Basi Scientifiche per Linee Guida

3.0 APPLICAZIONI CLINICHE: 3.1 Neoplasie parti molli

3.1 Neoplasie parti molli

Sarcomi delle parti molli
Melanomi dell’arto


Sarcomi delle parti molli
Nel 2009, l’incidenza dei sarcomi delle parti molli negli USA è stata di 10.660 casi con una mortalità annua pari a 3.820 casi, includendo sia gli adulti sia i bambini (1). La sede anatomica d’insorgenza rappresenta un’importante variabile, che influenza il trattamento e l’esito della malattia. I sarcomi delle parti molli hanno la maggiore incidenza negli arti, che rappresentano la sede d’insorgenza nel 60% dei casi, seguono i GIST (25%), i sarcomi del retroperitoneo (15-20%) e della testa-collo (9%).
La chirurgia rappresenta il trattamento d’elezione dei sarcomi delle parti molli.
La resezione deve essere condotta con un margine di 2-3 cm, ma margini più limitati possono essere considerati efficaci, quando i pazienti vengono sottoposti a radioterapia post-operatoria (2). Una resezione chirurgica che venga effettuata con margini positivi comporta un’alta percentuale di recidive locali ed una diminuita sopravvivenza libera da malattia (3,4). La radioterapia adiuvante va considerata per margini di sezione < 1 cm o margini positivi in prossimità di ossa, vasi sanguigni o nervi.
Studi randomizzati hanno chiaramente dimostrato un’efficacia della radioterapia nel trattamento dei sarcomi delle parti molli degli arti (4,5).
Uno studio randomizzato effettuato dal Canadian Sarcoma Group ha dimostrato un impatto favorevole della radioterapia sul controllo locale di malattia e sulla progressione libera da malattia, sia con radioterapia pre-operatoria sia post-operatoria, in pazienti con sarcoma delle parti molli primitivo o recidivo degli arti (5). Comunque, la radioterapia pre-operatoria è stata gravata da una maggiore incidenza di complicanze di guarigione della ferita (35% vs 17%) nei confronti della radioterapia post-operatoria. Anche la brachiterapia, in uno studio prospettico randomizzato, si è dimostrata efficace in termini di controllo locale a 5 anni: 82% e 69% nel gruppo trattato ed in quello di controllo, rispettivamente (6).
In sarcomi di grosse dimensioni (8-10 cm) e high grade, il rischio di recidive locali è molto elevato e debbono essere considerati per una terapia pre-operatoria. Come pure i sarcomi che per dimensione, sede (extracompartimentale, multicompartimentale, infiltrazione di osso, vasi o nervi) vengono considerati non resecabili perché destinati a demolizioni eccessive, che comprometterebbero la funzionalità dell’arto ovvero amputazione o disarticolazione.
In questi pazienti è stata proposta una chemioterapia o chemioradioterapia, specialmente per quelli con sarcomi delle parti molli che si sono dimostrati chemiosensibili (7). Sebbene alcuni pazienti abbiano tratto un beneficio da queste terapie, vi sono due considerazioni:

- sono state descritte delle tossicità d’intensità elevata;

- non sempre il trattamento neoadiuvante si è dimostrato così efficace da ottenere una riduzione tale della massa tumorale da rendere possibile un trattamento conservativo anziché demolitivo (8).


Sulla base di queste premesse, è apparso del tutto logico rivolgere l’attenzione al trattamento perfusionale, che possiede in questi casi un razionale ineccepibile:

- l’impiego della circolazione extracorporea consente di utilizzare dosi elevate di farmaci antiblastici, fino a 10-20 volte la dose massima sistemica, che si distribuiscono all’interno di tutto l’arto senza provocare tossicità rilevante, né loco-regionale né sistemica;

- l’ipertermia produce, un effetto tumoricida selettivo, che si manifesta in maniera sinergistica quando essa viene associata a taluni farmaci antineoplastici;

- la riduzione volumetrica del tumore indotta dalla perfusione può, in pratica, tradursi nella possibilità di conservare arti altrimenti destinati alla demolizione.

La perfusione ipertermico-antiblastica ha assunto un ruolo di rilevanza eccezionale nel trattamento dei sarcomi delle parti molli degli arti con l’introduzione nella pratica clinica del TNFα da parte di Lienard e Lejeune (9) (vedi cap. 2.1).
Un’ulteriore evoluzione è stata registrata quando si è messo in evidenza che su 246 pazienti arruolati in quattro studi nel corso di 10 anni si è ottenuta, impiegando il TNFα alla dose di 2-4 mg, la conservazione dell’arto nel 71% di quelli che, secondo il parere di un Comitato di revisione indipendente, sarebbero stati altrimenti destinati all’amputazione (87%) ovvero a resezioni debilitanti (13%).
Successivamente, è stato condotto uno studio italiano di fase I - II che ha dimostrato che l’associazione dell’Adriamicina (8.5 mg/l volume dell’arto) ed 1 mg di TNFα era in grado di fornire risposte tumorali equivalenti all’associazione di Melphalan (10 mg/l volume dell’arto) e 3-4 mg di TNFα.
Infatti, in 30 pazienti candidati all’amputazione per sarcomi extracompartimentali o multicompartimentali o con infiltrazione dell’osso o del nervo sciatico o con lesioni multiple, si sono ottenute risposte tumorali (82% RC + RP) che hanno permesso di salvare l’arto nel 77% dei casi con una sopravvivenza a 5 anni del 69% (10).
Questi dati sono stati confermati in una casistica di 75 pazienti arruolati nell’ambito della SITILO, tutti trattati con Adriamicina (8.5 mg/l volume di arto perfuso) ed 1 mg di TNFα. Le risposte complete sono state pari al 34%, le parziali al 48%, con una risposta obiettiva dell’82% (11).
Queste risposte hanno consentito di effettuare una chirurgia conservativa nell’85.3% in pazienti destinati altrimenti ad una chirurgia demolitiva od altamente invalidante la funzionalità dell’arto. Il controllo loco-regionale è stato del 63%, con una sopravvivenza libera da malattia e globale a 5 anni pari al 36.7% e 61.6%, rispettivamente. In questo lavoro è stato dimostrato che la risposta completa è maggiormente legata al livello della temperatura tumorale (> 41°C vs <= 41°C). Infatti, nei pazienti trattati con temperatura tumorale elevata è stata riscontrata una risposta completa pari al 56.7%, mentre nei pazienti trattati con temperatura tumorale <= 41°C la risposta completa è stata pari al 17.6%. Mentre di nessuna rilevanza è stata la dose del TNF (11).
Nella Tabella 1 è rappresentata una rassegna degli studi pubblicati che hanno portato all’approvazione del TNFα da parte dell’EMEA nel 1998.
In questi studi clinici multicentrici la risposta obiettiva media è stata pari al 76%, con una percentuale di salvataggio dell’arto pari all’82%.
Inoltre, è riportata la maggior parte delle casistiche pubblicate, che confermano i risultati delle prime esperienze, con una risposta obiettiva media del 76% (58%-91%) e con una percentuale media di salvataggio dell’arto pari all’84% (58%-97%). Attualmente, la perfusione con TNFα nel trattamento dei sarcomi delle parti molli degli arti viene effettuata in 35 Centri europei ed in 6 italiani affiliati alla SITILO. Le casistiche accumulate con questa metodica confermano il ruolo determinante della perfusione ipertermico-antiblastica nel trattamento neoadiuvante dei sarcomi delle parti molli degli arti, localmente avanzati.


Tabella 1 Risultati dell’associazione TNFα-Melphalan (M) o Doxorubicina (DOX) nei sarcomi non resecabili degli arti



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Melanomi dell’arto

Premessa
Le metastasi in transito nei pazienti affetti da melanoma cutaneo hanno un’incidenza che varia tra il 2% ed il 20% circa, a seconda dello stadio del paziente alla diagnosi (1).
I pazienti che presentano questa situazione clinica sono classificati come stadio III del sistema TNM e la loro prognosi varia in funzione della presenza di metastasi nei linfonodi regionali. La sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 27% e del 53% per i pazienti con o senza interessamento linfonodale (1).
Il trattamento di prima scelta per i pazienti con metastasi in transito da melanoma è l’exeresi chirurgica. Quando la malattia non è più resecabile, per ripetute exeresi a seguito di recidive o per lo stato particolarmente avanzato della malattia in sede locale, il trattamento medico con chemioterapia sistemica od iniezione intratumorale di farmaci citotossici ha dato risultati modesti. Nei pazienti non più trattabili chirurgicamente, i trattamenti loco-regionali si sono dimostrati più efficaci, in particolare l’elettrochemioterapia (ECT) e, per i pazienti con malattia confinata agli arti, la perfusione isolata di arto (PIA) e l’infusione isolata di arto (IIA).
In questo capitolo, saranno discusse le indicazioni, i risultati e le prospettive dell’ECT e dei trattamenti loco-regionali perfusivi ed infusivi nei pazienti con metastasi in transito da melanoma cutaneo.

Elettrochemioterapia
L’ECT rappresenta una valida opzione terapeutica sia per le metastasi in transito sia per quelle cutanee a distanza in pazienti con melanoma, non candidabili ad altri approcci di tipo sistemico o loco-regionale. Questa procedura è basata sull’associazione dell’elettroporazione cellulare, ottenuta per mezzo di elettrodi che generano impulsi ad alta intensità, con la chemioterapia (Bleomicina e Cisplatino). L’ECT è in grado di ottenere un buon controllo locale della malattia, a fronte di una tossicità contenuta ed è per questo particolarmente indicata nei pazienti che necessitano di un’efficace palliazione. L’ECT viene generalmente eseguita in regime di day-surgery con anestesia locale associata o meno a sedazione; i chemioterapici sono somministrati per via endovenosa (Bleomicina) od attraverso iniezioni intratumorali (Cisplatino o Bleomicina), ad un dosaggio variabile in funzione della superficie corporea e delle dimensioni dei noduli tumorali. Gli impulsi elettrici derivano da elettrodi ad aghi paralleli od esagonali o da un elettrodo piatto connesso ad un generatore di impulsi.
Lo studio ESOPE (European Standard Operating Procedure on Electochemotherapy) ha arruolato 41 pazienti con metastasi cutanee/sottocutanee da tumori solidi di dimensioni < 3 cm. Questo studio ha evidenziato una risposta completa nel 74% dei noduli trattati (target lesion) con un controllo locale della malattia a 5 mesi in circa l’80% dei noduli (2). Questi risultati sono stati confermati in uno studio clinico prospettico, che ha inoltre evidenziato la validità dell’ECT nel migliorare la qualità di vita dei pazienti (3). I risultati degli studi fino ad ora riportati in letteratura indicano risposte complete tra il 9% e l’89% dei noduli trattati (3). Presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Padova, su 50 pazienti con melanoma è stata osservata una risposta completa del 47% dopo il primo trattamento e del 64% dopo trattamenti successivi: (27 pazienti sono stati sottoposti a due sedute di ECT e 6 a più di 6 procedure). I fattori predittivi indipendenti di risposta all’ECT sono la dimensione (risposte complete inferiori per dimensioni > 3 cm) ed il numero dei noduli; fattori prognostici indipendenti per il controllo locale della malattia e la sopravvivenza sono rispettivamente il numero di sedute di ECT e lo spessore del melanoma primitivo (4).
Attualmente, i principali limiti all’efficacia della tecnica sembrano essere legati alle dimensioni dei noduli (> 3 cm), al coinvolgimento di ampie superfici corporee difficilmente aggredibili nel periodo di efficacia del farmaco (da 8 a 20 minuti dall’iniezione) ed all’anamnesi di precedente radioterapia nella sede del trattamento.
Le prospettive a breve termine per il miglioramento dell’efficacia dell’ECT si basano soprattutto sullo sviluppo di nuove tecnologie, come ad esempio l’aumento delle dimensioni degli elettrodi e la definizione di campi elettrici a geometria variabile.

Perfusione isolata di arto
La PIA è indicata nel caso di melanoma localmente avanzato degli arti o dopo ripetute recidive locali, che generalmente si verificano con intervalli liberi da malattia sempre più brevi (vedi cap. 2.1).
Il farmaco di riferimento per la perfusione è il Melphalan, che consente di ottenere una risposta globale in circa l’80% dei casi trattati, con il 50% di risposte complete. La tossicità dopo perfusione esita in danni permanenti nel 10% dei pazienti, con la necessità di eseguire un’amputazione nello 0.5-1% dei casi (5).
Quando le metastasi in transito si presentano in stadio particolarmente avanzato per estensione e dimensioni, può essere utile associare al Melphalan il Tumor Necrosis Factor (TNF) ricombinante. Studi sperimentali hanno dimostrato un possibile effetto del TNF sulla vascolarizzazione, con un conseguente maggiore accesso del farmaco alle metastasi. Studi prospettici di fase II hanno riportato un maggior tasso di risposte complete per i pazienti trattati con l’associazione di TNF e Melphalan rispetto a quelli trattati con solo Melphalan (5). Sorprendentemente, due studi randomizzati di fase III non hanno confermato questo risultato (5). Tuttavia, il recente studio dell’American College of Surgeons è stato ampiamente criticato per varie ragioni di tipo metodologico quali la valutazione della risposta troppo precoce e la mancanza di stratificazione nella randomizzazione. Inoltre, il tasso di risposta completa riportato dagli Autori (25%) è molto inferiore rispetto a quello riportato in letteratura da studi prospettici di fase II e retrospettivi (60-80%) (6). Per questi motivi, la maggior parte degli Autori consiglia tuttora l’associazione di Melphalan e TNF, in particolare in caso di malattia avanzata (bulky) con noduli molto numerosi e/o di diametro > 3 cm.
Il principale fattore predittivo di risposta alla perfusione è lo stadio della malattia: pazienti con metastasi ai linfonodi regionali mostrano tassi di risposta inferiori rispetto a quelli che presentano solo malattia in transito (7). Sono stati studiati anche fattori predittivi di risposta di tipo molecolare come ad esempio l’aumentata espressione di un polipeptide attivatore dei monociti (EMAP-II).
Esistono pochi studi che confrontino i risultati a distanza della PIA con o senza TNF nel lungo periodo. Circa un paziente su tre ottiene una risposta completa duratura, ma non è chiaro se la superiorità di risposta ottenuta con l’associazione di TNF e Melphalan possa portare ad un maggior tempo libero da malattia locale rispetto al solo Melphalan (5).
Anche il dosaggio del TNF per la PIA è un problema tutt’ora aperto. Sembra, infatti, che con basse dosi di TNF (0.5-1.0 mg) si possano ottenere risultati clinici simili a quelli raggiunti con alte dosi iniziali (3.0-4.0 mg) (5). Infatti, basse dosi di TNF sembrano sufficienti per saturare i recettori di questa citochina all’interno dell’arto. L’utilizzo delle basse dosi rappresenta, pertanto, un’opzione terapeutica valida, con possibili vantaggi in termini di tossicità e spesa sanitaria.
Ancora non definito, infine, è se esista una terapia adiuvante valida in grado di potenziare gli effetti della perfusione con il TNF. Recentemente, è stato suggerito che l’utilizzo di interferone a basse dosi, in grado di interagire sinergicamente con il TNF per i suoi possibili effetti sulla vascolarizzazione tumorale, potrebbe prolungare il tempo libero da malattia locale con tossicità accettabile (8).

Infusione isolata di arto
L’IIA è una tecnica più semplice e meno invasiva rispetto alla PIA, messa a punto negli anni ’90 presso la Sydney Melanoma Unit in Australia, con l’obiettivo di ridurre la morbidità legata alla PIA mantenendone i benefici. Brevemente, dal punto di vista tecnico, l’IIA si differenzia dalla PIA per la cannulazione dei vasi secondo la procedura di Seldinger, per il ridotto flusso (i cateteri vascolari hanno diametro inferiore a quelli utilizzati nella PIA), per la durata più breve, per la condizione di ipossia in cui l’arto viene posto e per la più facile ripetibilità (9,10). Inoltre, è stata descritta una variante tecnica dell’IIA (stop-flow), che prevede il posizionamento di cateteri a palloncino per l’isolamento vascolare, impedendo così la fuga del farmaco verso la circolazione sistemica.
Nei pazienti con melanoma, così come per la perfusione, anche nell’IIA il farmaco di riferimento è il Melphalan. Nell’infusione, l’effetto del Melphalan è sinergisticamente potenziato da una lieve ipertermia (38°-39°C), dall’ipossia e conseguente acidosi e dal lento flusso che sembra favorire la captazione del farmaco nel tessuto.
Nei pazienti con metastasi in transito da melanoma, la risposta tumorale globale dopo IIA è stata di circa il 60-80% con un tasso di risposte complete intorno al 25-45%. In particolare, lo studio di maggiori dimensioni (Sydney Melanoma Unit, 393 pazienti) riporta un tasso di risposta completa del 38% e di risposta parziale del 46%. Tra i fattori predittivi di risposta, analogamente a quanto si osserva per la perfusione, lo stadio della malattia sembra essere il più rilevante (risposta completa nell’83% dei casi con malattia limitata all’arto, rispetto al 23% riportato per i pazienti che presentano anche metastasi a distanza). Altri predittori indipendenti di risposta sono: il grado di ipossia e la tossicità locale e sistemica dopo trattamento; i pazienti con tossicità superiori hanno maggiori probabilità di risposta. Sono stati studiati anche fattori di tipo molecolare: sembra che l’alta espressione di p16 (un regolatore del ciclo cellulare) e l’assenza di attivazione di B-RAF (una proteina della via delle MAP chinasi, coinvolta nella trasduzione del segnale fitogenico dalla membrana cellulare al nucleo) correlino con una migliore risposta dopo infusione isolata di arto.
L’infusione, a differenza della perfusione isolata di arto, può essere eseguita nei pazienti in trattamento sistemico e, con buona sicurezza, nei pazienti con comorbidità, compresi quelli che presentano vasculopatia degli arti periferici.
Le prospettive a breve termine per migliorare l’uso clinico della IIA si incentrano sull’associazione del Melphalan con altri farmaci, come ad esempio l’ADH-1 (un farmaco selettivo per molecole di adesione endoteliali): uno studio di fase II ha evidenziato risposte cliniche che sembrano superiori a quelle ottenute tradizionalmente (11).

Conclusioni
La PIA è la metodica che fornisce il più alto tasso di risposta clinica nei pazienti affetti da metastasi in transito degli arti, in particolare nel caso di malattia localmente avanzata (bulky) grazie all’uso del TNF. L’IIA rappresenta una alternativa tecnicamente più semplice della PIA che fornisce però un tasso di risposta inferiore. Infine, l’ECT può essere applicata alle regioni del tronco e del capo-collo e, nei casi di mancata efficacia delle altre opzioni terapeutiche (chirurgia, PIA, IIA), a livello degli arti consentendo una migliore qualità di vita.


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