Basi Scientifiche per Linee Guida

15.0 DIRETTIVE FUTURE

Gli attuali indirizzi di ricerca, peraltro concretizzati in una miriade di studi clinici nazionali ed internazionali, sono soprattutto rivolti verso due direttrici strategiche: da un lato la conservazione d'organo con preservazione delle funzioni fondamentali (respirazione, deglutizione, fonazione), dall'altro l'approccio multidisciplinare, inteso sia come metodologia volta ad integrare differenti procedure terapeutiche "conservative" sia, soprattutto, come strategia terapeutica altamente aggressiva finalizzata ad incrementare, nelle neoplasie avanzate, i risultati terapeutici storicamente molto deludenti. In sintesi le ricerche attuali sono indirizzate a:

1. migliorare la qualità di vita di pazienti convenzionalmente "curabili" solo mediante una terapia invalidante;

2. incrementare la qualità di vita di pazienti affetti da neoplasie convenzionalmente "incurabili".

Nell'uno e nell'altro caso tutte le terapie storiche sono impegnate verso un trend di ottimizzazione:

- la chirurgia attraverso lo sviluppo di tecniche ricostruttive associate ad interventi demolitivi;
- la radioterapia, attraverso l'ottimizzazione tecnica e biologica dei trattamenti;
- la chemioterapia, attraverso sperimentazione di nuovi farmaci e, soprattutto, di associazioni sequenziali e/ o concomitanti (a dosi terapeutiche) sia con la chirurgia sia con la radioterapia.

A questo si deve aggiungere il complesso sforzo volto a sviluppare quel particolare approccio medico- internistico che con il termine di Terapie di Supporto indica l'insieme di provvedimenti medici finalizzati a mantenere un ottimale stato metabolico- nutrizionale in pazienti che, sottoposti a trattamenti tanto più efficaci quanto più aggressivi, rischiano di precipitare in una tossicità acuta irreversibile.


Prospettive della prevenzione

La maggioranza dei tumori di testa e collo sarebbe evitabile con una diminuzione del fumo di tabacco e dell'abuso di alcool. Anche in età avanzata, la cessazione del fumo è auspicabile, soprattutto per il tumore del cavo orale il cui rischio dimimuisce negli ex- fumatori più rapidamente che nel tumore del polmone.


Prospettive della chirurgia

Contrariamente a quanto riportato spesso in letteratura, soprattutto non chirurgica, i risultati a distanza dei trattamenti chirurgici sono migliorati significativamente negli ultimi 15 anni, grazie all'utilizzazione di metodiche ricostruttive sempre più affidabili. Da queste hanno tratto maggior vantaggio, in termini di sopravvivenza, soprattutto i pazienti con neoplasie avanzate, quelle cioè ritenute in precedenza inoperabili, ma che nello stesso tempo continuano a trovare, assai scarsi risultati con l'impiego di trattamenti alternativi, principalmente rappresentati dalla radioterapia convenzionale.
Non solo si è spostato notevolmente in avanti il concetto limite di operabilità, ma le stesse conseguenze delle grandi demolizioni hanno visto ridotto in modo consistente il loro peso in termini di disabilitazione funzionale. I più significativi programmi in questo campo si sono verificati nelle localizzazioni orali e orofaringee e d'altra parte le stesse tecniche ricostruttive hanno permesso di eseguire con maggiore frequenza e affidabilità il salvataggio chirurgico di recidive o mancate guarigioni dopo radioterapia oggetto in passato di sole cure palliative. Ciò ha reso in qualche modo più tranquilli i radioterapisti, inducendoli ad allargare le indicazioni a trattamenti conservativi, sviluppando metodiche radioterapiche non convenzionali (incremento delle dosi, frazionamenti particolari), e combinazioni chemioradioterapiche. Purtroppo i risultati fin qui riscontrati, in termini di sopravvivenza, pur migliorati rispetto agli approcci convenzionali, rimangono lontani da quelli conseguiti dalla chirurgia primaria (anche se per lo più associata a radioterapia postoperatoria), nelle neoplasie localmente estese (T3-T4), soprattutto della cavità orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe, delle cavità paranasali. E' verosimile che in questi casi, in cui la necessità di sopravvivenza gioca un ruolo predominante sulla qualità di vita, la chirurgia demolitiva continui per un certo tempo a rappresentare una scelta obbligata. E' anche probabile che la messa a punto di ulteriori tecniche ricostruttive e soprattutto la loro applicazione e diffusione possa ulteriormente ridurre le conseguenze disfunzionali ed estetiche delle demolizioni.
Per contro, il ruolo della chirurgia tende a ridursi nelle neoplasie meno estese, soprattutto se a miglior prognosi generale, come quelle della laringe, della tonsilla, delle labbra, in cui le differenze in termini di guarigione locale fra chirurgia e radioterapia sono assai più tenui. In questi casi, in cui gli aspetti funzionali vanno doverosamente considerati, il ruolo della chirurgia deve porsi come secondario, quale salvataggio degli insuccessi della radioterapia. Ne è un esempio basilare il cancro della laringe, in cui la scelta tra l'una e l'altra metodica dipende, già nei tumori più limitati, da aspetti prevalentemente funzionali ed ha stimolato l'utilizzazione di articolate sequenze chemio-radioterapiche nelle forme più estese, suscettibili di sola laringectomia totale, nell'ottica del risparmio funzionale.
Le prospettive della chirurgia ricostruttiva ben si sposano con il ruolo della chirurgia di salvataggio dopo trattamenti radio-chemioterapici, quando questi vengono eseguiti nell'ambito di terapie multidisciplinari accuratamente programmate. La programmazione terapeutica è un'esigenza assoluta quando si affrontano situazioni oncologiche non iniziali. Essa deve basarsi su precisi protocolli che richiedono la compartecipazione collegiale di chirurghi, radioterapisti e oncologi medici, con esperienza specifica nel campo dei tumori maligni cervico- facciali, in grado di lavorare assieme. Tale competenza può essere ritrovata ad un livello elevato solo in Centri, che dovrebbero fungere da Centri di Riferimento.


Prospettive della radioterapia

Sotto il profilo tecnico l'obiettivo della radioterapia è sostanzialmente quello di erogare la dose più elevata possibile al volume bersaglio tumorale e la dose più bassa possibile ai tessuti sani circostanti. Sono in fase di sviluppo, ma non ancora entrate nella routine clinica, sofisticate procedure che attraverso dispositivi di collimazione personalizzata sulla scorta di una ricostruzione tridimensionale delle strutture anatomiche indagate mediante TC consentiranno (tramite adeguato supporto informatico) di realizzare volumi di trattamento radiante precisamente conformati al volume bersaglio. Ovviamente questa elevata precisione richiede non solo una notevole accuratezza esecutiva ma anche la disponibilità di idonei strumenti di verifica, con particolare riferimento ai cosiddetti sistemi di imaging portale elettronico (EPID) il cui sviluppo tecnologico e la cui diffusione rappresentano uno dei futuri traguardi della radioterapia.
Sotto il profilo biologico le principali linee di ricerca si fondano da un lato sulla "personalizzazione" del frazionamento della dose in ragione delle caratteristiche proliferative della popolazione neoplastica, dall'altro sul potenziamento dell'effetto biologico dell'irradiazione attraverso una stretta integrazione con farmaci antiblastici. Appartengono alla prima linea di ricerca i numerosi studi clinici volti a saggiare l'utilità dei cosiddetti frazionamenti non convenzionali della dose (iperfrazionamento, frazionamento accelerato). In vari ambiti oncologici i frazionamenti non convenzionali sono oggetto di studi, ma è soprattutto nelle neoplasie della testa e del collo che, negli anni più recenti, sono stati sviluppati numerosi protocolli clinici, pochi dei quali hanno tuttavia fino ad ora dimostrato un reale vantaggio terapeutico del frazionamento alterato. E' verosimile che un progresso significativo in questo settore potrà essere raggiunto quando sarà possibile definire per ogni neoplasia il corretto timing di erogazione della dose in funzione delle caratteristiche cinetiche della popolazione cellulare.
Anche relativamente all'integrazione radiochemioterapica le letteratura specialistica recente è ricca di risultati di sperimentazioni cliniche ancora lungi tuttavia dal dimostrare che l'irradiazione associata alla chemioterapia è sicuramente più efficace della sola radioterapia. La tendenza moderna è volta soprattutto all'impiego dei farmaci antiblastici in regime concomitante alla radioterapia (cioè somministrati contemporaneamente al trattamento radiante) e ciò ha un preciso "razionale". Da un lato, infatti, la somministrazione concomitante anziché neoadjuvante evita di ritardare la somministrazione della modalità terapeutica principale, ovvero la radioterapia, dall'altra è verosimile che una somministrazione contemporanea impedisca alla chemioterapia una selezione di cloni cellulari radioresistenti.


Prospettive della chemioterapia

Il regime chemioterapico considerato standard, per le neoplasie spinocellulari della testa e del collo, è ancora la combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile come proposta da Muihi Al-Sarraf quasi 20 anni fa o le sue successive modificazioni. Negli ultimi anni si è però assistito all'introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci che hanno mostrato attività nei tumori spinocellulari della testa e del collo. Fra questi farmaci ricordiamo, a scopo esemplificativo, i taxani o la gemcitabina. Altri farmaci come il "MTA" (Multiple Target Antimetabolite), si stanno affacciando alla sperimentazione clinica. Ulteriori sviluppi si possono prevedere da molecole con impostazioni completamente nuove, come gli inibitori dei recettori per l'Epidermal Growth Factor (EGF), il cui meccanismo d'azione li avvicina più ai modificatori biologici della risposta (BRM), che non ai classici antiblastici.
E' però dall'integrazione di chemioterapia e radioterapia che è lecito attendersi nel prossimo futuro i più importanti risultati. La chemioterapia può essere inserita in un protocollo integrato di chemio-radioterapia nei casi inoperabili o nei casi in cui il risultato chirurgico (probabilità di guarigione) è basso e per contro l'intervento richieda pesanti demolizioni con danni funzionali e cosmetici elevati. E' necessario innanzi tutto precisare che i trattamenti integrati prevedono l'uso della chemioterapia simultaneamente alla radioterapia o cicli rapidamente alternati (senza intervalli) di radioterapia e chemioterapia. I trattamenti sequenziali, quali la chemioterapia adiuvante (post- radioterapia) o neoadiuvante (pre- radioterapia) non rientrano fra i trattamenti "integrati" propriamente detti. La differenza è sostanziale, poiché mentre i trattamenti sequenziali non si sono mai dimostrati superiori alla sola radioterapia negli studi randomizzati condotti a partire dagli anni '80, esistono oggi solide evidenze che i trattamenti integrati sono superiori alla sola radioterapia. Lo sforzo in questo settore è rappresentato, oltre che dall'introduzione di nuove molecole e nuove schemi, anche dal controllo della tossicità correlata al trattamento.
I positivi risultati ottenuti in clinica con l'integrazione di chemio e radioterapia, rappresentano un raro esempio di corrispondenza fra teoria, dati sperimentali e dati clinici. Infatti, l'uso dell'integrazione si basa su osservazioni in vivo che hanno dimostrato come i farmaci antiblastici possano bloccare i sistemi cellulari di riparo del danno indotto al DNA dalla radioterapia, in questo modo aumentando il numero di cellule uccise dalle radiazioni. L'aumentata morte cellulare permette una più rapida reossigenazione degli strati più interni delle masse neoplastiche, aree ipossiche radioresistenti, rendendole a loro volta più sensibili ed instaurando così un meccanismo a cascata che comporta una maggior frequenza di sterilizzazione della massa neoplastica. In effetti, gli studi condotti in Italia hanno dimostrato, in linea con quanto sopra, che i trattamenti integrati raddoppiano la percentuale di risposte complete rispetto alla sola radioterapia, e riducono del 50% le recidive nel territorio irradiato. Poiché nelle neoplasie delle vie aero- digestive superiori, come le neoplasie della laringe, la causa di morte di gran lunga più frequente è proprio la recidiva locale, questo trattamento ha permesso di raddoppiare la quota di guarigioni, intese come pazienti vivi e liberi da malattia a 5 anni.
Vista l'alta efficacia dimostrata con l'integrazione chemio-radioterapica, sono in corso studi che confrontano questo approccio al trattamento classico di chirurgia demolitiva- radioterapia post- operatoria nei tumori della laringe. Questi studi, condotti dall'Organizzazione Europea per la Ricerca sulla Terapia del Cancro (EORTC) necessitano ancora di molti anni prima di poter dare risultati definitivi. L'obiettivo evidente è comunque quello di preservare la laringe dal trattamento chirurgico "ab initio", riservandolo solo ai casi recidivati. E' da notare che la chirurgia di salvataggio dopo trattamento integrato è fattibile e non gravata da eventi avversi superiori, rispetto al trattamento chirurgico, nel paziente non precedentemente trattato.
In conclusione, possiamo dire che miglioramenti significativi potranno essere ottenuti con lo sviluppo dei trattamenti integrati di chemio e radioterapia e che i nuovi farmaci già a disposizione o prossimi a divenire disponibili nella pratica clinica, potranno ulteriormente migliorare quanto già ottenuto con l'uso del cisplatino o 5-fluorouracile. E' auspicabile che l'approccio integrato potrà essere utile anche come sistema di preservazione da interventi chirurgici demolitivi, come quelli richiesti oggi per molti tumori della laringe.