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  Basi Scientifiche Linee Guida : Documenti : 4.0 ANATOMIA PATOLOGICA
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Rosella Silvestrini

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4.0 ANATOMIA PATOLOGICA

4.1 Classificazione istologica del carcinoma prostatico
4.2 Classificazione TNM del carcinoma prostatico
4.3 Diagnosi istologica
4.4 Valutazione del grado, stadio e volume della neoplasia
4.5 Caratterizzazione biologica


4.1 Classificazione istologica del carcinoma prostatico

- Adenocarcinoma NAS
- Adenocarcinoma tipo acinare
- Carcinoma duttale (endometrioide)
- Carcinoma mucinoso
- Carcinoma a cellule con castone
- Carcinoma neuroendocrino
- Carcinoma a piccole cellule (oat-cell)
- Carcinoma indifferenziato non a piccole cellule
- Carcinoma a cellule transizionali *
- Carcinoma squamoso ed adenosquamoso
- Carcinoma sarcomatoide (carcinosarcoma)

* la stadiazione TNM non deve essere applicata a questo istotipo.


4.2 Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)

Tumore primitivo (T)

Clinica
TX Il tumore primitivo non può essere definito

T0 Non segni del tumore primitivo

T1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile né visibile con la diagnostica per immagini
T1a Tumore scoperto casualmente nel 5% o meno del tessuto asportato
T1b Tumore scoperto casualmente in più del 5% del tessuto asportato
T1c Tumore diagnosticato mediante agobiopsia (ad esempio, a causa del PSA elevato)

T2 Tumore limitato alla prostata*
T2a Tumore che interessa la metà o meno di un lobo
T2b Tumore che interessa più della metà di un lobo ma non entrambi i lobi
T2c Tumore che interessa entrambi i lobi

T3 Tumore che si estende attraverso la capsula prostatica**
T3a Estensione extraprostatica (mono- o bilaterale)
T3b Tumore che invade la/e vescichetta/e seminale/i

T4 Tumore fisso che invade strutture adiacenti oltre alle vescichette seminali: collo della vescica, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica.

* un tumore scoperto in uno o entrambi i lobi mediante agobiopsia, ma non palpabile o visibile mediante la diagnostica per immagini, è classificato come T1c.
** l'invasione dell'apice prostatico o della capsula prostatica (ma non oltre) non è classificata come T3 ma come T2.


Patologica (pT)
pT0 Assenza di tumore

pT2* Tumore limitato alla prostata
pT2a Tumore monolaterale, che interessa la metà o meno di un lobo
pT2b Tumore monolaterale, che interessa più della metà di un lobo ma non entrambi i lobi
pT2c Tumore che interessa entrambi i lobi

pT3 Estensione extraprostatica
pT3a Estensione extraprostatica**
pT3b Infiltrazione della(e) vescichetta(e) seminale(i)

pT4 Invasione della vescica o del retto

* non esiste classificazione patologica T1.
** la positività dei margini deve essere indicata dal suffisso R1 (malattia residua microscopica).


Linfonodi regionali (N)

Clinica
NX I linfonodi regionali non possono essere definiti
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in linfonodo(i) regionale(i)

Patologica
pNX I linfonodi regionali non sono stati prelevati
pN0 Non metastasi nei linfonodi regionali
pN1 Metastasi in linfonodo(i) regionale(i)

Metastasi a distanza (M)*
MX La presenza di metastasi a distanza non può essere accertata
M0 Non metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
M1a Metastasi in linfonodo(i) extraregionale(i)
M1b Metastasi ossee
M1c Metastasi in altre sedi con o senza metastasi ossee

* In caso di presenza di metastasi in più sedi, si utilizza la categoria più avanzata. pM1c è quella più avanzata.


SUDDIVISIONE IN STADI



Grading istopatologico G



n.b.

1) Il grading istopatologico della classificazione TNM non è quasi mai adoperato. Ad esso infatti viene preferito il grading secondo Gleason (vedi cap. 4.4).
2) In ordine cronologico, è stata proposta per prima la classificazione americana che viene attualmente utilizzata solo occasionalmente, basata su 4 stadi: A = carcinoma occasionale; B = carcinoma intraprostatico; C = carcinoma extraprostatico (localmente avanzato); D = carcinoma metastatico (D1 = metastasi linfoghiandolari, D2 = a distanza).


4.3 Diagnosi istologica

Sede primitiva
L'adenocarcinoma della prostata origina di solito nella porzione periferica della prostata (70%) ed è quindi apprezzabile anche all'esplorazione rettale. Meno comune è l'insorgenza nella porzione antero-mediale dell'organo, la zona di transizione (20%), distante dalla parete rettale e sede tipica dell'ipertrofia prostatica benigna. La zona centrale, che costituisce la parte prevalente della base della prostata, raramente è sede d'origine del tumore (5%), ma più spesso è invasa dai tumori di grosse dimensioni insorti dalle porzioni limitrofe dell'organo. La neoplasia risulta per lo più di tipo multifocale.

Linfonodi regionali
I linfonodi regionali sono contenuti nella piccola pelvi e comprendono essenzialmente i linfonodi pelvici distali alla biforcazione dei vasi iliaci comuni. Si considerano i seguenti gruppi:
- Pelvici, NAS (Non Altrimenti Specificati)
- Ipogastrici
- Otturatori
- Iliaci (interni, esterni o NAS)
- Sacrali (laterali, presacrali, del promontorio [di Gerota] o NAS)
L'interessamento di uno o entrambi i lati non condiziona la classificazione N.

Linfonodi extraregionali
I linfonodi extraregionali sono situati oltre la piccola pelvi.
Le metastasi nei linfonodi extraregionali si classificano come M1a.
I linfonodi a distanza sono:
- Aortici (para-aortici lombari)
- Iliaci comuni
- Inguinali profondi
- Inguinali superficiali (femorali)
- Sopraclavicolari
- Cervicali
- Scaleni
- Retroperitoneali, NAS
La diagnosi istologica può essere formulata su campioni ottenuti con le seguenti manovre diagnostiche o terapeutiche:

Biopsia prostatica. La biopsia prostatica eco-guidata è attualmente considerata lo standard per la diagnosi di carcinoma. Usualmente vengono effettuate biopsie multiple con la tecnica a sestante e sue modifiche. Le biopsie devono essere processate individualmente in modo da ottenere informazioni precise sulla sede ed estensione della neoplasia. Il fissativo raccomandato è la formalina. In circa il 5% dei casi, la diagnosi definitiva è fatta con il supporto di informazioni ottenute da determinazioni immunoistochimiche. È esperienza ormai consolidata che il focolaio sospetto possa non essere più presente quando il blocchetto di paraffina viene sezionato in tempi successivi, per cui si suggerisce di effettuare sezioni aggiuntive a quelle destinate alla colorazione in ematossilina ed eosina, per un possibile utilizzo successivo.

Resezione Trans-Uretrale della prostata (TURP, Trans-Urethral Resection of the Prostate). La resezione transuretrale è usualmente effettuata per il trattamento chirurgico dell'iperplasia della prostata. In circa il 20% dei casi, l'esame istologico evidenzia la presenza di adenocarcinoma. È importante adottare un protocollo standard per l'esame dei frammenti, per poter determinare la presenza e l'estensione del cancro. Esistono diversi protocolli di laboratorio per la selezione della quantità di frammenti da includere ed analizzare. In generale, un'accurata evidenziazione della neoplasia si ottiene analizzando tutto il materiale, quando il suo peso è inferiore a 12 g. Quando il materiale supera questo peso si usano 6 cassette per i primi 12 g ed una cassetta per ogni 5 g aggiuntivi.

Prostatectomia semplice (Adenomectomia prostatica). Viene effettuata per l'iperplasia della prostata; la frequenza di neoplasia è analoga a quella osservata nelle TURP. Deve essere eseguito il campionamento di tutte le aree sospette.

Prostatectomia radicale (vedi anche cap.7.1). L'identificazione macroscopica del tumore non appare sempre agevole. È possibile identificare il tumore della zona periferica e centrale, quando questo deforma il profilo o il contorno della ghiandola e mostra un colore biancastro compatto rispetto al tessuto prostatico normale. Le neoplasie nella zona di transizione mostrano un aspetto nodulare simile a quello dei noduli iperplastici. È possibile sulla base del colore, talora giallastro delle neoplasie, distinguere noduli benigni da quelli maligni.

Agospirato con ago sottile (FNA, Fine Needle Aspiration). L'uso della FNA è attualmente sconsigliato, in quanto non è sempre agevole distinguere tra una neoplasia ben differenziata e lesioni benigne, quali alterazioni citologiche connesse alla presenza di un processo infiammatorio. Inoltre, non è possibile distinguere tra una neoplasia intraepiteliale della prostata e il carcinoma. Il sistema di Gleason non è applicabile su materiale citologico.

Dal punto di vista istologico, il tipo di gran lunga più frequente del carcinoma della prostata è l'adenocarcinoma acinare. La diagnosi si basa sulla valutazione di alcuni parametri:
- citologici (nucleari e citoplasmatici)
- intra-luminari
- architetturali
- specifici di malignità
Dal punto di vista citologico, usualmente, le cellule tumorali presentano nuclei ampi, provvisti di nucleoli prominenti, multipli e marginati e citoplasma anfofilo.
Mucina acida e cristalloidi possono essere presenti nel lume degli acini. Le alterazioni architetturali comprendono strutture acinari di dimensioni piccole ed intermedie, rispetto a quelle dei dotti ed acini non neoplastici, contorno esterno e distribuzione stromale irregolari. Le cellule basali sono assenti. Gli aspetti morfologici specifici per la diagnosi di carcinoma sono l'invasione perineurale, vascolare e la fibroplasia mucinosa. L'adenocarcinoma acinare non è associato a modificazione stromale, come desmoplasia o risposta infiammatoria.
Le indagini immunoistochimiche che possono essere d'ausilio nella definizione dell'immunoprofilo del carcinoma prostatico e quindi della sua diagnosi comprendono la determinazione di:

- antigene prostatico specifico (PSA, Prostate Specific Antigen).

- fosfatasi acida prostatica specifica (PAP, Prostate Specific Acid Phosphatase).Usualmente l'adenocarcinoma della prostata è positivo per PSA e PAP. Una minoranza di tumori ad alto grado è negativa per questi due biomarcatori, ma esprime l'RNA messaggero per PSA. Alcuni tumori extraprostatici possono mostrare positività sia per PSA che per PAP.

- citocheratine ad alto peso molecolare, evidenziate mediante specifici anticorpi monoclonali, quali LP34 o 34betaE12 (o citokeratina 903). Queste citocheratine sono presenti nelle cellule dello strato basale. Le cellule basali sono assenti nel carcinoma che risulta negativo a questa indagine immunoistochimica.

- p63. Proteina nucleare espressa dalle cellule basali, assente nell'adenocarcinoma.

- alfa-metil-CoA-racemase (P504S o racemase). Questo è un indicatore di malignità e può essere usato in associazione con la LP34 e la p63.

- recettori per ormoni androgeni, valutati sia con metodiche immunoistochimiche che con tecnica di ibridazione in situ fluorescente (FISH), per la determinazione del fenotipo ormono-dipendente. Questi tipi di indagini per i recettori sono considerati di tipo opzionale e solo raramente sono utilizzati nella routine.

Le varianti istologiche descritte sono: atrofica, pseudo-iperplastica, cosiddetta a ghiandole schiumose (foamy gland), mucinosa, a cellule ad anello con castone (o signet ring cell), con cellule neuroendocrine, neuroendocrina (carcinoma a piccole cellule e carcinoide), sarcomatoide (carcinosarcoma; carcinoma metaplastico), con aspetti oncocitici, con aspetti simil-linfoepitelioma (lymphoepithelioma-like), carcinoma duttale (carcinoma papillare; carcinoma endometrioide), cribriforme, comedocarcinoma, tumore a cellule basali adenoideo (carcinoma basocellulare), carcinoma squamocellulare e adenosquamoso. Il comportamento clinico di molte di queste varianti è diverso da quello del carcinoma acinare. La loro esatta identificazione permette al clinico di impostare la terapia più appropriata.
Alcuni problemi diagnostici si possono incontrare nella valutazione istologica delle biopsie prostatiche, effettuate per un sospetto clinico di neoplasia:

Proliferazione microacinare atipica sospetta, ma non diagnostica per malignità (cosiddetta ASAP, Atypical Small Acinar Proliferation). In alcune biopsie prostatiche si può osservare la presenza di focolai costituti da piccoli acini, la cui morfologia è suggestiva, ma non convincente, di neoplasia. Si tratta in genere di focolai di piccole dimensioni, in cui non si osservano tutti i criteri istologici del carcinoma. In questi casi, l'immunoistochimica può essere d'ausilio. E' consigliato l'uso di anticorpi diretti verso la p63, una proteina nucleare, le citocheratine ad alto peso molecolare (34netaE12) e la racemase. I primi due marker sono specifici per le cellule basali mentre il terzo è ritenuto indicativo di trasformazione maligna. I casi di ASAP negativi per p63 e 34betaE12 e positivi per racemase vengono considerati altamente sospetti per malignità.

Neoplasia intraepiteliale della prostata di alto grado vs adenocarcinoma con pattern 3 di Gleason, variante a grandi acini. La neoplasia intraepiteliale della prostata (PIN, Prostatic Intraepithelial Neoplasia) ad alto grado è considerata il precursore diretto dell'adenocarcinoma della zona periferica. È spesso associata alla presenza di adenocarcinoma. Dal punto di vista citologico ed architetturale può essere simile all'adenocarcinoma acinare con pattern 3 (grandi acini). La diagnosi differenziale è fattibile con l'ausilio dell'immunoistochimica per le cellule basali. Queste sono assenti nell'adenocarcinoma e sono invece presenti, anche se in numero ridotto rispetto alla situazione normale, nella PIN. La PIN ad alto grado ha un elevato potere predittivo per l'evoluzione in adenocarcinoma, l'identificazione della PIN, nei campioni bioptici, impone un'indagine bioptica supplementare per la ricerca del carcinoma concomitante.

Iperplasia adenomatosa atipica vs adenocarcinoma. L'iperplasia adenomatosa atipica (AAH, Atipical Adenomatous Hyperplasia o adenosi) è usualmente presente nella zona di transizione ed è caratterizzata dalla proliferazione di piccoli acini privi delle caratteristiche alterazioni citologiche dell'adenocarcinoma; l'immunoistochimica evidenzia la presenza di occasionali cellule basali.


4.4 Valutazione del grado, stadio e volume della neoplasia

La prognosi nei pazienti con tumore della prostata dipende da fattori clinici, di laboratorio (come ad esempio il livello sierico di PSA), morfologici e molecolari. I parametri che attualmente rivestono un ruolo fondamentale sono:
- grado istologico
- stadio
- dimensioni o volume della neoplasia
Questi parametri vanno valutati sia su prostatectomie radicali che su biopsie. Sul pezzo chirurgico da prostatectomia radicale deve essere valutato anche lo stato dei margini.

Grado istologico
Il sistema di Gleason è considerato il sistema di riferimento internazionale. Si basa sulla valutazione delle caratteristiche architetturali della neoplasia. Vengono riconosciuti cinque diversi pattern:




Gleason 1: Tumore composto da noduli di ghiandole ben delimitati, strettamente ravvicinate, uniformi, singole e separate l'una dall'altra.
Gleason 2: Tumore ancora abbastanza circoscritto, ma con eventuale minima estensione delle ghiandole neoplastiche alla periferia del nodulo tumorale, nel tessuto prostatico non-neoplastico
Gleason 3: Tumore che infiltra il tessuto prostatico non-tumorale; le ghiandole presentano notevole variabilità di forma e dimensione.
Gleason 4:Ghiandole tumorali con contorni mal definiti e fuse fra loro; possono essere presenti ghiandole cribriformi con bordi irregolari.
Gleason 5: Tumore che non presenta differenziazione ghiandolare, ma è composto da cordoni solidi o da singole cellule.
Il pattern primario o predominate e quello secondario vengono valutati separatamente e poi combinati nello score di Gleason.
Il suo range è da 2 (1 + 1) a 10 (5 + 5).
Per quanto riguarda l'utilizzo del sistema di Gleason, vanno fatte le seguenti considerazioni, soprattutto per le biopsie:

- È raro osservare uno score 2-4 nelle biopsie. In genere tumori con questo score sono presenti nella zona di transizione e sono campionati con la TURP.

- In biopsie con tumore di dimensioni inferiori al 5% della biopsia stessa, lo score finale si ottiene raddoppiando il valore del pattern osservato. Se è presente solo un pattern 3, per esempio, lo score attribuito è 3+3=6.

- Nei casi in cui lo score è uguale a 7, vanno specificate le due componenti, cioè 3+4 oppure 4+3. È stato osservato che i tumori con score 4+3=7 hanno un comportamento più aggressivo di quelli con 3+4=7.

- Nei casi di eterogeneità tra i diversi prelievi, a ciascuno di essi deve essere assegnato un distinto score. Infatti, nei pazienti con score 4 + 4 = 8 presente in un prelievo e con pattern 3 negli altri è probabile che il comportamento tumorale corrisponda a quello di una neoplasia di alto grado (4+4=8) piuttosto che ad una neoplasia score 4+3=7.

- In una minoranza di casi, il tumore mostra anche un pattern terziario, in aggiunta a quello primario e secondario. In questi tumori è stato visto che un pattern terziario ad alto grado ha un valore prognostico.

Il sistema di Gleason non va utilizzato, in quanto inaffidabile, nei pazienti che sono stati sottoposti a trattamento ormonale neoadiuvante; in questi casi deve essere fatto riferimento al Gleason bioptico pre-ormonoterapia.
Un sistema di grading alternativo, ma meno utilizzato per le neoplasie prostatiche non trattate, è quello proposto da Mostofi, che prevede una loro suddivisione in tre gradi in relazione all'entità dell'anaplasia nucleare.

Stadio della neoplasia
Lo studio anatomo-patologico del materiale prelevato con la prostatectomia radicale deve fornire informazioni utilizzabili nella definizione dello stadio della malattia secondo il sistema TNM, la cui più recente revisione è stata pubblicata nel 2002. In particolare, il referto del patologo deve contenere informazioni che permettano di definire:

Estensione locale del tumore (pT).
Questa include la valutazione del rapporto della neoplasia con i limiti anatomici della prostata (cosiddetta capsula). Il superamento di questi limiti anatomici è definito come estensione extra-prostatica (EPE, Extraprostatic Extension) (pT3a). È sconsigliato l'uso del termine d'estensione extracapsulare in quanto la prostata non ha una vera capsula, bensì una condensazione periferica dello stroma fibro-muscolare. È importante che il patologo dia un'indicazione dell'estensione della cosiddetta EPE, cioè focale oppure non-focale, poiché questa caratteristica ha una rilevanza prognostica. L'estensione extra-prostatica viene considerata focale quando è uguale o inferiore a due campi ad alto ingrandimento (40 x) e non-focale quando è presente in più di due campi.

Stato dei margini chirurgici.
I margini sono definiti come postivi o negativi. Il margine è positivo quando la neoplasia raggiunge il margine segnato con l'inchiostro utilizzato per la identificazione dei margini chirurgici. È importante che il patologo dia un'indicazione dell'estensione dei margini positivi, positività focale oppure non-focale, in quanto ha una rilevanza prognostica. Non vi è consenso sul metodo da utilizzare per la definizione dell'estensione della positività dei margini. In generale, la distinzione tra focale e non-focale è basata sugli stessi criteri utilizzati per la definizione di EPE.

Stato linfonodale (pN).

Metastasi parenchimali (pM).


Volume tumorale
Il volume della neoplasia ha un valore prognostico aggiuntivo a quello del grado e dello stadio sia nelle biopsie che nelle prostatectomie. Non esistono metodi standardizzati per la determinazione del volume. Sono stati proposti diversi metodi per quanto riguarda le biopsie: percentuale di biopsia occupata dalla neoplasia o misura lineare della biopsia e della neoplasia. Metodi tridimensionali sono utilizzati per la valutazione delle dimensioni del tumore nella prostatectomia.


4.5 Caratterizzazione biologica

Studi recenti hanno mostrato che alterazioni fenotipiche e funzionali associate alle o indicative delle caratteristiche peculiari di un tumore solido (potenzialità proliferative pressoché illimitate, indipendenza da fattori di crescita e insensibilità a segnali che la inibiscono, attivazione di meccanismi neoangiogenici e di fattori pro-invasività e metastatizzazione, capacità di eludere l'apoptosi) sono presenti nelle diverse fasi che caratterizzano lo sviluppo e l'evoluzione del carcinoma prostatico e appaiono associate alla progressione clinica e all'insorgenza di resistenza a trattamenti specifici, come esemplificato nello schema allegato. Tuttavia, anche se:
- elevata proliferazione cellulare (MIB1), ridotta espressione di inibitori di chinasi ciclino-dipendenti e presenza di attività telomerasica
- presenza di un alterato contenuto di DNA nucleare (aneuploidia)
- attivazione di oncogeni (HER2-neu)
- alterazioni in geni oncosoppressori (p53, pRB, pTEN)
- espressione di fattori angiogenici (VEGF)
- ridotta espressione di molecole di adesione (E-caderina, CD44)
- elevata espressione di fattori anti-apoptotici (bcl-2, survivina)
- ridotta espressione di recettori per gli androgeni
- differenziazione neuroendocrina (in particolare espressione della cromogranina A)
sono associate ad un decorso clinico sfavorevole, al momento attuale non ne viene ancora consigliato l'utilizzo nella routine clinica, poiché le evidenze in favore di una loro utilità diagnostico-prognostica non sono sufficientemente verificate e consolidate.
Di tutt'altra rilevanza può essere la caratterizzazione biologica del carcinoma prostatico per il disegno di nuovi farmaci e di nuove modalità terapeutiche, in considerazione dell'aumentata espressione di molecole anti-apoptotiche o comunque coinvolte nel favorire la sopravvivenza cellulare, durante la progressione tumorale e l'insorgenza di resistenza cellulare. Una volta dimostrata la rilevanza di tali fattori di sopravvivenza nell'evoluzione clinica della neoplasia, la proposizione di molecole in grado di contrastarne l'espressione aprirà incoraggianti prospettive per la proposizione di strategie terapeutiche innovative.


Biomarcatori tissutali nello sviluppo e nell'evoluzione del carcinoma prostatico



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