Basi Scientifiche per Linee Guida

6.0 FATTORI PROGNOSTICI

6.1 Fattori desumibili dalle analisi univariate e multivariate
6.2 Altri fattori prognostici


A parte lo stadio di malattia, non esistono ancor oggi caratteristiche biologiche e/o anatomiche del tumore o caratteristiche dell'ospite che possono essere indicate con sicurezza come fattori predittivi del decorso della malattia e della risposta ai trattamenti disponibili, in particolare al trattamento ormonale. Alcuni fattori sono risultati predittivi in certi studi, ma poco significativi in altri. Ci si limiterà a trattare i fattori che in qualche modo possono considerarsi predittivi sia del tempo alla progressione sia della sopravvivenza, così come è emerso dall'analisi finale di alcuni studi cooperativi riguardanti il carcinoma prostatico, in fase avanzata.


6.1 Fattori desumibili dalle analisi univariate e multivariate

Alcune analisi univariate hanno mostrato che alcuni fattori presentano una significatività statistica elevata e che pertanto possono essere annoverati tra i fattori predittivi certi. Essi sono (nell'ordine d'importanza così come ricavabile dal livello di significatività):
- categoria T del tumore;
- estensione della malattia;
- numero di aree ipercaptanti alla scintigrafia ossea;
- performance status;
- score del dolore;
- perdita di peso;
- fosfatasi alcalina;
- emoglobina;
- velocità di sedimentazione;
- livelli di PSA;
- grado di differenziazione;
- gamma GT;
- volume del tumore primario.
La creatininemia e la presenza di edemi agli arti inferiori, sintomi d'interessamento neoplastico linfatico o genericamente retroperitoneale e del trigono vescicale, sono risultati ai limiti della significatività.
Alcune considerazioni a parte merita il PSA, i cui livelli basali secondo alcuni sono strettamente correlati con l'intervallo di tempo tra prima osservazione e progressione e con la sopravvivenza. Per altri il marcatore presenta un valore predittivo meno definito. Probabilmente il reale valore predittivo del PSA risiede nella variazione dei livelli plasmatici entro 10 mesi dall'inizio della terapia, piuttosto che nei valori basali assoluti. In questo settore tuttavia, non c'è accordo sui tempi di determinazione che possano essere significativi. Per i pazienti sottoposti a prostatectomia radicale per forme localizzate, spesso si tiene conto delle variazioni di PSA che avvengono entro le 4 od 8 settimane dall'intervento, considerando un fattore prognostico favorevole l'azzeramento del PSA entro tali termini. Per i pazienti con malattia disseminata in trattamento ormonale si sono proposti gli intervalli di 3, 6 e 9 mesi dall'inizio della terapia per le determinazioni del marcatore, considerando un fattore prognostico favorevole la sua riduzione entro il limite di 4 ng/ml (empiricamente scelto come soglia di normalità) oppure, da altri e in caso di valori molto elevati, una riduzione stabile (due determinazioni distanti tra loro almeno 4 settimane) pari all'80% dei valori basali.
Al momento attuale, rare analisi multivariate sono state condotte sui fattori di rischio nel carcinoma prostatico. La consistenza numerica è spesso sufficiente solamente per alcuni fattori, e in particolare per:
- l'emoglobina;
- la fosfatasi alcalina;
- lo score del dolore;
- lo stadio clinico.
I fattori citati risultano tuttavia significativi con il modello di Cox, per cui si è suggerito di basarsi su essi per costruire tentativamente le classi di rischio. È evidente che tali suddivisioni hanno scarse possibilità di applicazione nella pratica clinica, pur rivestendo un indubbio interesse, soprattutto nel caso in cui i pazienti vengano inseriti in studi controllati.


6.2 Altri fattori prognostici

Nonostante l'impegno dei ricercatori nello studio del significato prognostico dei marcatori tissutali associati a proliferazione e sopravvivenza cellulare, instabilità genomica, trasduzione del segnale, invasività, metastatizzazione e neoangiogenesi, già menzionati al cap. 4.5, nessuno di questi ha attualmente dimostrato una rilevanza sufficientemente forte e consolidata ed una utilità clinica tale da fornire informazioni 1) additive a quelle ottenibili da altri fattori pato-biologici di significato prognostico consolidato; 2) discriminanti sottogruppi con differenze clinicamente rilevanti sul decorso della malattia; 3) applicabili per la selezione di differenti opzioni terapeutiche nell'ambito di sottogruppi già definiti in base ad altri fattori clinico-patologici. La mancanza di un sufficiente livello di evidenza associata agli studi translazionali nel carcinoma prostatico è principalmente dovuta alla conduzione di tali studi su un limitato numero di pazienti, spesso eterogenei per stadio clinico-patologico, trattamento e durata del follow-up e al di fuori di studi clinici controllati. Altre circostanze che hanno influito negativamente sulla possibilità di un utilizzo clinico delle informazioni ottenute da una caratterizzazione biologica di questa neoplasia sono rappresentate dai problemi legati all'eterogeneità del tessuto, e quindi alla necessità di un campionamento esaustivo, alla mancata standardizzazione delle metodiche analitiche impiegate e alla frequente correlazione tra i biomarcatori studiati e altri fattori prognostici, quali lo score di Gleason, i livelli pre-operatori di PSA e lo stadio patologico, già determinati routinariamente. Per contro, in termini di utilità clinica, i fattori biologici fino ad ora studiati possono essere considerati di categoria III in base ai criteri proposti dal College of American Pathologists per classificare gli indicatori prognostici nelle diverse patologie (di categoria I sono fattori di dimostrata importanza prognostica e utilità clinica; di categoria II sono fattori estensivamente studiati dal punto di vista sia biologico che clinico, che tuttavia richiedono ancora una validazione attraverso studi robusti da un punto di vista statistico).
Per contro, sui campioni bioptici sono possibili altre determinazioni i cui risultati possono avere un valore predittivo. Prima fra tutti lo score di Gleason, il cui significato prognostico appare intuitivo, ma che non è stato esaminato a fondo dal punto di vista statistico, in quanto al momento attuale i casi con score di Gleason basale per i quali si disponga di un follow-up adeguato sono numericamente insufficienti per un'analisi statistica attendibile. Anche per il Gleason, tra l'altro, sussistono problemi di campionatura. Non raramente infatti, lo score varia se si confrontano i dati ottenuti sulle biopsie con quelli ottenuti su materiale operatorio. La presenza di aree di tipo neuroendocrino sarebbe anch'essa legata ad una prognosi sfavorevole, soprattutto a causa di una mancata dipendenza dagli ormoni. In questo caso, tuttavia, le tecniche anatomo-patologiche utilizzate nella determinazione sono sofisticate e non sempre applicabili in ambito routinario, e non vi è accordo circa l'entità dell'espressione dei marcatori neuroendocrini e la prognosi.
In conclusione, le evidenze provenienti dagli studi clinici fino ad ora condotti non sono sufficienti a sostenere la raccomandazione di eseguire la determinazione di marcatori bio-molecolari per finalità applicative. L'impiego dei biomarcatori deve essere rigorosamente circoscritto alle ricerche finalizzate alla valutazione, possibilmente prospettica, della loro utilità clinica. Pertanto i risultati delle loro determinazioni non dovrebbero comparire nè nel referto istologico nè in quello del laboratorio. L'unica raccomandazione sostenibile riguarda la metodologia da applicare negli studi translazionali. Essa deve rispettare le raccomandazioni della GLP e, possibilmente, seguire le indicazioni recentemente fornite dallo STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy).