Basi Scientifiche per Linee Guida

10.0 CHEMIOTERAPIA

10.1 Chemioterapia adiuvante
10.2 Chemioterapia neoadiuvante (malattia resecabile)
10.3 Chemioterapia della malattia localmente avanzata
10.4 Chemioterapia della malattia metastatica
10.5 Chemioterapia di seconda linea


10.1 Chemioterapia adiuvante

La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore pancreatico rimane < 5%. La radicalità chirurgica è ottenibile solo nel 20% dei casi, con mediane di sopravvivenza comunque < 20 mesi. La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti resecati è compresa tra il 10% e il 20% (1,2). Ciò è dovuto all’aggressività biologica ed alla precoce metastatizzazione. Esiste quindi un forte razionale per un trattamento adiuvante, ma attualmente non esiste uno standard ampiamente condiviso.
Sono stati condotti numerosi studi clinici controllati, i cui risultati sono attualmente disponibili.

ESPAC-1
Uno studio randomizzato multicentrico con disegno fattoriale 2x2 ha confrontato A) radiochemioterapia (20 Gy in 2 settimane con 5-Fluorouracile (5FU, a bolo), B) chemioterapia con 5FU/Acido Folico (AF) (6 cicli, secondo schema Majo Clinic), C) radiochemioterapia seguita da chemioterapia e D) con un braccio osservazionale. La sola chemioterapia ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza (OS) significativo verso l’osservazione (20.1 vs 15.5 mesi, p=0.009); il braccio della radiochemioterapia ha presentato OS minore rispetto alla sola chemioterapia (15.9 vs 17.9 mesi, p=0.05). Gli autori concludono quindi che il trattamento standard dopo resezione radicale è rappresentato da chemioterapia sistemica con 5FU/AF (3). Le principali critiche allo studio riguardano la complessità del disegno, il tipo di trattamento radiante utilizzato, che è considerato sub-ottimale, l’utilizzo del 5FU come chemioterapico e radio-sensibilizzante.

CONKO-001
Studio randomizzato multicentrico a due bracci: Gemcitabina (GEM) verso osservazione. L’obiettivo primario era la sopravvivenza libera da malattia che è risultato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti sottoposti a 6 mesi di terapia con GEM (13.4 vs 6.9 mesi, p<0.001) (4). All’ultimo aggiornamento anche l’OS è risultata significativamente incrementata (22.8 vs 20.2 mesi, p=0.005) (5).

RTOG 9704
Studio randomizzato multicentrico in tre fasi di radiochemioterapia 5FU 250 mg/m² in infusione continua o GEM 1.000 mg/m² settimanale preceduta e seguita da 50.4 Gy. Gli obiettivi primari erano: OS per tutti i pazienti ed OS per quelli con tumori della testa del pancreas. Non è stato documentato un vantaggio in OS considerando tutti i pazienti, ma un beneficio, anche se non statisticamente significativo, nel gruppo con tumore alla testa del pancreas trattato con GEM (20.5 vs 16.9 mesi, p=0.09) (6).

ESPAC-3
Studio randomizzato multicentrico prospettico a due bracci: 5FU/AF verso GEM. Sono stati reclutati 1.088 pazienti; non è stata osservata una differenza significativa in OS nei due bracci, con mediane rispettivamente di 23.0 e 23.6 mesi (7).


Altre terapie adiuvanti

Chemioterapia intra-arteriosa
Studio randomizzato
Chirurgia verso chirurgia seguita da chemioterapia intra-arteriosa (5FU, AF, Mitoxantrone, Cisplatino) e radioterapia (54 Gy). Non è stata evidenziata una differenza statisticamente significativa in OS (18 vs 19 mesi). Solo nei tumori peri-ampollari è stata registrata una diminuzione di comparsa di metastasi epatiche (p < 0.03) (8).

Studio di fase II
Chirurgia seguita da chemioterapia intra-arteriosa (5FU, AF, Epirubicina e Carboplatino ogni 3 settimane per 3 cicli) e successiva chemioterapia sistemica con GEM settimanale per tre settimane ogni 4 per 3 mesi. Il DFS mediano è risultato di 18 mesi e l’OS di 29.7 mesi (9).

Immunoterapia
Studio di fase II
Chirurgia seguita da chemio-radio-immunoterapia (5FU in infusione continua per 3 settimane, Cisplatino settimanale, IFN-alfa associati a radioterapia) e successiva GEM sistemica. L’OS è risultata di 25 mesi (10).

In conclusione:
- indicato l’utilizzo di chemioterapia in fase adiuvante
- il trattamento adiuvante da considerare adeguato è la chemioterapia sistemica con GEM o 5FU/AF
- da valutare con interesse il trattamento sequenziale di chemioterapia intra-arteriosa (con 5FU, AF, Epirubicina, Carboplatino) per 3 cicli seguiti da GEM sistemica settimanale per 3 mesi


10.2 Chemioterapia neoadiuvante (malattia resecabile)

Per trattamento chemioterapico neoadiuvante si intende una terapia effettuata in un paziente con tumore resecabile. Ha come principale obiettivo quello di aumentare l’OS rispetto alla sola chirurgia e di evitare la chirurgia demolitiva a quel gruppo di pazienti ad elevata probabilità di recidiva precoce.
L’OS dei pazienti sottoposti a sola chirurgia è inferiore a 20 mesi, mentre è attorno a 24 mesi, se l’intervento è seguito da una chemioterapia adiuvante. La malattia occulta metastatica è stimata tra il 20% ed il 30% nei pazienti con malattia resecabile ed è responsabile delle recidive precoci post-resezione.
Attualmente, non vi sono studi di fase III che abbiano dimostrato un vantaggio di sopravvivenza in pazienti sottoposti ad un trattamento chemioterapico pre-operatorio rispetto alla sola chirurgia.
Studi di fase II hanno dimostrato che circa il 25-35% dei pazienti resecabili sottoposti a trattamenti neoadiuvanti combinati di radiochemioterapia non vengono operati per progressione di malattia; il tempo medio che intercorre tra l’inizio del trattamento combinato e la chirurgia è di 4 mesi circa. Inoltre, nei pazienti sottoposti a chirurgia si osservano mediane di sopravvivenza > 30 mesi con oltre il 30% di pazienti vivi e liberi da malattia a 5 anni, mentre le mediane di sopravvivenza nei pazienti non operati sono risultate < 12 mesi (11,12).
La sola chemioterapia pre-operatoria con GEM e Cisplatino si è dimostrata ben tollerata con OS di 26 mesi (13). La combinazione GEM e Cisplatino sembra avere una maggiore efficacia rispetto alla sola GEM (14).

In conclusione:
- la terapia standard nei pazienti operabili è la chirurgia
- non esiste un trattamento standard pre-operatorio
- la terapia neoadiuvante può selezionare i pazienti da non sottoporre a chirurgia
- un trattamento sistemico con GEM e Cisplatino è fattibile, ma con maggiore incidenza di recidive locali rispetto alla chemio/radioterapia
- la terapia neoadiuvante è da considerare all'interno di studi clinici controllati


10.3 Chemioterapia della malattia localmente avanzata

La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti resecati è compresa tra il 10-20%, mentre è uguale a zero in quelli non resecati (1,2).
L’obiettivo principale di un trattamento nella malattia localmente avanzata è di ottenere un down-staging, così da renderla resecabile. In generale, si può affermare che un trattamento chemioterapico sistemico può determinare sia un controllo locale di malattia sia un controllo a distanza, prevenendo lo sviluppo di micrometastasi; il trattamento radioterapico può impattare maggiormente sul controllo locale della malattia.
L’associazione radiochemioterapia è il trattamento più utilizzato. La strategia che sembra garantire un miglior controllo locale della malattia ed una miglior sopravvivenza consiste in un trattamento chemioterapico sistemico a base di GEM per 3 mesi seguito, nei pazienti che non hanno manifestato una rapida progressione di malattia, da un trattamento radio/chemioterapico (15). I farmaci radiosensibilizzanti più impiegati sono il 5FU in infusione continua e GEM.

In conclusione:
- l’associazione radiochemioterapia è quella più utilizzata
- la sequenza ottimale è rappresentata da: chemioterapia a base di GEM per 3 mesi seguita da radiochemioterapia nei pazienti non in progressione
- è possibile l’uso della GEM come radio-sensibilizzante.


10.4 Chemioterapia della malattia metastatica

L’OS dei pazienti con malattia metastatica oscilla tra 4 e 6 mesi. L’obiettivo primario del trattamento è rappresentato dal prolungamento dell’OS. E’ stato documentato che la chemioterapia migliora l’OS rispetto alla miglior terapia di supporto.
La GEM è diventata il farmaco di riferimento in seguito ad uno studio randomizzato, che ne ha dimostrato la superiorità in termini di OS rispetto al 5FU (5.65 vs 4.41 mesi p=0.025) (16).
Tuttavia, un altro studio randomizzato in cui GEM è stata confrontata con 5FU/AF e due meta-analisi non confermano il vantaggio (17-19).

5FU verso GEM
Studio randomizzato a due bracci di 126 pazienti (5FU a bolo settimanale verso GEM settimanale): l’OS è risultata a favore della GEM (5.65 vs 4.41 mesi, p=0.025) con una sopravvivenza ad un anno del 2% nel braccio con 5FU e del 18% in quello con GEM. L’obiettivo primario dello studio era il Clinical Benefit che nel braccio dei pazienti trattati con GEM era significativamente superiore (23.8% vs 4.8%). La tossicità ematologica (neutropenia) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con GEM, senza peraltro un aumento di neutropenie febbrili (16).
Studio randomizzato a tre bracci condotto su 175 pazienti: 5FU/AF schema Machover, contro GEM settimanale, contro FLEC intra-arterioso (5FU, AF, Epirubicina, Carboplatino). L’OS per il gruppo trattato con 5FU/AF è risultata di 6.4 mesi e quella con GEM di 5.8 mesi (p=0.82) (17).
Una meta-analisi della Cochrane non segnalava alcuna differenza significativa nell’OS a 6 e 12 mesi tra GEM e 5FU (18).
Una seconda meta-analisi concludeva che non era presente alcun vantaggio significativo sull’OS con GEM verso 5FU (19).

GEM verso regimi senza GEM
Studio randomizzato in cui GEM è stata confrontata con FLEC per via intra-arteriosa. L’OS è risultata di 5.8 vs 7.9 mesi a favore del FLEC (p=0.036), il tempo alla progressione di 4.2 vs 5.3 mesi a favore del FLEC (p=0.013). La tossicità di grado 3-4 (ematologica) era significativamente più elevata nel braccio FLEC (17).

Prime Linee senza GEM
Studio randomizzato di fase II a tre bracci: Capecitabina e GEM (CAP-GEM), verso GEM e Oxaliplatino (mGEMOXA), verso CAP e OXA (CAPOX). Non è stata osservata nessuna differenza significativa sull’OS e sul tempo alla progressione (20).
Studio di fase II prospettico: FOLFIRI-3 (Irinotecan, 5FU, AF). L’OS è 12.1 mesi, la sopravvivenza a 1 anno 51% (21).

GEM verso GEM + analoghi del Platino
Nessuno studio randomizzato ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza della doppietta GEM e platini rispetto a GEM in monoterapia (22-25).

GEM verso GEM + CAP
Due studi randomizzati hanno prodotto risultati contrastanti: il primo non ha mostrato differenze significative sull’OS quando ha considerato i pazienti nella globalità (7.2 vs 8.4 mesi nella doppietta, p=0.23), ma ha evidenziato un vantaggio significativo di OS nel sottogruppo di pazienti trattati con la combinazione con performance status secondo Karnofsky di 90-100% (7.4 vs 10.1 mesi, p=0.014). Il profilo di tossicità è stato sovrapponibile: la neutropenia di grado 3-4 è stato l’evento avverso più frequente in entrambi i bracci (26).
Il secondo studio ha mostrato un vantaggio significativo dell’OS considerando tutti i pazienti (6 vs 7.4 mesi, p=0.026) (27).
Due meta-analisi concludono che esiste un vantaggio significativo in OS nei pazienti trattati con doppiette GEM e derivati del platino o CAP, con hazard ratio oscillanti tra 0.85 e 0.91, rispetto a GEM in monoterapia (19,28).
Una meta-analisi conferma un significativo incremento delle risposte, ma questo non si traduce in aumento significativo dell’OS in pazienti trattati con platino e fluoropirimidine; in questa meta-analisi non sono compresi gli studi di associazione con la CAP (18).

GEM verso regime a quattro farmaci
Studio randomizzato, in cui si dimostra un vantaggio significativo in termini di DFS a 4 mesi e di OS a 2 anni nei pazienti trattati con regime a 4 farmaci (Cisplatino, Epirubicina, 5FU, GEM) verso GEM in monoterapia, a costo di una maggiore tossicità ematologica (29).

In conclusione:
- il ruolo della GEM in monochemioterapia in pazienti con malattia sistemica andrebbe limitato a pazienti con performance ridotto;
- regimi a 2 farmaci con GEM associata a derivati del platino o CAP rappresentano schemi utilizzabili in tutti i Centri oncologici;
- regimi a 3 farmaci intra-arteriosi o 4 farmaci sistemici possono essere tenuti in considerazione in Centri specializzati ed in pazienti con buon performance status;
- regimi di prima linea non contenenti GEM possono essere tenuti in considerazione.


10.5 Chemioterapia di seconda linea

Esiste una crescente evidenza che, in pazienti selezionati, una seconda linea di chemioterapia dopo fallimento di un regime contenente GEM dia un vantaggio clinico.
L’OS in pazienti in progressione dopo GEM sottoposti a terapia di supporto è di 2 mesi, mentre quella in pazienti sottoposti a diversi regimi di chemioterapia in studi di fase II varia da 3 a 10 mesi (30-34).

CONKO-003
Studio di fase III a tre bracci in pazienti in progressione dopo GEM, randomizzati a ricevere: A - OXA/5FU/AF; B - 5FU/AF; C - miglior terapia di supporto. E’ stato documentato un vantaggio sia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) (13 vs 9 settimane, p=0.012) sia di OS (28 vs 13 settimane) nel braccio contenente OXA (30,31).
Il performance status è stato identificato come fattore prognostico indipendente di PFS e OS in pazienti in progressione dopo GEM (32).
Il PFS maggiore a 6 mesi dopo chemioterapia di prima linea in un’ampia casistica multi-istituzionale italiana è risultato il più importante fattore prognostico (35).

In conclusione:
- una chemioterapia di seconda linea è raccomandata in pazienti con PFS > 6 mesi alla prima linea, con buon performance status;
- non esistono regimi standard. I farmaci suggeriti sono derivati del platino, fluoropirimidine, Irinotecan e ancora la GEM.


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