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  Basi Scientifiche Linee Guida : Documenti : 8.0 TERAPIE PALLIATIVE (seconda parte)
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Rosella Silvestrini

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8.0 TERAPIE PALLIATIVE (seconda parte)

8.3 Palliazione endoscopica

Solo una minoranza dei pazienti con neoplasia del pancreas può essere sottoposta a resezione chirurgica con intento curativo (1). Inoltre, la sopravvivenza media dei pazienti alla diagnosi è di circa 6 mesi (2).
L’endoscopia digestiva svolge un ruolo primario nella palliazione dei pazienti inoperabili, soprattutto nel trattamento dell’ittero ostruttivo del transito gastro-duodenale e del dolore cronico di tipo ostruttivo. E’ stato osservato che nei pazienti inoperabili, la mancanza di cure palliative è associata a ridotta sopravvivenza (2).

Stenosi biliari
L’ittero secondario all’ostruzione del tratto intrapancreatico del coledoco è spesso il sintomo d’esordio dei pazienti con neoplasie del pancreas (3). Nonostante il drenaggio biliare possa essere ottenuto anche con un intervento chirurgico o per via radiologica-percutanea, il drenaggio biliare per via endoscopica viene oggi di gran lunga preferito alle altre metodiche (4). L’approccio endoscopico è associato infatti ad una ridotta ospedalizzazione, mortalità e morbilità, nonché ad una migliore qualità della vita ed ad una significativa riduzione dei costi (5,6).
Dalla sua introduzione nella pratica clinica alla fine degli anni ’70, il posizionamento di endoprotesi biliari è oggi considerato una tecnica efficace e ben riconosciuta (4) per la palliazione dei pazienti itterici ed inoperabili.
Il trattamento endoscopico dell’ittero consiste prevalentemente nel posizionamento di endoprotesi all’interno della via biliare principale. Il drenaggio endoscopico è fattibile nella maggior parte dei pazienti ed è efficace nella risoluzione dei sintomi da ostruzione biliare quali ittero e prurito (4,7).
Gli insuccessi del trattamento endoscopico sono legati prevalentemente alla concomitante presenza di stenosi duodenali, che possono limitare l’accesso alla regione vateriana, od alla presenza di stenosi biliari intra-epatiche multiple (secondarie a lesioni ripetitive multiple), aggredibili con difficoltà per via retrograda transpapillare.
Le protesi endoscopiche per il drenaggio biliare sono in plastica od autoespandibili in leghe metalliche (8).
Le protesi in plastica utilizzate per il drenaggio biliare, più economiche e diffuse, hanno un diametro compreso fra 7 e 11.5F. E’ stato dimostrato che maggiore è il diametro delle protesi, più a lungo queste si mantengono pervie. Per le stenosi biliari secondarie a neoplasie del pancreas, in genere si utilizzano protesi di lunghezza compresa fra 5 e 7 cm (8).
Le protesi biliari di plastica sono costituite da un piccolo tubo di polietilene, leggermente pre-curvato al centro o ad una delle estremità per conformarsi al decorso curvilineo del tratto intra-pancreatico del coledoco. In prossimità dei due estremi della protesi, sono presenti due alette o flap per consentire un valido ancoraggio della protesi a livello della stenosi ed evitarne la migrazione prossimale o distale. Le prime endoprotesi ad essere messe in commercio presentavano invece un sistema di ancoraggio costituito da un "ricciolo" o pigtail alle due estremità. L’utilizzo delle protesi tipo pigtail è però oggi limitato ad applicazioni particolari (8).
Le complicanze specifiche del posizionamento di protesi biliari sono soprattutto legate alla loro occlusione e malfunzionamento o secondarie alla loro migrazione (9,10).
Le protesi di plastica tendono ad occludersi precocemente nel tempo, specialmente se di piccolo calibro (7 e 8.5 Fr); la loro durata media è di circa 3-4 mesi. L’occlusione delle protesi avviene in genere ad opera di fango biliare. Il primum movens nell’occlusione delle endoprotesi sarebbe rappresentato dalla deposizione di uno strato di proteine sulla superficie interna dell’endoprotesi, con conseguente adesione batterica, e dalla deconiugazione e precipitazione dei costituenti biliari, con successiva formazione di fango biliare (11).
Nel corso degli anni, sono state sviluppate protesi di plastica di varie forme ed utilizzando polimeri diversi (ad esempio, Polietilene, Teflon, Poliuretano ed altri), nel tentativo di prolungare la durata delle protesi biliari in plastica. Tuttavia, nonostante le aspettative prodotte dai risultati in vitro e dai primi studi clinici eseguiti, nessun polimero si è effettivamente dimostrato superiore al Polietilene nel prolungare la durata della pervietà delle protesi biliari (8).
Vari farmaci, inclusi sali biliari, antibiotici ed altri, sono stati utilizzati per tentare di ridurre la formazione del biofilm e del fango biliare. Tuttavia, anche in questo caso, gli studi clinici non hanno confermato sostanziali e significativi vantaggi (8).
Le protesi biliari autoespandibili sono state sviluppate per superare il problema dell’occlusione precoce delle protesi di plastica. Le protesi metalliche attualmente disponibili per utilizzo endobiliare sono costituite in Elgiloy (lega a base di Cromo e Cobalto) o Nitinol (lega a base di Nickel e Titanio) (8). Le protesi metalliche autoespandibili sono inserite nella via biliare all’interno di introduttori di piccolo calibro (da 6F a 11.5F di diametro) e, una volta rilasciate, raggiungono la loro completa espansione (6-10 mm di diametro). Recentemente, la maggior parte delle protesi biliari metalliche autoespandibili sono state dotate anche di una copertura in materiale plastico, per evitare la loro occlusione tardiva secondaria alla crescita tumorale tra le maglie della protesi (8,12).
Studi comparativi hanno dimostrato una durata significativamente maggiore delle protesi metalliche rispetto a quelle in plastica (13,14). Le protesi metalliche autoespandibili hanno in media una durata di circa 7 mesi e questo limita la necessità di reintervenire periodicamente nei pazienti sottoposti a trattamento endoscopico palliativo dell’ittero. Il trattamento endoscopico dell’occlusione delle protesi metalliche può anche essere molto difficile e può richiedere il posizionamento di un’ulteriore endoprotesi all’interno di quella ostruita, incrementando i costi della palliazione (15,16).
Ad ogni modo, contrariamente a quanto accade per i pazienti trattati con protesi di plastica, la maggior parte dei pazienti neoplastici ai quali viene posizionata una protesi biliare autoespandibile, muore prima di sviluppare segni di ostruzione biliare recidiva (17,18).
Le protesi metalliche autoespandibili hanno ancora costi elevati, tanto che questo sembra rappresentare il principale limite alla loro ampia diffusione nella pratica clinica. In una prospettiva di costo-efficacia, il loro utilizzo andrebbe raccomandato soprattutto in pazienti con neoplasie di piccole dimensioni, senza metastasi a distanza, e che abbiano un’aspettativa di vita superiore a 4-6 mesi (13,14,19). Tuttavia, il loro utilizzo potrebbe essere giustificato anche in pazienti con un’aspettativa di vita inferiore, nel caso in cui sia presente una stenosi duodenale o nei pazienti con occlusione precoce degli stent di plastica, ad esempio per la presenza di emobilia, fango biliare, o colangite acuta suppurativa (14).
L’approccio transpapillare mediante ERCP è fattibile e garantisce un adeguato drenaggio biliare nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, quando la papilla di Vater è inaccessibile (ad esempio, esiti chirurgici, stenosi duodenale, ecc.), il drenaggio biliare può essere ottenuto sotto controllo EUS, per via transduodenale o transgastrica. Si tratta però ancora di esperienze preliminari, eseguite in Centri di riferimento, che non permettono conclusioni definitive (20).

Stenosi duodenali
Le neoplasie maligne del pancreas si possono associare, nella fase finale della loro evoluzione, ad infiltrazione della parete duodenale, che può divenire sintomatica in circa il 10% dei pazienti (1). Il trattamento palliativo tradizionale è rappresentato dal confezionamento di una gastro-digiunostomia chirurgica.
Le evidenze scientifiche sul ruolo degli stent enterali nella palliazione dei pazienti con neoplasia del pancreas sono ancora limitate. Ad ogni modo, le esperienze disponibili dimostrano che il posizionamento endoscopico di endoprotesi duodenali è sicuramente fattibile nella maggior parte dei pazienti. Il posizionamento di uno stent enterale sarebbe associato ad una più rapida ripresa dell’alimentazione, ad una minore durata dell’ospedalizzazione, ad una minore incidenza di complicanze immediate e, teoricamente, a costi inferiori (21-24). Tuttavia, un recente studio prospettico randomizzato di confronto fra trattamento chirurgico ed endoscopico ha dimostrato una migliore efficacia a lungo termine ed un minor costo complessivo dell’intervento chirurgico (25).
Gli stent enterali disponibili in commercio sono costituiti da sottili fili di Nitinol intrecciati a costituire una protesi con una maglia molto flessibile per adattarsi alla forma del duodeno. Una volta espansi, hanno un diametro > 2 cm per permettere un adeguato transito alimentare. Nella maggior parte dei casi, si preferisce l’utilizzo di endoprotesi duodenali non ricoperte per limitare il rischio di migrazione dello stent, nonostante stent duodenali ricoperti da una membrana in materiale plastico vengano utilizzati con successo (26-28).
Il posizionamento di una protesi duodenale è relativamente semplice e rapido. I pazienti ricevono, in genere, solo una blanda sedazione cosciente e lo stent viene rilasciato direttamente sotto controllo endoscopico e fluoroscopico utilizzando normali endoscopi. Il posizionamento può essere teoricamente eseguito anche sui pazienti in condizioni generali compromesse.
Nonostante l’efficacia, il posizionamento di protesi duodenali è gravato da complicanze, incluse l’ostruzione o la migrazione degli stent o la perforazione duodenale (29). Molti pazienti con stenosi duodenale hanno una concomitante e simultanea stenosi della via biliare principale. Il posizionamento di protesi endoscopiche biliari e duodenali è possibile e rappresenta un’efficace metodica palliativa. Tuttavia, quando la seconda porzione duodenale e la papilla di Vater sono direttamente coinvolte dalla stenosi duodenale o quando una protesi duodenale copre l’area vateriana, l’accesso alle vie biliari può essere difficile.
Inoltre, date le difficoltà di accedere alle vie biliari dopo il posizionamento di uno stent metallico duodenale, il drenaggio biliare dovrebbe, ove possibile ed indicato, precedere il posizionamento della protesi duodenale. Se, al contrario, l’ostruzione biliare si manifestasse successivamente alla stenosi duodenale o se l’accesso alle vie biliari non fosse possibile prima del posizionamento di uno stent duodenale, potrebbe essere necessario il ricorso al drenaggio biliare percutaneo transepatico (30) (vedi cap. 8.2).

Dolore cronico
Il dolore è uno dei sintomi più frequenti (80-85%) dei pazienti con neoplasia avanzata del pancreas (1).
L’endoscopia può avere un qualche ruolo nel trattamento del dolore da neoplasia del pancreas. Nella maggior parte dei casi, il dolore è cronico, continuo, sordo, non in relazione ai pasti, localizzato nei quadranti addominali superiori, spesso irradiato al dorso. Questo dolore è verosimilmente legato ad infiltrazione neoplastica delle terminazioni nervose simpatiche e del tessuto pancreatico e peripancreatico. La neurolisi del plesso celiaco (CPN) viene in genere eseguita per via radiologica percutanea, sotto guida fluoroscopica o TC (vedi cap. 8.2). Tuttavia, l’approccio posteriore percutaneo può essere in alcuni casi molto difficile e gravato da complicanze anche gravi.
L’approccio transgastrico, sotto guida EUS (EUS-CPN), è stato proposto ed eseguito con successo, con risultati sovrapponibili a quelli della neurolisi percutanea (31).
I gangli celiaci non sono visibili all’ecoendoscopia e l’iniezione di alcool assoluto viene eseguita utilizzando reperi vascolari (aorta e tronco celiaco). I risultati pubblicati in letteratura sull’EUS-CPN sono molto incoraggianti, soprattutto a breve termine, ma ancora parziali. Mancano infatti evidenze scientifiche conclusive sul ruolo nella palliazione del dolore cronico da neoplasie del pancreas e studi comparativi con la CPN percutanea (32).
In una minoranza di pazienti, il dolore si verifica prevalentemente in relazione ai pasti (inizia pochi minuti dopo i pasti e dura da una a due ore), è localizzato ai quadranti superiori e si irradia posteriormente verso sinistra. Da un punto di vista clinico, è simile a quello dei pazienti con pancreatite cronica ostruttiva ed è associato alle stesse caratteristiche pancreatografiche della pancreatite cronica (stenosi del dotto pancreatico principale con dilatazione del sistema duttale a monte; ectasia dei dotti pancreatici secondari). La decompressione del dotto pancreatico mediante posizionamento di una protesi pancreatica di grosso calibro può rappresentare un valido trattamento del dolore di tipo "ostruttivo" in un gruppo selezionato di pazienti (33).

Terapie adiuvanti EUS-guidate
Il ruolo diagnostico dell’EUS è oggi ben consolidato. Accanto a questo, l’EUS si sta proponendo nella terapia e nella palliazione delle neoplasie del pancreas. Gli aghi normalmente utilizzati per l’EUS-FNA sono stati adattati per l’iniezione di agenti antineoplastici od agenti biologici con azione antitumorale direttamente nella sede della neoplasia. Si tratta però ancora di esperienze molto preliminari e non conclusive (5).
Altri autori hanno dimostrato la fattibilità di una brachiterapia sotto controllo EUS, iniettando "semi" radioattivi in tumori non resecabili del pancreas, con risultati promettenti, ma ancora non definitivi (5).

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8.4 Palliazione chirurgica

La drammatica aggressività del tumore del pancreas si manifesta già nei pazienti con tumore localmente avanzato, dove la sopravvivenza a 5 anni risulta dell’8.2%, mentre scende all’1.8% nei pazienti metastatici (1). Al momento della diagnosi, non più del 15-20% dei pazienti può essere candidato ad un intervento chirurgico con intento radicale; inoltre, nonostante i significativi progressi della diagnostica pre-operatoria raggiunti negli ultimi anni, il tumore del pancreas risulta non asportabile nel 20-30% dei pazienti portati al tavolo operatorio (2). In questi pazienti diventa punto cardine la palliazione dei sintomi, in primo luogo dell’ittero (80-100% dei pazienti), del vomito da stenosi duodenale (15-30%) e del dolore (45-55%) (2-7). L’efficacia della palliazione endoscopica ha reso sempre meno indicato il ricorso "di principio" ad un intervento chirurgico palliativo (8). Tuttavia, rimane ancora uno spazio per la chirurgia palliativa che oggi può avvalersi anche di un approccio mini invasivo e quindi praticabile anche in pazienti con associate patologie.

Palliazione chirurgica: interventi
Storicamente, la derivazione biliare veniva sempre eseguita mediante un’anastomosi coledoco-duodenale o colecisto-duodenale, interventi relativamente rapidi e semplici. Tuttavia, poiché il tumore del pancreas può rapidamente coinvolgere il duodeno, tali anastomosi possono essere defunzionalizzate anche precocemente da un’invasione della neoplasia e rendersi così inefficaci per la palliazione dell’ittero. Questo dato deve essere preso in considerazione soprattutto nei pazienti non resecabili, ma con aspettativa di vita relativamente non breve. Oltre a ciò, bisogna considerare che nei casi localmente avanzati con precoce coinvolgimento del duodeno, per esempio nei tumori della porzione antero-superiore del pancreas, un’anastomosi diretta tra via biliare e duodeno può non essere tecnicamente realizzabile. L’epatico-digiuno-anastomosi su ansa defunzionalizzata ad Y secondo Roux fatta passare attraverso il mesocolon risulta essere l’intervento più efficace e duraturo per la palliazione dell’ittero da tumore della testa del pancreas. Per quanto riguarda la palliazione dell’ostruzione duodenale, l’intervento eseguito è nella quasi totalità dei casi una gastro-digiuno-anastomosi.
Attualmente, gli interventi palliativi eseguiti sia per risolvere l’ittero sia la stenosi duodenale sono gravati da una mortalità ed una morbilità contenute soprattutto se confrontati con i risultati deludenti di alcuni anni fa. I dati di alcuni recenti lavori (Tabella 1) relativi ai risultati peri-operatori di questi interventi mostrano una morbilità variabile dal 15% circa, riscontrata negli studi di Mukherjee (8) e Hwang (7), al 33% riportato da Artifon (5), mentre la mortalità va dallo zero dello studio di Artifon (5) al 6.5% evidenziato nel lavoro di Mukherjee (8).


Tabella 1 Procedure chirurgiche e risultati peri-operatori



Tali risultati sono sovrapponibili ai risultati della palliazione endoscopica (mortalità 0-15% e morbilità 4-30%) (8). Per ciò che riguarda i risultati a distanza (Tabella 2), nei pazienti sottoposti a palliazione chirurgica si riscontra una minor frequenza di ittero recidivo rispetto a quelli trattati per via endoscopica e/o percutanea; nelle casistiche più recenti, tale evenienza, nei pazienti operati, varia dallo zero riportato da Artifon et al. (5) al 5% circa riscontrato negli studi di Kim (6) e Hwang (7), rispetto al 20-43% dei casi sottoposti a drenaggio endoscopico o percutaneo transepatico (ERCP/PTC) (4,6,7). Analizzando infine la sopravvivenza mediana, questa risulta significativamente migliore nei pazienti sottoposti a bypass chirurgico rispetto a quelli sottoposti a palliazione endoscopica/percutanea (8-12 mesi vs 5-7 mesi) (4,6,7).


Tabella 2 Risultati a distanza



Un’importante considerazione che deve essere fatta valutando tali risultati a confronto è che, analizzando i lavori più recenti presenti in letteratura esiste un solo studio prospettico randomizzato (5) che prende in considerazione, in maniera rigorosa, l’impiego di una palliazione chirurgica rispetto ad una palliazione non chirurgica. L’evidente bias di tali risultati è nella altrettanto evidente disomogeneità del campione dei pazienti che vengono sottoposti ad un tipo di palliazione piuttosto che ad un altro tipo, in considerazione dello stadio della malattia tumorale, delle condizioni generali e della prognosi attesa. Questo è confermato senza alcun dubbio dalla sopravvivenza mediana significativamente superiore dei pazienti sottoposti ad intervento palliativo chirurgico, che testimonia appunto un diverso stadio della malattia.

Palliazione chirurgica: bypass biliare, bypass gastrico o duplice bypass?
Sebbene, come mostrato nella Tabella 1, la duplice derivazione biliare e digestiva sia l’intervento maggiormente eseguito nella palliazione chirurgica dei pazienti affetti da cancro del pancreas non resecabile, permangono ancora dei dubbi sulla reale utilità di associare al bypass biliare una gastro-digiuno-stomia nei pazienti che presentano ittero, ma non stenosi duodenale. Due studi prospettici randomizzati non hanno riscontrato alcun aumento significativo della mortalità e della morbilità nell’eseguire contemporaneamente la derivazione biliare e gastro-digiunale, mentre si è assistito ad una netta riduzione di sintomi ostruttivi gastrointestinali tardivi nei pazienti sottoposti a duplice bypass (0-5.5% vs 19-44%) (3,9). Tale dato è stato anche confermato da una meta-analisi pubblicata nel 2000, nella quale è emerso come la duplice derivazione sia da preferire nella palliazione di questi pazienti, con un tasso di morbilità e mortalità sovrapponibili alla sola derivazione gastrica o biliare, una sopravvivenza migliore rispetto al confezionamento della sola gastro-entero-stomia ed una necessità di reintervento inferiore rispetto al bypass biliare isolato (10). Infine, una recentissima meta-analisi, pubblicata nel giugno 2009, ha ulteriormente avvalorato tale affermazione, evidenziando i migliori risultati, in termini di decorso peri-operatorio, della duplice derivazione biliare e gastrica (11). Tale studio ha altresì confermato la carenza di lavori prospettici randomizzati su questo argomento: da un potenziale pool di 750 "potentially relevant abstracts", sono stati inclusi nella meta-analisi solo 3 studi (11).

Trattamento del dolore
La chirurgia trova impiego nel controllo del dolore dei pazienti con neoplasia pancreatica non resecabile solo in casi selezionati. L’ablazione laparotomica del plesso celiaco è indicata solo in pazienti sottoposti ad intervento per altro motivo, data l’invasività della procedura (12). La splancnicectomia toracoscopica riveste un ruolo importante nella palliazione del dolore, nei pazienti non responsivi alla terapia medica, percutanea e/o endoscopica, con un controllo completo del dolore in circa il 70% dei casi (13). Infine, la neurolisi del plesso celiaco mediante iniezione di alcool per via laparoscopica sembrerebbe rappresentare una buona soluzione in pazienti sottoposti a laparoscopia di stadiazione (con riscontro intra-operatorio di un tumore inoperabile), anche se esiste a tale riguardo un solo studio pubblicato con risultati ancora preliminari (14).

Diagnosi istologica
Se la natura della neoplasia non è stata definita pre-operatoriamente, è indispensabile una biopsia intra-operatoria della massa pancreatica in modo da fornire all’Oncologo un’accurata definizione istologica della malattia. Il tessuto pancreatico può essere prelevato mediante biopsia incisionale o tramite fine-needle biopsy; l’accuratezza di tale metodica è elevata, con una morbilità abbastanza contenuta (15). Nei casi in cui l’inoperabilità viene stabilita per la presenza di secondarismi (epatici o peritoneali), è da preferire una biopsia di tali lesioni, in quanto sicuramente gravata da un tasso di complicanze inferiore. E’ consigliabile un controllo istologico estemporaneo del prelievo nel corso dell’intervento.

Conclusioni
La palliazione chirurgica in pazienti con adenocarcinoma pancreatico non operabile è indicata se:
1. lo stadio della malattia e le condizioni generali del paziente fanno prevedere un’aspettativa di vita non breve;
2. l’inoperabilità viene riscontrata all’esplorazione chirurgica;
3. sono presenti sintomi ostruttivi gastrointestinali oltre l’ittero;
4. è fallito o non è possibile un trattamento non operatorio dell’ittero e della stenosi duodenale.
È inoltre provato che nella scelta del tipo di palliazione, la duplice derivazione biliare e gastrica rappresenta la migliore soluzione terapeutica per questi pazienti.


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9. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, Sohn TA, Sauter PK, Coleman J, Pitt HA, Yeo CJ. Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? Ann Surg 1999; 230:322-330

10. Schwarz A, Beger HG. Biliary and gastric bypass or stenting in nonresectable periampullary cancer; analysis on the basis of controlled trials. Int J Pancreatol 2000; 27:51-58

11. Hüser N, Michalski CW, Schuster T, Friess H, Kleeff J. Systematic review and meta-analysis of prophylactic gastroenterostomy for unresectable advanced pancreatic cancer. Br J Surg. 2009; 96:711-719

12. Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, Yeo CJ, Pitt HA, Sauter PK. Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 1993; 217:447-457

13. Katri KM, Radaman BA, Mohamed FS. Thoracoscopic splanchnicectomy for pain control in irresectable pancreatic cancer. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2008; 18:199-203

14. Strong VE, Dalal KM, Malhotra VT, Cubert KH, Coit D, Fong Y, Allen PJ. Initial report of laparoscopic celiac plexus block for pain relief in patients with unresectable pancreatic cancer. J Am Coll Surg 2006; 203:129-131

15. Doucas H, Neal CP, O’Reilly K, Dennison AR, Berry DP. Frozen section diagnosis of pancreatic malignancy: a sensitive diagnostic technique. Pancreatology 2006; 6:210-214


8.5 Best supporting care

Le problematiche maggiori che si presentano in soggetti affetti da neoplasia del pancreas sono: dolore, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e stipsi), difficoltà nutrizionali ed ascite neoplastica.
Le cure di supporto hanno lo scopo di alleviare e, quando possibile, eliminare questi problemi correlati sia alla malattia di base sia ai trattamenti antineoplastici.

Dolore
Più del 75% dei pazienti affetti da neoplasia del pancreas hanno dolore che compare sin dall’esordio della malattia (vedi cap. 4) ed è difficile da trattare.
Il trattamento del dolore è uno degli aspetti principali nella cura del cancro del pancreas e deve iniziare il più precocemente possibile. In particolare, gli obiettivi del trattamento sono:
- eliminare o almeno ridurre il più possibile il dolore;
- prevenire e/o diminuire gli effetti collaterali dei farmaci;
- migliorare la qualità di vita del soggetto.
Capire le cause del dolore, farne una valutazione complessiva, ottimizzare la terapia farmacologia, e non, valutando la risposta del malato, sono gli aspetti cardine in questo particolare ambito operativo (1).

Valutazione del dolore
Esordio: quando è iniziato? Quanto spesso capita? Che cosa lo scatena?
Localizzazione: da dove nasce? Dove s’irradia?
Tipologia: profondo, pressante, pulsante, battente (dolore somatico), crampiforme (dolore viscerale), urente, tagliente, penetrante, pungente (dolore neuropatico).
Intensità: qual è l’intensità massima? Cosa lo peggiora? Cosa lo allevia?
Breakthrough pain (dolore dirompente), episodico. Molto frequente nei casi con metastasi ossee (dolore incident o da carico).
Le metastasi ossee sintomatiche sono un reperto abbastanza raro nel cancro del pancreas; l’incidenza globale viene stimata in letteratura tra il 5% ed il 20%. Un aumento dell’incidenza è stato registrato a seguito del prolungamento della sopravvivenza, correlato all’uso di radio-chemioterapia. Le metastasi possono essere sia litiche sia addensanti con una percentuale maggiore di quest’ultime. E’ consigliata terapia con bifosfonati (acido zoledronico o pamidronato disodico) con cadenza mensile (2).
Dolore da deafferentazione: questo tipo di dolore compare dopo intervento chirurgico come disconnessione tra neuroni nocicettivi di I e II ordine. E’ l’unico dolore che permette al paziente di non essere svegliato nel sonno. Si tratta con antidepressivi triciclici o anticonvulsivanti.
Dolore da ostruzione del Wirsung: è un dolore che compare dopo i pasti e scompare a digiuno. Abitualmente, accentua il dolore continuo tipico dell’infiltrazione dei plessi nervosi peripancreatici.
L’accurata valutazione della tipologia del dolore permette di capire se si tratta di dolore somatico, viscerale, neuropatico o, come più frequentemente accade nel dolore pancreatico, misto.
L’utilizzo di scale del dolore NRS (Numeric Rating Scale) e VAS (Visual Analogue Scale) da parte del personale medico e paramedico può essere uno strumento utile per uniformare e semplificare la complessa problematica della valutazione del dolore.

Farmaci
Per una corretta impostazione terapeutica ci si basa sulla scala dell’OMS, utilizzando per primi i FANS, seguiti dagli oppiacei a bassa potenza (tramadolo e codeina) ed, infine, da quelli ad alta potenza (morfina, ossicodone, buprenorfina, fentanile, idromorfone e metadone) (3).
Nei pazienti con sintomatologia dolorosa molto intensa, è fondamentale usare fin dall’inizio oppiacei ad alta potenza.
Linee guida internazionali indicano che gli oppiacei ad alta potenza possono essere somministrati in tutta sicurezza, in dosi crescenti, sino al raggiungimento di un buon livello di analgesia.
Per gli oppiacei ad alta potenza non vi è "effetto tetto": il loro dosaggio può essere teoricamente aumentato senza limiti. L’unico limite è dato dalla comparsa di effetti collaterali incontrollabili.
Il dosaggio corretto è quello che garantisce il sollievo dal dolore con i minori effetti collaterali.
La morfina è il farmaco di prima scelta. E’ presente in commercio in formulazioni a pronto rilascio (utili per la titolazione della dose efficace) ed a rilascio prolungato (terapia di mantenimento).
Valida alternativa è l’ossicodone, due volte circa più potente della morfina, di cui si hanno preparati a pronto rilascio in associazione con modeste quantità di paracetamolo ed a rilascio prolungato senza paracetamolo.
L’idromorfone, cinque volte più potente della morfina, è disponibile in compresse a lento rilascio nelle 24 ore, cioè in monosomministrazione giornaliera.
Nella terapia di mantenimento si devono preferire farmaci a rilascio prolungato.
Buprenorfina e fentanile transdermici sono considerati una seconda scelta e si utilizzano in situazioni di dolore stabili o quando l’assunzione di farmaci per via orale non è possibile, considerando la difficoltà della loro titolazione.
In presenza di una componente neuropatica si utilizzano tramadolo, ossicodone, buprenorfina, idromorfone e metadone in associazione ad antidepressivi o gabapentin o pre-gabalin o altri anticonvulsivanti.
Il breakthrough pain (dolore dirompente), necessita di dosi "salvataggio" (rescue dose) di farmaci quali FANS intramuscolo o morfina a pronto rilascio o fentanile transmucoso o morfina per os o sottocute.
Il fentanile transmucoso è presente in commercio in vari dosaggi.
Qualunque sia la quantità di oppiaceo assunta dal paziente, va sempre utilizzato il dosaggio minore (200 mcgr). Il suo tempo d’azione è brevissimo (3-4 minuti) ed è efficace nel dolore episodico; nei pazienti con neoplasia pancreatica nel dolore post-prandiale.
Un buon controllo del dolore rimane la priorità nei pazienti affetti da neoplasia: molte variabili individuali intervengono nella risposta alla terapia con oppiacei, per cui spesso si rende necessaria la "rotazione" dei farmaci (4). Essa consiste nella sostituzione di un farmaco con un altro, mantenendo la dose equianalgesica, allo scopo di ridurre o annullare gli effetti collaterali, di migliorare la potenza analgesica e di ridurre il fenomeno della tolleranza.

Modalità di somministrazione
I farmaci vanno somministrati a orario, con regolarità e non a richiesta, sulla base della loro farmacocinetica e tenendo sempre presente la situazione clinica del paziente.

Vie di somministrazione
La via preferenziale è quella orale.
Quando questo non è possibile, si possono utilizzare le vie transdermica, sottocutanea o endovenosa.
In situazioni particolari, possono essere utilizzate le vie epidurale ed intratecale. In questi casi vengono posizionati cateteri o nello spazio peridurale o nello spazio liquorale, collegati a pompe che possono essere sia elastomeriche sia elettroniche. Le pompe vengono rifornite con morfina e/o anestetici locali per ottenere una migliore analgesia e minori effetti collaterali.
L’utilizzo dell’anestetico locale consente una riduzione del dosaggio di oppiaceo ed un miglior controllo del dolore neuropatico.
Vi è, inoltre, la possibilità di effettuare boli di farmaco (PCA, Patient-Controlled-Analgesia) nel caso di breakthrough pain. Con la PCA, il paziente può autosomministrarsi delle quantità preimpostate di farmaco, ad intervalli regolari senza superare le dosi definite.
La gestione dei cateteri e delle pompe richiede Centri di riferimento specialistici (5).

Effetti collaterali
Gli effetti collaterali più frequenti nella terapia con oppiacei sono:




Blocco neurolitico del ganglio celiaco
Può essere effettuato quando la terapia farmacologia risulta inadeguata nei casi di neoplasia localizzata a livello pancreatico, non aggredibile chirurgicamente.
E’ una procedura invasiva, che necessita di personale specializzato. Viene effettuato un test-prova con anestetico locale e successivamente, una volta accertato il buon risultato antalgico, il blocco definitivo con alcool al 50% con tecnica TC guidata, con amplificatore di brillanza o mediante guida ecografica.
Il completo sollievo dal dolore, cioè senza necessità di ulteriore apporto di farmaci, si ottiene in una piccola percentuale di casi.
In ogni caso, vi è una riduzione dell’utilizzo di analgesici e di solito il beneficio dura 3-4 mesi.
Svariate complicazioni vengono segnalate anche se con incidenza non elevata (6,7).

Neuroablazione chirurgica
Si procede, intra-operatoriamente, all’alcoolizzazione delle fibre del plesso celiaco o alla simpaticectomia mono o bilaterale.

Nuove tecniche
In alcuni Centri vengono eseguiti la splancnicectomia toracoscopia, tecnica poco invasiva, in anestesia generale ed il blocco del plesso celiaco sotto guida ecografia attraverso la parete gastrica.

Conclusioni
La terapia del dolore nella neoplasia pancreatica è difficile. Bisogna cercare di controllare la sintomatologia sin dai primi esordi e ci deve essere un monitoraggio costante dell’efficacia terapeutica con frequenti rivalutazioni, soprattutto all’inizio.
E’ necessario essere disponibili per cercare di risolvere tempestivamente le inevitabili problematiche che si possono presentare nel corso della malattia.

Nutrizione
Il malato affetto da cancro del pancreas può aver perso peso prima della diagnosi. In questi pazienti, l’apporto nutrizionale e calorico costituiscono un problema importante.
La perdita di peso peggiora l’astenia, la capacità di sottoporsi a chemioterapia ed allunga i tempi di recupero dopo l’intervento chirurgico, oltre ad una percezione più intensa del dolore.
Le principali raccomandazioni comprendono:
- pasti piccoli e frequenti con cibi facilmente masticabili;
- privilegiare frutta, verdura, pane, pasta, cereali e fagioli;
- limitare consumo di grassi animali, carne grassa ed alcolici;
- uso di integratori, se graditi (barrette, bevande);
- attività fisica (30 minuti al giorno).
I problemi maggiori sono astenia, perdita di appetito, digestione difficile e malassorbimento.
Si possono avere fastidiose modifiche dell’olfatto e del gusto (terapia con oppioidi).

Diarrea da malassorbimento
L’insufficienza esocrina è frequente soprattutto nei tumori che ostruiscono il Wirsung cefalico.
Il problema viene risolto con terapia enzimatica sostitutiva (fino a 10.000 U. lipasi ogni 10 kg di peso corporeo per pasto principale e dosi ridotte per spuntini. L’assunzione deve essere frazionata: dopo il primo boccone ed a metà del pasto), eventualmente associata ad inibizione della secrezione acida gastrica.

Diabete
Il primo sintomo di neoplasia pancreatica può essere l’insorgenza o l’aggravamento improvviso di un diabete, necessari quindi un regime dietetico opportuno e l’uso di insulina.

Enzimi pancreatici
Gli enzimi pancreatici (amilasi, lipasi e tripsina) devono venir somministrati per ovviare al malassorbimento, che è caratterizzato dall’incapacità di digerire grassi e proteine e i cui sintomi sono eruttazioni, difficoltà alla digestione, steatorrea o stipsi, debolezza muscolare.
La posologia è individuale.

Ascite neoplastica
E’ una complicanza frequente soprattutto dei tumori del corpo-coda del pancreas che frequentemente si associano a carcinosi peritoneale.
La diagnosi precoce ed un trattamento diuretico intensivo (antialdosteronici più diuretici d’ansa) ne consentono abitualmente un adeguato controllo.
Si possono rendere necessarie ripetute paracentesi.


BIBLIOGRAFIA

1. Alter CL. Palliative and supportive care of patients with pancreatic cancer. Seminars in Oncology 1996 April; 23(2):229-240

2. Borad MJ, Saadati H, Lakshmipathy A, Campbell E, Hopper P, Jameson G, Von Hopp D, Wasif Saif M. Skeletal metastases in pancreatic cancer: a retrospective study and review of the literature. Yale Journal of Biology and Medicine 2009; 82(1):1-6

3. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Second Edition Geneva Switzerland 1996; 1-69

4. Quigley C. Opioids switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD004847

5. Gilmer-Hill H, Boggan J, Smith K, Frey C, Wagner F, Hein L. Intrathecal morphine delivered via subcutaneous pump for intractable pain in pancreatic cancer. Surgical Neurology 1999 January; 51(1):6-11

6. Kawamata M, Ishitani K, Ishikawa K, Sasaki H, Ota K, Omote K, Namiki A. Comparison between celiac plexus block and morphine treatment on quality of life in patients with pancreatic cancer. Pain 1996; 64:597-602

7. Polati E, Luzzani A, Schweiger V, Finco G, Ischia S. The role of neurolytic celiac plexus block in the treatment of pain. Transplant Proc 2008 May; 40(4):200-4

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