Basi Scientifiche per Linee Guida

1.0 EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

Il carcinoma pancreatico presenta un basso tasso di incidenza in quasi tutte le popolazioni e pertanto viene considerato un "cancro orfano". Questa patologia sarebbe di scarso interesse se il tasso di mortalità non fosse così elevato. Inoltre, poiché il tasso di mortalità si avvicina a quello di incidenza, il cancro pancreatico (CP) rappresenta la quarta o quinta causa più comune di morte per tumore, nella maggior parte dei Paesi occidentalizzati. Alla fine degli anni ’90, la stima del numero di tumori pancreatici in tutto il mondo era di 110.000 (1). Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da questa patologia muore a causa della malattia e, per coloro che sopravvivono più a lungo, una diagnosi errata può essere un problema (2). Grazie alla chirurgia, circa il 20% dei pazienti sopravvive a 5 anni, ma solo il 20% dei pazienti può essere sottoposto alla resezione del pancreas.

Fattori demografici
Nei Paesi occidentali, l’età media dei pazienti alla diagnosi è di circa 70 anni e, come per quasi tutti gli altri tumori diagnosticati in età adulta, i tassi di incidenza e mortalità sono fortemente in relazione all’età. Solo circa il 5-10% dei pazienti sviluppa il cancro al pancreas prima dei 50 anni. Questo gruppo potrebbe però comprendere pazienti affetti da un disturbo genetico congenito. La probabilità cumulativa di sviluppare un tumore del pancreas nell’arco della vita è di circa l’1% negli uomini ed un po’ più bassa nelle donne. Sembra ci sia correlazione minima, se non nessuna, con fattori di rischio ormonali legati al sesso (3), mentre il fumo è il principale fattore responsabile per gli elevati tassi osservati nella popolazione maschile.
Sono state riscontrate notevoli differenze razziali nella frequenza di cancro del pancreas, con percentuali sensibilmente superiori nei neri rispetto ai caucasici, mentre le percentuali più basse sono state registrate in alcune popolazioni asiatiche. I motivi non sono chiari: le differenze nel numero di fumatori non spiegano l’elevato tasso di tumore pancreatico nei neri, tuttavia ci potrebbero essere differenze genetiche in relazione alla razza nel processo di detossificazione delle sostanze carcinogeniche prodotte dal tabacco. Un altro fattore importante potrebbe essere l’elevata prevalenza di insufficienza di vitamina D nella popolazione nera (4).

Distribuzione globale
La distribuzione del cancro pancreatico mostra una curiosa distribuzione geografica, con tassi più alti osservati man mano che ci si allontana dall’equatore (5). Ciò potrebbe essere correlato ai bassi livelli di vitamina D, fortemente legato all’esposizione alla luce del sole e ai raggi ultravioletti (6,7). I tassi di mortalità in Italia sono intermedi rispetto agli altri Paesi europei (Tabella 1) con la presenza di variazioni tra Nord e Sud, più elevati nell’Italia settentrionale, intermedi nell’Italia centrale e bassi nell’Italia meridionale (Tabella 2).


Tabella 1 Tumore pancreatico: numero stimato di casi, decessi, tassi standardizzati (standard europeo) per 100.000 abitanti. Età: 0-84. Anno 2006



Tabella 2 Mortalità per tumore al pancreas in Italia nel 2002: numero di decessi, tasso di mortalità per 100.000 abitanti. Età: 0-84



Time trend
Con l’aumentare della durata della vita, la frequenza assoluta di questa patologia è destinata ad aumentare. Questo avviene soprattutto in Cina, India e nelle Regioni asiatiche dove le popolazioni stanno invecchiando. Un altro fattore che porta ad un aumento del numero di casi in queste regioni è che, al contrario dei Paesi occidentali, sempre più persone iniziano a fumare (8). In Italia, mentre i tassi standardizzati per età sono stati relativamente stabili negli ultimi 20 anni, il numero di morti è raddoppiato a causa dell’invecchiamento della popolazione (Figura 1).


Figura 1 Mortalità per tumore al pancreas in Italia: 1980-2002: numero di decessi, tasso standardizzato (popolazione mondiale) di mortalità per 100.000 abitanti. Età: 0-84



Fumo
L’associazione tra fumo e cancro del pancreas è stata dimostrata da quasi tutti gli studi pubblicati a partire dal 1966 (9). Sebbene tale associazione non sia così forte come per il cancro del polmone, in cui vi è contatto diretto tra tessuto polmonare e prodotti del tabacco, il fumo di sigaretta è responsabile di circa il 70-100% di aumento del rischio di cancro pancreatico. Il fumo rimane un fattore di rischio modificabile: dopo aver smesso di fumare, il rischio diminuisce gradualmente, senza però ritornare ai livelli di base prima di almeno dieci anni (10). Anche il tabacco da pipa e sigari aumenta il rischio di tumore pancreatico e recenti studi hanno indicato anche il tabacco da masticare come fattore di rischio (11). Sulla base della frequenza del fumo nella popolazione, il rischio attribuibile a questo fattore di rischio (cioè la riduzione complessiva delle percentuali di tumore pancreatico se il fumo fosse completamente eliminato) è di circa il 25%.

Alcool
L’alcool è un noto fattore di rischio per tumori insorti in diversi organi, compreso l’esofago ed il fegato, ma può essere un fattore di rischio anche per cancro del pancreas? Poiché esiste una forte relazione tra fumo ed alcool, ogni rischio attribuito/correlato all’alcool può essere causato da fattori di confondimento legati al fumo. La maggior parte degli studi non hanno evidenziato una relazione tra alcool e tumore pancreatico o solo una lieve associazione probabilmente dovuta a fattori di confondimento da parte del fumo (12,13). In una recente analisi di 14 studi è stata riscontrata solo una bassa associazione per i soggetti appartenenti alla categoria di consumo più elevata di alcool, e solo nelle donne (14).

Alimentazione
Esistono naturali differenze nelle abitudini alimentari a livello regionale e nazionale, per cui spesso si tende ad attribuire all’alimentazione parte delle differenze osservate nella frequenza di questa patologia tra i diversi Paesi. E’ comunque difficile definire un legame tra alimentazione e cancro a causa di problemi metodologici nella raccolta e valutazione delle informazioni sulle abitudini alimentari. In studi di coorte, le informazioni di tipo alimentare raccolte prima della comparsa dei sintomi si sono dimostrate migliori rispetto agli studi caso-controllo. Tuttavia, negli studi di coorte, non è stato dimostrato che l’alimentazione sia costante nell’intervallo di tempo che intercorre tra la raccolta dei dati e la diagnosi del tumore.
Diversi studi suggeriscono che monitorando il consumo calorico complessivo e/o l’obesità si può prevedere l’insorgenza del tumore pancreatico (15-18). Il meccanismo può essere costituito dall’insorgenza diretta o indiretta del tumore per mezzo di un legame tra obesità e risposte infiammatorie (19). E’ stato più difficile trovare un particolare responsabile tra i tanti e diversi prodotti alimentari. Ad esempio, un elevato contenuto glicemico causato da eccesso di carboidrati non sembra portare a questa patologia (20-22). Una maggiore assunzione di proteine è stata considerata un fattore di rischio in alcuni studi, ma non ha trovato conferma in altri (23).
Sembra che i flavonoidi, antiossidanti naturali ampiamente presenti nelle piante, riducano il rischio di alcuni tumori. Non ci sono evidenze sufficienti che dimostrino che questi possono agire come fattori di protezione alimentare nel CP (24,25).
Negli Stati Uniti, circa la metà della popolazione adulta consuma vitamine supplementari. Queste sostanze od altri micronutrienti possono avere un ruolo nel ridurre il rischio di cancro del pancreas? Diversi studi hanno esaminato i folati, che possono svolgere un modesto ruolo di protezione, in particolare nei fumatori (26-29). Anche la vitamina D può proteggere contro il tumore del pancreas per il suo ruolo di supporto nel metabolismo del calcio od attraverso altri meccanismi. E’ difficile una valutazione precisa del ruolo della vitamina D, per la possibile interferenza con la luce del sole e con l’alimentazione; tuttavia, alcuni studi sostengono un suo effetto protettivo (6,30).
Secondo alcuni ricercatori un altro micronutriente, la metionina, potrebbe avere un ruolo protettivo contro il tumore pancreatico (26,31,32). La metionina, un aminoacido essenziale che contiene zolfo, è presente nella carne, nel pesce e nei legumi. L’interazione tra metionina ed altri componenti alimentari come i folati, può ridurre ancor più il rischio di questo tipo di tumore (32).

Obesità ed attività fisica
Tra i potenziali fattori di rischio modificabili, una particolare attenzione merita l’obesità. In due recenti studi sistematici e meta-analisi di studi osservazionali prospettici, l’aumento dell’indice di massa corporea (IMC) è stato correlato ad un aumento del rischio di CP (33,34). Questa correlazione, confermata in studi recenti, sembra essere lievemente maggiore nelle donne (35,36). Pochi sono gli studi volti a confermare il ruolo dell’obesità centrale, quali la circonferenza del giro vita e del rapporto giro vita-fianchi, l’insulina e la resistenza all’insulina sull’insorgenza del cancro del pancreas (35,37). Infine, i risultati sull’associazione tra attività fisica e rischio sono molto contraddittori (36-38).

Diabete
Il diabete, uno dei disturbi cronici più comuni nelle popolazioni occidentalizzate, rappresenta un fattore di rischio e studi caso-controllo e prospettici hanno dimostrato un aumento del rischio di tumore pancreatico in pazienti affetti da diabete di tipo II (39,40). Una meta-analisi di studi condotta su pazienti affetti da diabete da lungo tempo (> 10 anni) ha rilevato un aumento del 50% di rischio di tumore pancreatico (41). L’eccessiva assunzione di carboidrati od il complessivo contenuto glicemico non sembrano essere associati a questa patologia (23).
I medici sono consapevoli del fatto che l’improvvisa ed inaspettata insorgenza del diabete possa essere un sintomo precoce di tumore del pancreas (42). L’insorgenza del tumore pancreatico subito dopo l’insorgenza del diabete è un esempio di inversione di causalità, ma non indebolisce il rapporto del diabete da lunga durata e rischio di sviluppare successivamente un CP.
Recentemente, è stato analizzato l’impatto della terapia per il diabete sull’insorgere di cancro pancreatico ed è stato riportato che la metformina, un agente antidiabetico orale, sembra associata ad una diminuzione del rischio di tumore del pancreas (43).

Pancreatite
In molti organi, una malattia benigna si è trasformata nel tempo in patologia tumorale, quindi non è sorprendente che molti studi abbiano dimostrato come la pancreatite cronica rappresenti un fattore di rischio per il cancro del pancreas. In un ampio studio retrospettivo condotto su pazienti affetti da pancreatite cronica, escludendo quelli con malattia diagnosticata entro i 4 anni precedenti l’insorgenza di cancro pancreatico, è stato riscontrato un rischio di tumore 13.3 volte più elevato. Questo risultato è stato confermato in molti altri studi (44-46). Tuttavia, la pancreatite cronica è una patologia rara e risulta che la frequenza cumulativa di tumore pancreatico, a 20 anni dalla diagnosi di pancreatite cronica, sia solo di circa il 5%. Pertanto la pancreatite rappresenta una causa relativamente minore di CP.
L’associazione tra pancreatite e CP è particolarmente elevata in pazienti affetti da una rara forma dominante ereditaria autosomica di pancreatite, la cui insorgenza si verifica durante o subito dopo l’infanzia. In questo caso, il rischio di insorgenza è di circa 50 volte maggiore ed il rischio nell’arco della vita è di circa il 40-55% (47-49).

Allergie
Molti sono i tipi di allergia ed una valutazione accurata delle relazioni tra questa variabile e la comparsa del cancro risulta problematica. Tuttavia, in numerosi studi è stato riscontrato che le allergie contribuiscono a ridurre il rischio di tumore del pancreas (50-53). L’ipotesi avanzata in questi studi è che il sistema immunitario iperattivo in persone allergiche porta ad una maggiore sorveglianza e protezione contro lo sviluppo di cellule tumorali pancreatiche (54).

Patologie periodontali
In tre studi clinici, la perdita di denti o malattie periodontali sono state associate ad un aumento del rischio di tumore pancreatico (55). L’associazione sembra essere indipendente da altri fattori noti, come il fumo, ma non tutti gli autori sono stati in grado di aggiustare le stime per la presenza di diabete, che costituisce un importante fattore di rischio per le malattie periodontali.

Gruppi sanguigni
In un ampio studio prospettico, su circa un milione di persone/anni di osservazione, è stata osservata una correlazione tra gruppo sanguigno e tumore del pancreas (56). In accordo con diversi studi minori precedenti, avere un gruppo sanguigno di tipo non-O sarebbe responsabile del 17% dei tumori pancreatici. L’esatto meccanismo che collega il cancro del pancreas ai gruppi sanguigni non è ancora noto.

Infezioni
Il pancreas è soggetto a malattie virali (parotite) ed infezioni batteriche (salmonella enterica e salmonella typhi), che possono causare episodi di pancreatite acuta. Perciò, è stata avanzata l’ipotesi che un certo numero di tumori pancreatici potrebbe essere conseguente ad infezioni virali o batteriche. In due studi è stata rilevata un’associazione con le infezioni da epatite B o C. In particolare, il legame risulta più forte nei casi di epatite B (57,58). Contraddittori sono invece i risultati sulla possibile associazione tra infezione da Helicobacter pylori e tumore pancreatico (59-61).

Farmaci
Aspirina ed agenti anti-infiammatori non-steroidei sono ampiamente utilizzati nelle terapie farmacologiche. Questi farmaci dovrebbero ridurre il rischio di alcuni tumori gastrointestinali, ma non vi sono evidenze convincenti che diminuiscano anche il rischio di tumore pancreatico (62-68).
E’ stato ipotizzato che le statine, una classe di farmaci usati per abbassare il livello di colesterolo, svolgano un ruolo chemopreventivo per il cancro pancreatico. Tuttavia, i risultati disponibili sono discordanti e non supportano un ruolo protettivo (69,70).

Suscettibilità genetica
Con il completamento del progetto genoma umano, si è assistito ad una crescente attenzione per la genetica del cancro pancreatico familiare e sporadico. L’insorgenza del CP può essere associata a varie sindromi tumorali familiari attribuite a mutazioni ereditarie presenti in geni specifici (71), mentre la suscettibilità al cancro pancreatico sporadico può essere parzialmente attribuita a polimorfismi di geni che codificano per enzimi metabolizzanti tabacco ed alimenti, così come a geni coinvolti nella riparazioni del DNA.

Malattie genetiche ereditarie
Sebbene non sia stato ancora riconosciuto il difetto genetico responsabile della maggior parte dei casi di carcinoma pancreatico familiare, sta aumentando la lista delle malattie associate alla mutazione della linea germinale che aumentano notevolmente il rischio di tumore pancreatico (Tabella 3). Queste sindromi sono definite in primo luogo da un fenotipo clinico, in cui il CP non è il primo fenotipo. Queste sindromi comprendono: la sindrome multipla atipica familiare del melanoma (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma, FAMMM), la sindrome di Peutz-Jeghers (PJS), la pancreatite ereditaria (HP), il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), la sindrome di carcinoma familiare della mammella e dell’ovaio (FBOC), la fibrosi cistica (FC), la poliposi adenomatosa familiare (FAP), l’atassia telangiectasia (AT) e l’anemia di Fanconi (FA). La maggior parte delle malattie sono ereditate secondo un modello di trasmissione autosomica dominante, fatta eccezione per FC, AT e FA, che sono malattie autosomiche recessive. Il termine carcinoma pancreatico familiare (FPC) è usato nel contesto delle famiglie con almeno due parenti di primo grado affetti da adenocarcinoma pancreatico duttale, in assenza di un accumulo di altri tumori o di altre malattie ereditarie. Altre patologie, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN-1), la malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) e malattie rare, quali la neurofibromatosi di tipo 1 e la sclerosi tuberosa, sono state associate ai tumori neuroendocrini del pancreas. Secondo alcuni, molte di queste mutazioni germinali aumentano il rischio di insorgenza precoce di cancro al pancreas, in particolare se correlate al fumo (72).


Tabella 3 Fattori genetici per il tumore al pancreas



Polimorfismi genetici
Sono stati studiati molti polimorfismi genetici come potenziali fattori di rischio per la suscettibilità a questa patologia. Sono state riportate correlazioni con polimorfismi di geni coinvolti in processi metabolici (MTHFR, GSTP1, NAT1, NAT2, TS e UGT1A7) o di riparazione del DNA e polimorfismi genetici (ATM, LIG3, XPF e XRCC3). Tali studi necessitano però di ulteriori conferme. In termini di suscettibilità ai tumori, nella maggior parte dei polimorfismi genetici, vi è bassa penetranza ed un rischio relativo ridotto (1.5-2.0). Tuttavia, la proporzione dei casi sporadici attribuibili a geni polimorfici può essere elevata, in quanto è altrettanto elevata la frequenza degli alleli "a rischio" nella popolazione.

Conclusioni
Il CP è il più raro tra le neoplasie dell’apparato gastrointestinale, preceduto solo, come rarità, dai carcinomi dell’intestino tenue.
La posizione remota del pancreas, la mancanza di uno specifico marcatore diagnostico, la difficoltà di stabilire la diagnosi tissutale, la natura aggressiva dell’adenocarcinoma pancreatico, la scarsa risposta a chemio e radioterapia sono tutti fattori che contribuiscono all’aumento dei tassi di mortalità. Le strategie preventive finora note sono limitate a ridurre l’esposizione al fumo e mantenere il peso corporeo normale. Inoltre, il consumo di sufficienti quantità di frutta e verdura sembra un obiettivo ragionevole, anche in assenza di forti prove epidemiologiche. Attualmente, malattie genetiche ereditarie spiegano solo il 5-10% del totale dei casi di CP. Ulteriori ricerche dovrebbero essere svolte in modo da fornire una spiegazione per le notevoli differenze razziali nella frequenza, individuare la sorprendente correlazione con il gruppo sanguigno e l’eventuale relazione del cancro pancreatico a virus oncogenici, validare i tanti apparenti polimorfismi che sono stati provvisoriamente individuati come fattori di rischio.


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