati disponibili in letteratura, Hunchareck (2003) ha rivalutato rigorosamente i dati disponibili in letteratura per definire l’impatto terapeutico di chemio ed immunoterapia attraverso un’analisi basata su criteri di eleggibilità estremamente rigidi dal punto di vista statistico. Solo 9 studi sono stati considerati valutabili.
Il numero di studi considerati è stato considerato accettabile, ma non ottimale: l’eterogeneità degli studi considerabili ha posto qualche problema interpretativo. La meta-analisi ha dimostrato che la superiorità del BCG nei confronti della chemioterapia è da dimostrare poiché molti degli studi finora pubblicati hanno incluso pazienti con precedenti trattamenti endovescicali.
In conclusione, allo stato attuale, non è possibile definire con certezza quale sia il miglior farmaco per il trattamento delle neoplasie vescicali superficiali e se l'immunoterapia con BCG sia superiore alla chemioterapia endovescicale.


Tabella 4 Chemioterapia verso immunoterapia: recidive (%)




6.6 La scelta del trattamento

La scelta del trattamento per la via topica deve tenere in considerazione, oltre all’efficacia (Tabella 2), anche altri aspetti, alcuni propri dei farmaci (caratteristiche fisico-chimiche, meccanismo d’azione, tossicità, disponibilità e costo), altri propri del paziente (precedenti terapie, patologie associate).


Precedenti terapie

Una precedente radioterapia pelvica rappresenta una controindicazione all’uso topico della maggior parte degli antiblastici per l’elevata incidenza di cistiti chimiche che si sovrappongono alla flogosi attinica. In tali casi si può far ricorso a farmaci dotati di bassa tossicità sulla mucosa vescicale (interferoni, gemcitabina). Occorre, per altro valutare la compliance vescicale e la capacità di trattenere la minzione per un tempo sufficiente. La scelta del farmaco deve anche considerare precedenti trattamenti topici per evitare, ove possibile, fenomeni di resistenza crociata.


Patologia associata

Qualsiasi condizione di flogosi acuta o cronica dell’apparato urinario rappresenta una controindicazione al trattamento endovescicale per la più facile insorgenza di tossicità topica. La presenza di un significativo residuo post-minzionale (superiore a 50 ml) o di diverticoli vescicali predispongono alla insorgenza di cistiti chimiche per un prolungamento del tempo di contatto tra mucosa vescicale ed antiblastico. E’ opportuno in tali casi provvedere al completo svuotamento vescicale, trascorso il tempo di contatto programmato, mediante cateterismo. E’ auspicabile che i pazienti con ostruzione cervico-prostatica severa vengano sottoposti a terapia endoscopica disostruttiva in previsione di un trattamento endovescicale prolungato. Anche l’incontinenza urinaria, soprattutto nelle sue forme più severe, rappresenta una controindicazione al trattamento endovescicale per la frequente insorgenza di severe dermatiti chimiche.


Costi

Qualora l’efficacia e la tossicità siano simili, nella scelta di un farmaco deve essere preso in considerazione il costo (Tabella 5), aggiungendo alla spesa del farmaco in quanto tale anche quelle sostenute per la terapia degli effetti collaterali.


Tabella 5 Costo dei farmaci utilizzati in Italia nella terapia endovescicale (dati aggiornati al 2004)




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