Basi Scientifiche per Linee Guida

3.0 APPLICAZIONI CLINICHE: 3.2 Neoplasie peritoneali (seconda parte)

Carcinosi dell’ovaio

I tumori epiteliali dell’ovaio sono la seconda neoplasia più frequente dell’apparato genitale femminile, nonché la più letale tra quelle ginecologiche, con una sopravvivenza a 5 anni stimata del 39%.
Nonostante gli sforzi volti ad individuare un metodo di screening efficace per questa neoplasia, il 70% delle pazienti giunge alla diagnosi ad uno stadio avanzato (III - IV stadio FIGO).
Il tumore epiteliale dell’ovaio origina dalla sierosa dell’ovaio che comunica con il peritoneo; le cellule cancerose esfoliate seguono il liquido peritoneale e s’impiantano sul peritoneo viscerale e parietale. Fattori immunologici possono influenzare il successo dell’impianto. Le pressioni idrostatiche negative dell’addome provocano uno spostamento craniale delle cellule tumorali, specialmente sotto lo spazio sotto-diaframmatico destro. Possono essere colonizzate la superficie del fegato (specialmente il lobo destro), della milza e dell’omento. Le cellule tumorali presenti nei vasi linfatici efferenti ed afferenti il diaframma possono ostruire il drenaggio linfatico dell’addome, contribuendo così alla genesi delle asciti; questa diffusione ha come risultato la carcinosi peritoneale. Attraverso il diaframma, le cellule tumorali possono raggiungere la cavità pleurica e provocare carcinomatosi pleurica, malattia che clinicamente sfocia in una compromissione della funzionalità polmonare e cardiaca. Intra-operatoriamente, il reperto è caratterizzato dalla presenza di noduli macroscopici, variabili per dimensioni e consistenza, che possono raggrupparsi a formare placche o masse neoplastiche.
La diagnosi avviene spesso in maniera accidentale, durante esami di controllo od interventi eseguiti per altra patologia. Infatti, la sintomatologia è tardiva, legata cioè alla diffusione intra-peritoneale di malattia. Negli stadi finali, gran parte di questi casi sono caratterizzati da un quadro clinico ingravescente con presenza di ascite, aumento volumetrico dell’addome e del peso corporeo, dolori addominali diffusi con (sub)occlusione, difficoltà respiratorie o di alimentazione, astenia e cachessia.
In passato, la carcinosi peritoneale veniva considerata come un quadro clinico terminale e le pazienti venivano trattate con sole cure palliative. Oggi, invece, nonostante l’estesa diffusione, questa condizione viene riconosciuta come una situazione di malattia loco-regionale.
In molte pazienti, la storia naturale di questa patologia, è simile a quella dei tumori gastrointestinali con diffusione intra-peritoneale di malattia. In entrambi i casi, infatti, le conseguenze tardive della carcinosi peritoneale sono l’ascite debilitante e l’occlusione intestinale (1).
Con una piena conoscenza della storia naturale, il trattamento target di questa malattia dovrebbe avere il duplice obiettivo di aggredire la carcinosi peritoneale e le metastasi a distanza. Non vi è alcun dubbio che l’asportazione delle localizzazioni secondarie peritoneali influisca sia sulla sopravvivenza globale sia sul tempo libero da recidiva, producendo inoltre un miglioramento della qualità di vita nelle donne affette da carcinoma dell’ovaio.

Razionale biologico e clinico della citoriduzione
A più di 20 anni dalla pubblicazione di Griffith (2), una recente meta-analisi condotta da Bristow et al. (3) ha valutato gli effetti della chirurgia citoriduttiva sulla sopravvivenza nel cancro ovarico avanzato. Gli Autori hanno concluso che la citoriduzione ottimale costituisce il fattore che influenza maggiormente la prognosi. L’introduzione di procedure chirurgiche aggiuntive alla chirurgia standard (peritonectomia, resezione del diaframma, resezioni intestinali estese, splenectomia, gastrectomia parziale, resezioni epatiche, pancreatiche e resezioni renali, linfoadenectomia aortica) ha aumentato in maniera significativa non solo il tempo libero da recidiva nelle pazienti ottimamente citoridotte, ma anche la sopravvivenza globale.
Il significato prognostico della chirurgia primaria di debulking può essere spiegato sulla base delle seguenti argomentazioni:

1 è possibile che tramite la chirurgia vengano rimossi i cloni delle cellule fenotipicamente resistenti ai farmaci, diminuendo così la comparsa precoce della chemio-resistenza;

2 i santuari farmacologici vengono eliminati con la rimozione di grosse masse tumorali scarsamente perfuse, aumentando verosimilmente la perfusione dei chemioterapici alle cellule residue;

3 la più elevata frazione di crescita che caratterizza le piccole masse tumorali residue, meglio perfuse, favorisce un’aumentata distruzione cellulare da parte dei chemioterapici;

4 masse più piccole richiedono verosimilmente un minor numero di cicli di chemioterapia cosicché minori sono le probabilità di indurre farmaco-resistenza;

5 l’asportazione della malattia bulky migliora le capacità immunologiche attraverso la riduzione dell’immunosoppressione neoplastica;

6 migliora la sintomatologia clinica spesso imponente. La riduzione dell’ascite e la rimozione di voluminose masse neoplastiche determinanti fenomeni compressivi a carico del distretto enterocolico, comporta un immediato beneficio (anche psicologico) per la paziente.

Valutazione pre-operatoria della diffusione di malattia
Considerando che la chemioipertermia intra-peritoneale intra-operatoria (CIIP) può essere effettuata solo in assenza di residuo di malattia od in presenza di un residuo minimo (< 3 mm), dopo chirurgia, la capacità di predire il tumore residuo prima di iniziare l’intervento può risultare ovviamente molto utile per programmare una CIIP. Infatti, in prima istanza, una percentuale variabile tra il 25% ed il 90% (4) di pazienti risulta non citoriducibile all’esplorazione chirurgica e viene sottoposta a trattamento neoadiuvante. Percentuali analoghe si riscontrano nel corso di chirurgia secondaria sulla recidiva di malattia.
Nel tentativo di identificare pre-operatoriamente le pazienti non citoriducibili, in modo da evitar loro laparotomie inutili, sono state esplorate le potenzialità di alcuni approcci quali la determinazione dei livelli sierici del marcatore CA125 e la TC, che però non hanno condotto a risultati soddisfacenti. Sono stati inoltre effettuati studi sperimentali, nel tentativo di identificare pattern biologici suscettibili di chirurgia citoriduttiva, con il risultato di un basso valore di accuratezza predittiva.
E’ ben nota la potenzialità della laparoscopia nel magnificare le immagini producendo una miglior visione dell’intera cavità addominale, con tempi operatori più brevi e riduzione della morbidità post-operatoria rispetto alla laparotomia.
Una serie di studi (5-6) condotti presso la Divisione di Ginecologia Oncologica dell’Università Cattolica di Roma hanno dimostrato come la laparoscopia sia una procedura adeguata per valutare la citoriducibilità ottimale (RT < 1 cm) nelle pazienti affette da tumore ovarico avanzato, attraverso la valutazione di alcuni parametri di diffusione intra-peritoneale di malattia quali: la presenza di omental cake, estesa carcinosi diaframmatica e peritoneale, retrazione dei mesi, infiltrazione di stomaco ed intestino, metastasi superficiali a carico di fegato e/o milza. Sulla base di un calcolo statistico, a ciascuno di questi parametri viene fornito un punteggio pari a 2 e la somma di tali punteggi fornisce uno score laparoscopico specifico per ciascuna paziente, il Predictive Index (PI). I diversi valori di PI correlano con la possibilità di ottenere una citoriduzione ottimale.
Recentemente, questo modello (PI) è stato adottato e validato in un altro Centro dimostrando così di essere uno strumento valido e riproducibile nell’identificare pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato, suscettibili di chirurgia citoriduttiva (7).
Uno studio condotto sulla CIIP nella malattia recidiva, presso l’Università Cattolica di Roma, utilizzando un modello integrato di selezione dei pazienti che prevede PET-TC pre-operatoria per l’identificazione della malattia extra-addominale, intraparenchimale e linfonodale, e della laparoscopia per individuare la carcinosi miliariforme (spesso falso negativo agli esami strumentali), ha ottenuto una citoriduzione ottimale nel 100% dei casi (Figura 1).


Figura 1 Flow-chart Modello di stadiazione pre-operatoria



Ruolo della chemioterapia intra-peritoneale nel cancro ovarico avanzato
Nonostante il tumore ovarico sia tra le neoplasie solide più chemioresponsive e la sopravvivenza a 5 anni sia migliorata negli ultimi anni, circa il 60% delle donne svilupperà una recidiva. In queste, la sopravvivenza a lungo termine rimane modesta.
Per questo motivo, sono stati proposti diversi approcci terapeutici più aggressivi, sia in prima linea sia sulla recidiva, come per esempio la citoriduzione secondaria, la chemioterapia di seconda linea, la chemioterapia ad alte dosi, la chemioterapia intra-peritoneale (IP), l’immunoterapia e l’ormonoterapia.
In particolare, la chemioterapia IP ha avuto un notevole impulso dopo la pubblicazione di almeno 3 studi prospettici randomizzati (8), che dimostravano come la somministrazione, dopo chirurgia ottimale, di agenti citotossici direttamente nella cavità peritoneale migliorava in maniera statisticamente significativa la prognosi delle pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato. Tuttavia, questo tipo di procedura, non associata all’ipertermia e non in anestesia, era gravata da una certa percentuale di complicanze, prima tra tutte il dolore riferito dalle pazienti e l’infezione nel sito di inoculo, tanto da determinare un abbandono del trattamento nel 54% delle pazienti. Le ragioni del successo in termini prognostici sono facilmente individuabili nella possibilità di ottenere una più alta concentrazione dei farmaci a livello della malattia microscopica residua, senza però avere gli effetti di tossicità che si riscontrano nelle somministrazioni endovenose ad alte dosi. Infatti, i farmaci somministrati per via intra-peritoneale possono agire direttamente sulla massa tumorale, bypassando l’ostacolo della scarsa vascolarizzazione nella malattia ed aumentando la concentrazione peri- ed intratumorale del farmaco stesso. Il Cisplatino può penetrare fino a 1-3 mm di profondità; ovviamente il beneficio per questa via di somministrazione è ottenibile solo in caso di residuo microscopico di malattia. Inoltre, una sufficiente quantità del farmaco passa comunque nel circolo sistemico, garantendo dunque un certo controllo anche sulla malattia a distanza.
Bisogna comunque ricordare che l’efficacia della chemioterapia IP è condizionata dall’omogenea distribuzione dei farmaci nella cavità. Nelle pazienti sottoposte a chirurgia citoriduttiva spesso si formano aderenze intra-peritoneali che possono limitare la circolazione del farmaco. Pertanto, la IP intra-operatoria sembra una valida alternativa per superare questo limite.
Inoltre, il trattamento in condizioni ipertermiche offre ulteriori vantaggi. L’ipertermia agisce non solo aumentando la permeabilità delle membrane cellulari delle cellule tumorali, e di conseguenza la concentrazione intracellulare dei farmaci, ma anche esercitando un effetto citotossico diretto. Quest’ultimo è dovuto sia al danneggiamento delle membrane basali delle cellule tumorali con frammentazione del DNA e induzione di apoptosi, attraverso l’aumento della concentrazione intracellulare di calcio, sia alla destabilizzazione della timidina chinasi 1, implicata nella sintesi del DNA delle cellule tumorali.
In conclusione, gli effetti biofisici della CIIP sono: denaturazione delle proteine di membrana, aumento della permeabilità vascolare ed alterazione dei complessi multimolecolari per la sintesi e la riparazione del DNA. Inoltre, la vascolarizzazione nei tumori solidi è caotica, con aree a basso pH, ipossia e bassi livelli di glucosio. Tutte queste caratteristiche del microambiente contribuiscono a rendere i tumori solidi più suscettibili all’ipertermia. E’ stato inoltre dimostrato che ad alte temperature il Cisplatino penetra nei tessuti più profondamente. A 40°-43°C, si ha un aumento delle concentrazioni intracellulari dei farmaci con conseguente aumento di efficacia terapeutica e un’alterazione dei processi di riparazione del DNA, importante specialmente per quanto riguarda gli agenti alchilanti. La formazione di addotti platino-DNA dopo esposizione al Cisplatino aumenta mentre la rimozione è ridotta in condizioni ipertermiche, con conseguente effetto letale sulle cellule.
Il punto critico di questo trattamento consiste nell’ottenere una citoriduzione con noduli di dimensioni di pochi millimetri.
Nelle carcinosi peritoneali derivate da neoplasie non-ovariche (ad esempio colon ed appendice), la peritonectomia, secondo i criteri di Sugarbaker, associata alla chemioipertermia intra-operatoria costituisce un promettente trattamento loco-regionale, con sopravvivenze di rilievo e percentuali di morbilità e mortalità contenute (9).
Negli ultimi anni l’utilizzo di tale trattamento nella carcinosi peritoneale da tumore ovarico è aumentato per il crescente interesse scientifico nei confronti di questa strategia terapeutica. Diversi studi clinici sono stati effettuati utilizzando la CIIP dopo il debulking chirurgico (10). Tutti questi presentano però limitazioni legate o allo scarso numero dei pazienti reclutati o perché studi retrospettivi o per l’eterogeneità dei farmaci o dei setting clinici utilizzati (Tabella 1).


Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti, farmaci utilizzati e sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a CIIP per neoplasia ovarica



Considerando questi limiti, nel tentativo di ottenere una migliore definizione del ruolo della CIIP durante la citoriduzione secondaria (CRS), è stato condotto uno studio su un gruppo selezionato di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico platino-sensibile, trattato con CRS e CIIP con Oxaliplatino seguiti da chemioterapia sistemica riportando percentuali di mortalità e morbilità pari allo zero e 30% rispettivamente (11).
Una recente review di Chua et al. (12) ha analizzato i lavori pubblicati su CIIP e CRS nel trattamento del cancro ovario avanzato, primario o recidivo, riportando una percentuale di morbilità peri-operatoria che va dallo zero al 40% ed una mortalità dallo zero al 10%. La sopravvivenza globale dopo il trattamento varia da 22 a 64 mesi, con un aumento della mediana di tempo libero da recidiva dal 10% al 57%. Le pazienti ottimamente citoridotte mostravano una sopravvivenza a 5 anni da 12% a 66%.

Conclusioni e prospettive future
In conclusione, si può affermare che la CIIP associata alla CRS, costituisce un approccio promettente al trattamento del cancro ovarico, soprattutto se confrontato ad altri trattamenti.
Le problematiche che tuttora rimangono aperte riguardano la selezione delle pazienti, l’estensione e la valutazione della carcinosi, la scelta e l’applicazione del protocollo per la chemioipertermia, l’efficacia della chemioipertermia in termini di prognosi nelle pazienti ottimamente citoridotte, rispetto alla sola chirurgia ottimale. Studi prospettici randomizzati effettuati su popolazioni di dimensioni adeguate permetteranno di confrontare i risultati ottenuti in termini di intervallo libero di malattia, sopravvivenza e complicanze nelle pazienti sottoposte a chirurgia ottimale associata a CIIP rispetto a quelle sottoposte a sola chirurgia e risolvere tali perplessità. Un ulteriore filone di indagine, su cui concentrare futuri studi, è rappresentato dall’analisi dell’influenza, in termini di sopravvivenza e complicanze, della via di somministrazione della terapia adiuvante, endovenosa o intra-peritoneale, effettuata dopo CIIP. Attualmente, tuttavia, considerando il razionale della CIIP, gli ottimi risultati della chemioterapia somministrata per via intra-peritoneale e la scarsa morbidità rilevata negli studi più recenti, non si può non considerare questo trattamento in pazienti con carcinosi peritoneale sottoposte a citoriduzione chirurgica ottimale.
Solo studi prospettici randomizzati potranno rispondere con certezza a tali perplessità.


BIBLIOGRAFIA

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2. Griffith CT. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer Inst Monogr 1975; 42:101-104

3. Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2009; 112:265-274

4. Axtell AE, Lee MH, Bristow RE, Dowdy SC, Cliby WA, Raman S, Weaver JP, Gabbay M, Ngo M, Lentz S, Cass I, Li AJ, Karlan BY, Holschneider CH. Multi-institutional reciprocal validation study of computed tomography predictors of suboptimal primary cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2007; 25:384-9

5. Fagotti A, Fanfani F, Ludovisi M, Lo Voi R, Bifulco G, Testa AC, Scambia G. Role of laparoscopy to assess the chance of optimal cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer. A pilot study. Gynecol Oncol 2005; 96:729-735

6. Fagotti A, Ferrandina G, Fanfani F, Ercoli A, Lo Russo D, Rossi M, Scambia G. Laparoscopy based- score to predict surgical outcome in patients with advanced ovarian carcinoma: a pilot study. Ann Surg Oncol 2006 Ago 13, 8:1156-61

7. Brun JL, Rouzier R, Uzan S, Daraï E. External validation of a laparoscopic-based score to evaluate resectability of advanced ovarian cancers: clues for a simplified score. Gynecol Oncol 2008 Sep; 110(3):354-9

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10. Di Giorgio A, Naticchioni E, Biacchi D, Dibio S, Accarpio F, Rocco M, Tarquini S, Di Seri M, Ciardi A, Montruccoli D, Sammartino P. Cytoreductive surgery (peritonectomy procedures) combined with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) in the treatment of diffuse peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer. Cancer 2008 Jul 15; 113(2):315-25

11. Fagotti A, Paris I, Grimolizzi F, Fanfani F, Vizzielli G, Naldini A, Scambia G. Secondary cytoreduction plus oxaliplatin-based HIPEC in platinum- sensitive recurrent ovarian cancer patients: a pilot study. Gynecol Oncol 2009 Jun; 113(3):335-40

12. Chua T, Robertson G, Liauw W, Farrel R, Yan DT, Morris DL. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery in ovarian cancer peritoneal carcinomatosis: systematic review of current results. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135:1637-1645



Carcinosi peritoneali da neoplasie dello stomaco

Il carcinoma gastrico rimane la quarta neoplasia per incidenza e la seconda causa di morte al mondo, includendo circa 1.000.000 di nuovi casi per anno.
In Europa, la prognosi rimane molto severa, non superando, nelle casistiche più ampie, il 23% di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti sottoposti solo a chirurgia ed il 35% in quelli trattati con chirurgia associata a chemioterapia, soprattutto neoadiuvante. Inoltre, emerge chiaramente come la diagnosi precoce non superi il 13% delle casistiche e che oltre il 60% dei casi trattati appartenga agli stadi più avanzati.
Quando diagnosticato in fase di carcinosi peritoneale, il carcinoma gastrico non consente sopravvivenze mediane > 2.2 mesi, come rilevato da Chu (1) e da Sadeghi (2); in questa ultima casistica, il 77% dei pazienti era M0, a testimoniare che l’esito infausto era dovuto soprattutto a progressione di malattia per via peritoneale.

Comportamento biologico
La progressione di malattia per via peritoneale è molto frequente: infatti, meno del 40% dei pazienti deceduti per carcinoma gastrico mostra metastasi epatiche al riscontro autoptico; al contrario la carcinosi peritoneale rappresenta il quadro principale di progressione di malattia, con un’incidenza che varia dal 53% al 60%.
Anche nel recente lavoro di Sasako (3), l’incidenza della carcinosi peritoneale risulta doppia rispetto a quella delle metastasi epatiche nei pazienti deceduti per progressione neoplastica.
A fronte di un basso potenziale metastatico per via ematogena, la diffusione per via intra-peritoneale risulta essere un modello molto efficiente: infatti, la citologia positiva evolve in carcinosi peritoneale nell’80% dei casi con sopravvivenza a distanza uguale a zero e rappresenta il fattore prognostico indipendente più forte e più efficiente dei parametri T ed N (4).
Il diverso comportamento biologico delle cellule neoplastiche e la tendenza a dare metastasi a distanza o diffusione locale di malattia è stato dimostrato dal modello di Nishimori (5). Da una popolazione altamente selezionata (AZ-521) di cellule umane di cancro gastrico, sono state estratte due sottopopolazioni: AZ-H5C con alto potenziale di metastasi al fegato e AZ-P7a con un alto potenziale di dare diffusione peritoneale. La prima sottopopolazione è stata iniettata nel peritoneo del ratto, dando luogo al tasso di diffusione peritoneale atteso, mentre la seconda, iniettata nella milza, ha dato luogo a metastasi nel fegato solo nel 30% dei casi, a dimostrazione che:

- la diffusione peritoneale è una caratteristica anche dei tumori con scarsa attitudine a dare metastasi ematogene;

- la diffusione peritoneale può essere considerata una malattia loco-regionale da cellule tumorali, con scarsa capacità di dare metastasi ematogene.

La carcinosi peritoneale da carcinoma gastrico può a ragione essere considerata una progressione loco-regionale di malattia e come tale affrontata con una strategia terapeutica integrata di compartimento, comprendente la peritonectomia con gastrectomia e linfoadenectomia sistematica associate a ChemioIpertermia Intra-Operatoria (CIIP).

Diagnosi e stadiazione
La carcinosi peritoneale da carcinoma gastrico può essere dimostrata direttamente mediante ecografia, tomografia computerizzata e risonanza magnetica o, indirettamente, mediante studi radiografici diretti e/o contrastografici; la PET si rivela di grande utilità nell’evidenziare metastasi extracompartimentali.
La TC è molto utile per la sua panoramicità, consente una valida rappresentazione topografica della cavità peritoneale ed una precisa definizione di sede, tipologia ed estensione del processo patologico (6).
Esistono alcune sedi preferenziali di localizzazione: emidiaframma destro, superficie epatica e splenica, spazi paracolici, anse tenuali, grembiule omentale e scavo pelvico. Il coinvolgimento mesenterico è spesso di tipo scirroso, con ispessimento della radice ed aspetto raggiato e retratto dei singoli foglietti. A livello del grembiule omentale, si riscontrano con una certa frequenza quadri di tipo reticolo-micronodulare oppure a noduli e/o placche grossolane fino a configurare casi in cui un’estesa e spessa colata di tessuto neoplastico, a densità disomogenea, s’interpone tra la parete addominale e le anse intestinali (omental cake).
Il versamento ascitico è presente in oltre il 70% dei casi in forma libera o saccata.
La TC può fornire un contributo essenziale nella valutazione del grado di metastatizzazione e nell’orientare la scelta terapeutica, soprattutto nei casi in cui il reperto di coinvolgimento epatico, cefalo-pancreatico, mesenterico o del tenue può rendere impraticabile l’opzione chirurgica. Sarà, comunque, sempre necessaria una conferma citologica che potrà essere effettuata attraverso ago aspirato.
Grande vantaggio è stato tratto, nell’esperienza dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma dall’applicazione della videolaparoscopia (VLS) allo staging delle carcinosi (7,8).
I vantaggi offerti dalla metodica sono:
- integrare tutte le informazioni fornite dalla diagnostica non invasiva;
- ispezionare e valutare attentamente l’integrità della sierosa del tenue;
- effettuare con estrema accuratezza il lavaggio della cavità peritoneale ed il prelievo di materiale bioptico (9).
La VLS è in grado di effettuare una valutazione completa dell’Indice di Carcinosi Peritoneale ed acquisire informazioni predittive non solo prognostiche, ma anche sulla citoriducibilità. La metodica è scevra delle complicanze e dei rischi che, invece, caratterizzano le laparotomie esplorative in neoplasie avanzate, gravate da una mortalità operatoria che oscilla tra il 20% ed il 36% e da una morbilità che tocca punte del 23% (10). A titolo di breve commento sull’utilità della VLS diagnostica e di staging nelle carcinosi, può essere utile citare lo studio di Denzer (11), che dimostra come la VLS effettuata a scopo strettamente diagnostico abbia evidenziato la carcinosi peritoneale nel 100% dei casi trattati, mentre la TC aveva consentito la diagnosi solo nel 47.8% degli stessi casi (p < 0.1).
Le classificazioni più utilizzate per valutare l’estensione della carcinosi peritoneale sono quella introdotta da Gilly (12) e quella di Sugarbaker (13) che si basa sul PCI, il cui valore cut-off viene generalmente fissato a 19.

Razionale del trattamento integrato
Il concetto di citoriduzione è strettamente legato a quello dell’efficacia della CIIP: questa è massima in assenza di malattia residua visibile (CCR-0) o in presenza di aggregati neoplastici che siano singolarmente <= 0.25 cm (CCR-1), situazioni nelle quali il risultato atteso è la completa bonifica della cavità addominale (14).
La CIIP è parte integrante del trattamento, dal momento che le stesse manovre chirurgiche vengono considerate fonti potenziali di ulteriori impianti neoplastici; la sua somministrazione è su base rigorosamente loco-regionale perché:

- l’efficacia di molti farmaci antineoplastici è dose dipendente, per cui la via intra-peritoneale consente di somministrare elevate concentrazioni di farmaco per periodi significativi di tempo a fronte di una bassa tossicità sistemica;

- le cellule neoplastiche libere in addome sono poco accessibili al farmaco infuso per via endovenosa;

- la chemioterapia intra-peritoneale, eseguita dopo il tempo demolitivo, esplica la sua azione nel momento di massima citoriduzione della neoplasia, in assenza di aderenze e, soprattutto, prima che le cellule liberatesi in addome per effetto delle manovre chirurgiche si impiantino sulle superfici cruentate o vengano addirittura protette dalla fisiologica deposizione di fibrina.


Indicazioni
Le corrette indicazioni all’intervento non possono prescindere da un’accurata stadiazione così come descritta nel paragrafo precedente.
Analogamente ed in maniera ancora più marcata rispetto alle carcinosi provenienti da altri istotipi, è necessario operare una distinzione tra le carcinosi individuate all’esordio della malattia e quelle derivanti dalla progressione di malattia del carcinoma gastrico operato.
La prima è sovente affrontabile con un intervento di peritonectomia, che consente la citoriduzione completa (CCR-0, quindi R0), garanzia di buona prognosi, mentre nel secondo caso lo stato di carcinosi è complicato dal precedente intervento e dalla quota cicatriziale da esso indotta, fattore che peggiora in maniera notevole la possibilità della chirurgia di ottenere i medesimi risultati.
La frequente compromissione dell’intestino tenue, oltre che rappresentare il fattore di esclusione di molti pazienti, nelle carcinosi da neoplasia gastrica costringe alla rinuncia, non essendo possibile utilizzare per la ricostruzione della continuità digestiva anse digiunali con meso retratto o comunque affette da carcinosi.
La VLS consente, in un’altissima percentuale di casi, di escludere i malati con PCI troppo alto e di selezionare i pazienti suscettibili di trattamento; questi vanno comunque sottoposti a chemioterapia sistemica di induzione, con almeno tre cicli di EOX (Epirubicina, Oxaliplatino, Xeloda), alla fine dei quali viene effettuata una seconda valutazione laparoscopica.
La risposta positiva alla chemioterapia sistemica è un fattore prognostico favorevole, come dimostrato nelle esperienze di Yonemura (15) e Glehen (16), mentre la VLS di restaging consente di selezionare i pazienti in base al rispettivo PCI post-trattamento sistemico ed alla previsione di citoriduzione completa con exeresi R0.

Criteri d’inclusione (17):
- età < 65 anni
- rischio operatorio non elevato
- presenza di sintomi quali dolore, emorragia, perforazione, ostruzione, ascite
- assenza di metastasi epatiche
- carcinosi peritoneale a piccoli noduli, tipo miliare
- possibilità di resezione R0 (CCR-0)

Criteri d’esclusione:
- alto rischio operatorio a causa dell’età o di malattie concomitanti
- tumore primitivo non resecabile
- metastasi epatiche
- metastasi ai linfonodi di III livello
- ampi impianti peritoneali sulla superficie dell’intestino tenue non resecabili con le correnti tecniche di peritonectomia.

Tempi dell’intervento
L’intervento viene diviso in 8 fasi:

1 laparotomia e peritonectomia parietale;

2 peritonectomia pelvica con omentectomia, resezione colica o colectomia;

3 peritonectomia del quadrante superiore sinistro e splenectomia;

4 peritonectomia del piccolo omento, colecistectomia ed eventuale resezione gastrica o gastrectomia;

5 peritonectomia del quadrante superiore destro ed asportazione della glissoniana;

6 vaporizzazione delle lesioni del margine antimesenterico del tenue e del suo meso;

7 preparazione ed esecuzione della chemioipertermia;

8 controllo dell’emostasi e ricostruzione della continuità del tubo digerente.

Nella Tabella 1 sono riportate le più recenti esperienze internazionali.
La morbilità risulta piuttosto elevata in tutte le casistiche, oscillando dal 25% al 43%, mentre la mortalità varia dal 4% al 7 %.
Glehen (18) riporta nel 2004 una percentuale di sopravvivenza a 5 anni pari al 16%, che diventa 29.4% nei pazienti con citoriduzione completa: un risultato analogo è riportato da Yonemura (15), con percentuali di sopravvivenza a 5 anni pari al 27% in una serie di malati CCR-0, CCR-1.
I risultati più interessanti derivano da uno studio multicentrico dell’Association Francaise de Chirurgie (16), che ha raccolto nel 2008 l’esperienza di 16 Centri: sono stati selezionati 159 casi di carcinosi peritoneale da neoplasia gastrica, trattati con Peritonectomia + CIIP, di questi il 44% dei casi mostrava carcinosi sincrona alla diagnosi del tumore primitivo.
La sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 14%; dei 37 pazienti CCR-1 e dei 30 pazienti CCR-2 nessuno è sopravvissuto a 2 anni, con una mediana di sopravvivenza di 4 mesi, mentre negli 85 pazienti CCR-0, la sopravvivenza mediana è stata di 15 mesi e la sopravvivenza a 5 anni del 25%, a testimoniare come il fattore CCR-0 sia di fondamentale importanza sul decorso clinico di questi pazienti. La qualità dell’exeresi chirurgica, ossia il raggiungimento della citoriduzione completa (CCR-0), ha rappresentato il principale fattore prognostico, come già evidenziato da Yonemura (15) nel 2005. Altri fattori significativi all’analisi univariata sono stati l’esperienza del Centro e l’utilizzo di una chemioterapia pre-operatoria, che ha portato un ulteriore significativo incremento della sopravvivenza nei casi CCR-0.


Tabella 1



Prevenzione della carcinosi peritoneale da carcinoma dello stomaco
La presenza di cellule neoplastiche libere nel liquido di lavaggio peritoneale, l’infiltrazione della sierosa e la presenza di metastasi linfonodali rappresentano fattori prognostici indipendenti che identificano i pazienti ad alto rischio di recidiva peritoneale. Su questi pazienti si concentrano gli sforzi per individuare trattamenti aggiuntivi ad una resezione potenzialmente curativa al fine di migliorare la prognosi in termini di sopravvivenza e di tempo alla recidiva.
L’unico studio che ha dimostrato una generica efficacia nel miglioramento della prognosi con chemioterapia sistemica pre-operatoria è il protocollo MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) (21), mentre nessuno studio ha dimostrato l’efficacia della chemioterapia sistemica in fase adiuvante.
La CIIP sembra una valida alternativa nei pazienti ad alto rischio. Nello studio randomizzato di Yu (22), dopo resezione D2 per carcinoma gastrico avanzato, nei pazienti sottoposti a chemioterapia intra-peritoneale post-operatoria precoce con Mitomicina C e 5-FU intra-peritoneali è stata osservata una sopravvivenza a 5 e 10 anni di 54.2% e 49.3%, rispettivamente verso il 40.1% ed il 36.2% del braccio di controllo, con una differenza statisticamente significativa (p=0.03) ed un’incidenza di disseminazione peritoneale del 15% nei pazienti sottoposti a chemioterapia intra-peritoneale precoce rispetto al 29% in quelli sottoposti solo a chirurgia. Negli ultimi 10 anni, quattro studi randomizzati condotti in Giappone (23) e Korea (24) hanno valutato la CIIP come trattamento adiuvante dopo resezione potenzialmente curativa. Il primo di questi studi non ha identificato alcuna differenza significativa tra i due bracci, probabilmente per l’esiguo numero di pazienti arruolati. Gli altri tre studi randomizzati hanno al contrario dimostrato come la CIIP determini una riduzione dell’incidenza di recidive peritoneali (p=0.001) ed un miglioramento della sopravvivenza (p=0.03) in assenza di eventi avversi post-operatori. È proprio sulla base di questi studi e sul razionale fisiopatologico della storia naturale del carcinoma gastrico e della disseminazione peritoneale che si è deciso di proporre uno studio randomizzato multicentrico europeo per determinare il ruolo della CIIP nel prevenire la disseminazione peritoneale dopo resezione curativa per carcinoma gastrico in pazienti ad alto rischio di recidiva peritoneale.




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Carcinosi del colon-retto

Per alcuni decenni, la sopravvivenza mediana ad 1 anno dei pazienti con carcinomi colorettali avanzati, trattatati con chemioterapia sistemica, è rimasta immodificata. Negli ultimi anni, è stata però messa a punto ed utilizzata, in un sottogruppo di pazienti con metastasi epatiche, traendone benefici significativi, la chirurgia resettiva del fegato. Ciò può verosimilmente essere interpretato alla luce del fatto che il carcinoma colorettale si caratterizza per la sua diffusione "ordinata", secondo un meccanismo, descritto da Weiss, di metastatizzazione in step successivi o "metastasi dalla metastasi". E’ proprio questa modalità di diffusione che consente di intuire la potenziale efficacia di una chirurgia, come la peritonectomia, che si pone l’obiettivo di asportare la malattia in corrispondenza della sua ultima frontiera. Peraltro, già Chu alla fine degli anni ’80 (1), ma anche Sadeghi in tempi molto più recenti (2), a conclusione di interessanti studi concernenti la storia naturale delle carcinosi di origine colorettale, hanno messo in evidenza che almeno il 25% dei pazienti perviene all’exitus senza alcun segno di malattia extra-peritoneale, a conferma dell’ipotesi che il peritoneo possa ragionevolmente essere considerato, in questi casi, il margine ultimo della malattia.
Attorno alla metà degli anni 2000, l’introduzione nella pratica clinica di nuovi efficaci agenti antiblastici ha incrementato, fino a 20 mesi, la sopravvivenza mediana dei pazienti con carcinomi colorettali avanzati. Questo risultato, verosimilmente non riproducibile nei pazienti con carcinosi peritoneale, ha costituito un razionale presupposto per l’efficace integrazione terapeutica di chirurgia, chemioipertermia loco-regionale e chemioterapia sistemica adiuvante, integrazione che ha consentito di ottenere successi prima insperati, con una sopravvivenza globale, in alcuni studi clinici recenti, fino al 50% a 5 anni.

Incidenza e patogenesi
Una diffusione peritoneale è già evidente all’esplorazione dell’addome in circa l’8-10% dei pazienti operati per carcinoma colorettale primitivo ed in circa il 25% di quelli recidivati. La causa più frequente che sta alla base dell’insorgenza della carcinosi peritoneale è identificabile nell’infiltrazione neoplastica della sierosa intestinale. La ricerca di cellule neoplastiche nel liquido di lavaggio peritoneale, prima dell’atto resettivo, ha dato esito positivo in una percentuale variabile dal 3% al 28%, mentre lo scraping della sierosa in corrispondenza della neoplasia ha fornito la dimostrazione della presenza di cellule neoplastiche vitali e dotate di capacità proliferativa in un range compreso tra il 15% ed il 42% dei casi (3). E’ stata poi chiamata in causa, anche se probabilmente non ricopre un ruolo di rilievo, la caduta di cellule neoplastiche in seguito alle manovre chirurgiche di manipolazione del tumore nel corso dell’intervento. Sembra, infatti, che si tratti, in quest’ultima evenienza, di una modalità secondaria, dal momento che, negli studi in cui il lavaggio peritoneale è stato attuato prima e dopo la resezione del tumore, la positivizzazione della ricerca di cellule neoplastiche è rimasta contenuta entro un range che oscilla dallo zero al 10% dei casi (3). Infine, bisogna precisare che, sebbene questi sembrino essere i meccanismi patogenetici della carcinosi peritoneale, la letteratura è controversa sul significato prognostico della presenza di cellule tumorali libere in peritoneo nei pazienti con adenocarcinoma colorettale per quanto riguarda la sopravvivenza e, forse, anche l’insorgenza della carcinosi.

Indicatori di prognosi
L’approccio loco-regionale aggressivo con peritonectomia e chemioipertermia (CIIP) ha in effetti modificato la storia naturale della carcinosi di origine colorettale, consentendo sopravvivenze mediane vicine ai 2 anni con una percentuale di pazienti lungo-sopravviventi che oscilla tra il 22% ed il 49% (4). Il trattamento è però costoso, time-consuming e paga un prezzo in termini di morbilità e mortalità che può essere contenuto solo dopo un adeguato apprendimento.
La corretta selezione dei pazienti (5) è senza dubbio in grado di migliorare l’indice terapeutico, tanto che in casistiche ben selezionate sono state registrate percentuali di sopravvivenza che raggiungono e talora superano il 50% a 5 anni, riducendo nello stesso tempo l’incidenza delle complicanze, anch’esse direttamente correlate all’estensione della carcinosi. Le stesse complicanze rendono spesso necessario procrastinare od eliminare del tutto la chemioterapia sistemica adiuvante, che dovrebbe completare il trattamento integrato. Analogamente ad altre patologie neoplastiche, una corretta selezione dei pazienti dovrebbe basarsi su criteri di stadiazione molto accurati, su parametri biologici e molecolari predittivi di risposta alla terapia e su target di progressione attualmente non disponibili, anche se molti sono gli studi in corso in questo campo.
Di fatto, ancora oggi, i parametri prognostici di maggior impatto sono gli stessi già evidenziati a conclusione delle prime ricerche negli anni ’90 e cioè la quantità di malattia peritoneale, più spesso indicata in termini di Indice di Carcinosi Peritoneale (PCI) e la probabilità di citoriduzione completa, Completezza di Citoriduzione (CC). Il valore di PCI, che dovrebbe costituire il fattore discriminante di inclusione al trattamento, non è chiaro. In studi diversi, un indice di 20, 15 od anche 13 è stato assunto come valore soglia. Sembra comunque ragionevole affermare che il trattamento delle carcinosi di origine colorettale con PCI > 20 dovrebbe essere fortemente sconsigliato, anche se un giudizio di controindicazione assoluta non può basarsi solo sul PCI, ma dovrebbe tenere conto anche di altri fattori, di minor impatto, ma che nel loro insieme possono essere utili per delineare il profilo di ciascun paziente. Età e performance status indicano la probabilità di portare a termine il trattamento integrato e quindi di trarne un risultato terapeutico. La presenza di sintomi di ostruzione intestinale o di ascite correla con una malattia diffusa, in genere, anche al piccolo intestino e riduce le probabilità di una citoriduzione chirurgica ottimale anche del 90% dei casi. Reiterati interventi chirurgici, quando in presenza di carcinosi, spostano l’ultimo margine di malattia nei tessuti extraperitoneali, rendendo ancora più difficile una chirurgia "regolata" ed efficace. Un alto grading della neoplasia ed un intervallo libero da malattia tra tumore primitivo ed insorgenza della carcinosi < 24 mesi sono indice di maggiore aggressività biologica ed è presumibile che correlino sfavorevolmente con l’outcome oncologico. Analogo significato possiedono le metastasi linfonodali ed epatiche, anche se resecabili. Infatti, in queste circostanze, alla dimostrazione dell’avvenuta disseminazione ematogena si sovrappone la maggiore complessità dell’intervento operatorio con una più elevata probabilità di complicanze. Per quanto riguarda poi le caratteristiche istologiche, il tipo mucinoso, che era considerato nei primi anni ’90 quello a prognosi più favorevole rispetto al tipo intestinale, perché si ipotizzava che la mucina si ponesse come interfaccia tra neoplasia e sierose inibendone il contatto, ha in realtà una prognosi peggiore, se non altro perché la mucina si associa ad una precoce distribuzione ubiquitaria della malattia. Di fatto, se una valutazione di insieme dei succitati parametri può aiutare, nessuno di essi ha però caratteristiche tali da poter essere assunto come indicazione o controindicazione assoluta. La stessa presenza di metastasi epatiche, sincrone alla carcinosi peritoneale, è stata oggetto di uno studio su 24 pazienti che ha dimostrato un’interessante sopravvivenza globale del 42% ed un decorso libero da malattia del 23% a 3 anni.
Pertanto, in assenza di indicatori di impatto prognostico assoluto, appare corretto tenere in considerazione i fattori elencati, ma va anche tenuto presente che tra tutti, solo PCI, CC e presenza di metastasi a distanza hanno mantenuto, con qualche eccezione, un valore prognostico indipendente nelle analisi multivariate.

Work-up pre-operatorio
Il target dell’intervento chirurgico deve essere la citoriduzione completa (CCR-0). La malattia macroscopica residua minima (CCR-1), nonostante si consideri adeguata per la diffusione e l’efficacia dei farmaci antiblastici utilizzati nel corso della perfusione intra-operatoria (CIIP), tuttavia correla con una sostanziale diminuzione della sopravvivenza mediana che passa da 43 a 17 mesi nell’esperienza di Verwaal (6), da 33 a 13 mesi nello studio multicentrico di Glehen (7) e da 25 a 11 mesi nell’esperienza della SITILO (8). Fortemente associati al fallimento della citoriduzione chirurgica sono la presenza di metastasi epatiche, specie se di grosse dimensioni od in numero > 3, la presenza di segni di ostruzione biliare o ureterale e segni di ostruzioni multiple del piccolo intestino o di coinvolgimento massivo del mesentere.
Perno del work-up pre-operatorio deve quindi essere lo staging con uno studio il più possibile accurato della distribuzione della malattia, nel tentativo di prevedere la possibilità di una citoriduzione chirurgica completa. A questo scopo, la tecnica non invasiva più affidabile è la TC spirale multistrato, malgrado anch’essa manifesti una sensibilità molto variabile, dal 60% al 90%, in rapporto alla qualità dell’apparecchiatura, al volume ed alla localizzazione degli impianti neoplastici. Yan (9) ha elaborato un algoritmo che suddivide i pazienti con mesotelioma in 4 classi in rapporto al riscontro TC; l’associazione di evidenza di malattia epigastrica di diametro > 5 cm associata ad ispessimento nodulare o ad ostruzioni multiple segmentarie del piccolo intestino si assocerebbe ad una probabilità di fallimento del 100%. Di fatto, un recente studio di Esquivel (10) dimostra una scarsa correlazione tra PCI, calcolato pre-operatoriamente con la TC, e quello intra-operatorio: su 52 pazienti con carcinosi peritoneale di origine colorettale, il PCI medio calcolato con la TC era di 8.6 e quello intra-operatorio di 13.2.
La PET/TC è un ottimo esame d’integrazione, purtroppo ancora costoso e non disponibile ovunque. E’ di particolare utilità qualora sussistano dubbi interpretativi o nei casi in cui la diffusione di malattia ponga al limite le indicazioni: la risoluzione spaziale di 4-6 mm e l’aspecificità del fluoro-desossi-glucosio come tracciante ne limitano un uso più estensivo.
La laparoscopia è probabilmente il miglior esame di stadiazione regionale a nostra disposizione ed ha il suo punto di forza dove maggiori sono le limitazioni degli esami non invasivi, cioè la discriminazione delle piccole localizzazioni di malattia. Inoltre, consente il prelievo di materiale biologico per analisi geniche o biomolecolari, che diverranno essenziali per la valutazione prognostica. In mani molto esperte, è risultata fattibile anche in pazienti con estese aderenze viscero-parietali ed il rischio di disseminazione di malattia lungo il tramite dei trocar non sembra essersi concretizzato nei pochi studi pubblicati al riguardo.
Negli ultimi 15 anni, sono stati resi noti i risultati di molteplici studi clinici concernenti il trattamento loco-regionale integrato delle carcinosi peritoneali di origine colorettale (CRPC). Ciò è valso a mettere in evidenza la fattibilità e l’efficacia del trattamento stesso, anche se sono rimasti praticamente senza risposta molti quesiti in termini di selezione dei pazienti, di timing e regimi di chemioterapia intra-peritoneale, di tecnica di perfusione, nonché di specifici skilling e di curve di apprendimento.
Anche considerando solo i criteri di selezione dei pazienti, gli studi variano talora per aspetti potenzialmente di grande impatto sul risultato oncologico, come l’opportunità di includere i portatori di metastasi epatiche o linfonodali. Nell’intento di rispondere a questi interrogativi sono stati portati a termine finora 4 studi controllati.
Nel 2003, Verwaal (6) ha pubblicato i risultati di uno studio clinico su 105 pazienti con CRPC, randomizzati per un braccio sperimentale trattato con citoriduzione chirurgica (CRS), perfusione intra-peritoneale ipertermica (CIIP) con Mitomicina C e chemioterapia sistemica con 5-Fluorouracile (5-FU) ed Acido Folinico verso un braccio di controllo trattato con chirurgia di palliazione e la stessa chemioterapia sistemica. Dopo un follow-up mediano di 21.6 mesi, la mediana di sopravvivenza è risultata pressoché doppia nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo con una differenza statisticamente significativa (22.3 vs 12.6 mesi; p=0.032). Di rilievo è che tale risultato sia stato ottenuto nonostante la citoriduzione completa (CCR-0) fosse stata raggiunta solo nel 18% dei casi trattati e che su 18 pazienti CCR-0, 17 (94%) fossero ancora vivi al termine dello studio, mentre solo 7 pazienti su 21 (33%) con residuo macroscopico minimo (CCR-1) e 3 pazienti su 10 (30%) con malattia residua bulky (CCR-2) fossero sopravviventi allo stesso intervallo di tempo. La percentuale di complicanze è stata elevata, con 8% di mortalità correlata al trattamento sperimentale e una mortalità a 6 mesi uguale nei 2 bracci.
Nel 1995, uno studio randomizzato (11) che poneva a confronto CRS e chemioterapia intra-peritoneale post-operatoria precoce (EPIC) verso solo chemioterapia sistemica era stato condotto da Elias e subito abbandonato, perché i pazienti rifiutavano il reclutamento nel braccio di controllo. Nel 1996, il braccio di controllo veniva modificato aggiungendo la CRS, ma ciononostante lo studio è stato chiuso prematuramente senza riuscire ad includere i 90 pazienti necessari alle valutazioni statistiche. Nei 35 pazienti trattati non è stato possibile evidenziare vantaggi oncologici correlati all’EPIC, però è emersa una sopravvivenza a 2 anni nel gruppo CCR-0 del 60%, ben superiore al 10% ottenuto su un gruppo di pazienti trattato con sola chemioterapia sistemica.
Mahteme (12) ha messo a confronto i risultati su 18 pazienti con CRPC trattati con citoriduzione chirurgica ed EPIC a base di 5-FU, 6 giorni al mese per 6 mesi, verso altrettanti pazienti omogenei per sesso, età, performance status e localizzazioni di malattia, selezionati da studi controllati di chemioterapia e trattati con 5-FU ed Acido Folinico con o senza Metotrexate. In 2 pazienti il trattamento chemioterapico intra-peritoneale dopo il primo mese è stato modificato sulla base di test di chemiosensibilità, sostituendo il 5-FU rispettivamente con Cisplatino ed Irinotecan. La sopravvivenza mediana è stata di 32 mesi nel braccio sperimentale e di 14 mesi nel gruppo di controllo.
Del tutto recentemente, infine, sono stati resi noti i risultati di una meta-analisi condotta su 47 memorie scientifiche per un totale di circa 3.000 pazienti. Sono stati messi a confronto CRS con chemioterapia intra-peritoneale peri-operatoria verso trattamento palliativo in presenza di CRPC ed è emerso un vantaggio statisticamente molto significativo (p<0.001) del trattamento integrato rispetto all’approccio palliativo (13).
E’ controverso il significato da attribuire all’eventuale presenza di metastasi epatiche che, in alcune esperienze, pare si siano comportate come fattore prognostico negativo, ma che in definitiva, se resecabili, non possono considerarsi una controindicazione assoluta al trattamento integrato.


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