Basi Scientifiche per Linee Guida

9.0 DIAGNOSTICA MEDICO-NUCLEARE

Negli ultimi anni, la disponibilità di analoghi radiomarcati della somatostatina ha consentito lo sviluppo di approcci diagnostici innovativi per lo studio dei tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP). Infatti, la scintigrafia dei recettori per la somatostatina (SRS) ha dimostrato un elevato grado di accuratezza diagnostica ed un significativo impatto sulla gestione dei pazienti affetti da queste neoplasie. Ulteriore sviluppo è stato favorito dall’introduzione di analoghi radiomarcati emettitori di positroni, che hanno consentito di utilizzare l’elevata sensibilità delle metodiche di tomografia ad emissione di positroni (PET), anche in queste neoplasie. Prima della disponibilità dei peptidi radiomarcati sono stati impiegati altri radiofarmaci per lo studio di questi tumori, ma i dati di sensibilità e specificità sono peggiori rispetto a quelli evidenziati dalla SRS, per cui non vengono più utilizzati, se non in casi selezionati (1).

Basi biologiche
Il presupposto biologico per l’utilizzazione degli analoghi radiomarcati della somatostatina è l’elevata espressione dei recettori per la somatostatina nei tumori neuroendocrini GEP (2). Come noto, è stata dimostrata l’esistenza di cinque diversi tipi di recettori, chiamati SSR1, SSR2, SSR3, SSR4, SSR5, dei quali i tipi 2 e 5 si sono dimostrati quelli maggiormente espressi nei tumori GEP.
La possibilità di visualizzare gli SSR si è realizzata grazie alla disponibilità di analoghi della somatostatina naturale, primo fra tutti l’octreotide. L’octreotide è un octapeptide sintetico, caratterizzato da un’emivita biologica maggiore rispetto alla somatostatina, ampiamente utilizzato nella terapia medica dei tumori GEP. Il radionuclide, che si è dimostrato inizialmente più adatto per le applicazioni diagnostiche di medicina nucleare è stato l’¹¹¹Indio, caratterizzato da un’emivita fisica ottimale per garantire la visualizzazione in vivo degli SSR. Per il legame fra octreotide e radionuclide è necessario un chelante, come il DTPA, quindi il radiofarmaco più utilizzato per le applicazioni scintigrafiche è l’¹¹¹In-DTPA-octreotide (3).
Le pubblicazioni disponibili riportano una sensibilità elevata, tra l’80% e 100%, per la localizzazione di lesioni primitive e la valutazione dell’estensione di malattia (4-8). La sensibilità più elevata è stata riportata per i gastrinoidi, i carcinoidi ed i tumori ad origine pancreatica, mentre valori inferiori, intorno al 70%, sono stati riportati per gli insulinomi. La bassa sensibilità per gli insulinomi è spiegata dalla minore espressione degli SSR in questi tumori, osservata in circa il 70% dei casi. Uno studio multicentrico retrospettivo ha dimostrato un’accuratezza diagnostica dell’82% per le lesioni addominali, 94% per le lesioni epatiche, 91% per le lesioni dei tessuti molli e 98% per le lesioni scheletriche. Questi dati sono in accordo con altri studi esistenti in letteratura e pongono la SRS come la metodica di maggiore accuratezza diagnostica nello studio dei tumori GEP (9).
Risultati sovrapponibili, seppur in casistiche più limitate, sono stati ottenuti con radiofarmaci marcati con ^99mTecnezio. Queste molecole sono sempre composte da un peptide e da un chelante, ma come radionuclide viene utilizzato il ^99mTecnezio, che consente la realizzazione di immagini di qualità migliore rispetto all’¹¹¹Indio, grazie alla maggiore efficienza di rilevazione delle radiazioni emesse da parte delle gamma-camere (10).

Indicazioni cliniche della SRS
Grazie all’elevata sensibilità dimostrata dalla SRS per i tumori neuroendocrini GEP caratterizzati da elevata espressione degli SSR, la metodica è largamente utilizzata nella gestione dei pazienti affetti da queste neoplasie.
Oltre all’elevata sensibilità legata alle caratteristiche biologiche del radiofarmaco, la SRS ha il vantaggio di essere una metodica total-body e di consentire quindi con un unico esame, la valutazione sull’intero corpo del paziente. Eventuali sedi di localizzazioni possono essere meglio valutate con acquisizioni tomografiche dedicate dei distretti di interesse. La tomografia ad emissione di fotone singolo (SPET) consente un incremento dell’accuratezza diagnostica rispetto all’acquisizione di immagini planari total-body, particolarmente per lesioni di dimensioni < 1.5 cm.
Le indicazioni cliniche della SRS nei tumori GEP possono essere così riassunte:
- stadiazione e ristadiazione;
- ricerca del tumore primitivo in pazienti con metastasi di origine sconosciuta o con elevazione dei marcatori;
- monitoraggio e valutazione della terapia;
- selezione di pazienti che possono beneficiare di un trattamento con analoghi radiomarcati e non radiomarcati della somatostatina;
- valutazione prognostica in base all’espressione recettoriale.
In generale, l’impatto della SRS sulla gestione dei pazienti, è stato riportato fra il 17% ed il 28% nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini GEP di ogni tipo, raggiungendo il 47% nei pazienti con diagnosi di gastrinoma. Inoltre, la SRS ha consentito di evitare interventi chirurgici inutili, evidenziando lesioni metastatiche non visibili con le metodiche radiologiche tradizionali (11).
Il radiofarmaco analogo della somatostatina marcato con ^99mTecnezio più utilizzato, il ^99mTc-EDDA-HYNIC-TOC, ha dimostrato di avere un vantaggio diagnostico rispetto allo ¹¹¹In-DTPA-octreotide dovuto principalmente alla maggiore risoluzione di immagine che è possibile ottenere, particolarmente quando viene utilizzato con metodica SPET. Le indicazioni per questo radiofarmaco sono sovrapponibili a quelle riportate per il ¹¹¹In-DTPA-octreotide, con sensibilità dell’80%, specificità del 94% ed accuratezza di circa l’83% per la valutazione globale di tutte le sedi di lesione (12).

PET con analoghi radiomarcati della somatostatina
Seppur non esistano dati sufficienti a supportare un’evidenza clinica per l’uso della PET con analoghi della somatostatina radiomarcati, la metodica rappresenta verosimilmente la prospettiva futura per gli studi funzionali dei tumori GEP. La crescente disponibilità dei tomografi PET/TC e dei moduli necessari per la sintesi dei peptidi radiomarcati con emettitori di positroni fanno prevedere che nel prossimo futuro questa tecnica sostituirà la SRS.
Il radionuclide di scelta per la radiomarcatura di questi peptidi è il ⁶⁸Gallio, che presenta caratteristiche fisico-chimiche ideali a questo scopo.
Sono stati proposti diversi radiofarmaci, che presentano lievi, ma significative differenze in merito alle affinità recettoriali (13).
Il ⁶⁸Ga-DOTA-NOC si è dimostrato il radiofarmaco migliore, anche se la differenza verosimilmente non comporta alcun rilevante vantaggio in termini di accuratezza diagnostica.
La bio-distribuzione del ⁶⁸Ga-DOTA-NOC nel paziente è analoga a quella del ¹¹¹In-DTPA-octreotide.

Indicazioni cliniche
Le indicazioni proposte per lo studio dei tumori neuroendocrini GEP sono sostanzialmente sovrapponibili a quelle già riportate nei precedenti paragrafi (vedi Indicazioni cliniche della SRS).
Naturalmente, il maggior costo e la minor disponibilità della PET rendono, al momento, questo un esame di seconda linea rispetto alla SRS. Tuttavia, deve essere sottolineato che l’accuratezza diagnostica di questo esame si dimostrerà con ogni probabilità superiore a quella della SRS, per cui, una volta risolti i due limiti di cui sopra, diventerà l’esame funzionale di prima scelta.

Risultati clinici disponibili
Gli studi pubblicati sono recenti e comprendono casistiche limitate, per i motivi sopra illustrati. Uno dei primi studi è stato pubblicato nel 2001 (14), su solo 8 pazienti affetti da tumori neuroendocrini ed ha confrontato i risultati ottenuti utilizzando la PET con ⁶⁸Ga-DOTA-TOC con quelli ottenuti con ¹¹¹In-DTPA-octreotide SPET.
La sensibilità nell’identificare le lesioni neoplastiche è risultata maggiore per la PET.
Lo studio su una casistica più numerosa (84 pazienti) pubblicato nel 2007 (15) ha confrontato le metodiche più frequentemente usate nello studio dei tumori neuroendocrini, non solo GEP (TC, SRS e PET) confermando la maggior sensibilità e specificità della PET con ⁶⁸Ga-DOTA-TOC nella gestione di questi pazienti. Lo studio ha confermato inoltre la superiorità di questo radiofarmaco nell’evidenziare non solo lesioni primitive, ma anche l’estensione secondaria della patologia a livello osseo, parenchimale e linfonodale.

Figura 1


Scintigrafia total-body con ¹¹¹In-DTPA-octreotide. Oltre alla normale
biodistribuzione a livello della tiroide, dei reni, del fegato, della milza,
del colon e della vescica, si osserva una lesione neoplastica del
pancreas.


Figura 2


Ricostruzione coronale della normale distribuzione del ⁶⁸Ga-DOTA-
NOC visualizzato con PET. Sono evidenti il fegato, la milza, i reni, la vescica,l’adenoipofisi.
(Immagine gentilmente fornita dal Prof. Stefano Fanti, Medicina
Nucleare, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna).


BIBLIOGRAFIA

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4. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Breeman WA, Kooij PP, Oei HY, van Hagen M, Postema PT, de Jong M, Reubi JC et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20:716-31

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14. Hofmann M, Maecke H, Börner R, Weckesser E, Schöffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med 2001; 28:1751-7

15. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007; 48:508-18