Basi Scientifiche per Linee Guida

11.0 TERAPIA DELLA MALATTIA ORMONOREFRATTARIA

11.1 Ormonoterapia di seconda linea
11.2 Chemioterapia
11.3 Terapia palliativa con difosfonati


L'efficacia dell'androgeno-deprivazione nel trattamento del carcinoma prostatico è notoriamente limitata nel tempo. La stragrande maggioranza dei pazienti sottoposti a ormonoterapia, quindi, è destinata ad andare incontro a progressione di malattia. La durata della risposta varia a seconda dello stadio clinico presente all'inizio della terapia; nel caso di malattia metastatica essa è di circa 18 mesi. I meccanismi che stanno alla base della androgeno-indipendenza non sono del tutto noti, è probabile che l'ormono-refrattarietà sia un evento multifattoriale:

1. l'androgeno-deprivazione può favorire la selezione di cloni androgeno resistenti;

2. le modificazioni del recettore dell'androgeno e/o l'alterazione di segnali post-recettoriali possono rendere la cellula di carcinoma prostatico insensibile alle manipolazioni ormonali;

3. l'espressione di oncogeni come bcl-2 o p53 mutata può antagonizzare l'apoptosi indotta dai trattamenti;

4. la coesistenza del fenotipo neuroendocrino può determinare attraverso un meccanismo paracrino una stimolazione aspecifica della proliferazione cellulare.

La definizione di carcinoma prostatico ormonorefrattario è oggetto di discussione. Incrementi dei livelli circolanti di PSA superiori al 50% rispetto ai valori minimi raggiunti durante trattamento ormonale (ottenuti in 2 successive valutazioni a distanza di almeno 2 settimane l'una dall'altra) o la progressione strumentale di malattia, nei rari casi in cui il PSA è negativo, sono criteri accettati.
Il paziente con carcinoma prostatico ormonorefrattario ha generalmente prognosi infausta con una sopravvivenza mediana attesa di circa 12 mesi. Notevoli variabilità individuali sono state comunque descritte in relazione all'eterogeneità biologica della malattia. Parametri prognostici indipendenti recentemente individuati e validati sono il performance status, i valori basali di emoglobina, LDH, la fosfatasi alcalina e PSA, nonché il Gleason score alla prima diagnosi. Sulla base di questi parametri sono stati allestiti nomogrammi specifici.
La terapia del carcinoma della prostata ormonorefrattario si avvale di trattamenti antineoplastici sistemici, come ormonoterapia di seconda linea e chemioterapia oltre che di presidi terapeutici che hanno come target specifico le lesioni secondarie scheletriche, come bisfosfonati, radioterapia con campi esterni o radioterapia metabolica. Nessuno di questi presidi è probabilmente in grado di migliorare la sopravvivenza. Gli obiettivi del trattamento sono pertanto la palliazione dei sintomi e la prevenzione delle complicanze.
La valutazione della risposta ai trattamenti non è agevole avendo i pazienti per lo più metastasi ossee addensanti, che non modificano il loro aspetto radiologico sulla base della risposta ottenuta. La riduzione dei livelli di PSA >50% rispetto ai valori basali è criterio universalmente accettato di attività della terapia antineoplastica adottata, ma recenti linee guida sottolineano che la variazione del PSA non può essere considerata parametro surrogato di efficacia. In altre parole, la riduzione del PSA è indice che il trattamento instaurato è attivo ma non sta a significare che il singolo paziente, con valori di PSA ridotti rispetto a quelli di partenza, abbia ottenuto un beneficio in termini di sopravvivenza. Parametri clinici di fondamentale importanza nella sorveglianza del paziente durante il trattamento sono le variazioni del dolore osseo e del performance status.


11.1 Ormonoterapia di seconda linea

Consiste nella sospensione degli antiandrogeni se il paziente è in blocco androgenico totale (antiandrogen withdrawal response), oppure nell'introduzione dell'antiandrogeno se il paziente è in trattamento con i soli LH-RH analoghi. Ulteriori manipolazioni ormonali sono la somministrazione di cortisonici, progestinici o inibitori della sintesi steroidea surrenalica, come aminoglutetimide o chetoconazolo. I trattamenti ormonali di seconda linea possono ottenere circa il 20% di risposte terapeutiche in termini di riduzione del PSA associate ad un relativo beneficio clinico. Tali remissioni di malattia hanno però durata limitata (3-6 mesi). I progestinici inducono un aumento dell'appetito, tale effetto collaterale può essere utilizzato vantaggiosamente nei pazienti con basso performance status. Da segnalare l'importante effetto antalgico dei cortisonici nei pazienti con metastasi ossee, indipendentemente dalla riduzione del PSA.


11.2 Chemioterapia

Ha finora condotto a risultati terapeutici modesti. Nuove combinazioni farmacologiche, dimostratesi notevolmente attive in studi clinici non controllati, hanno recentemente ridestato l'interesse per questa modalità terapeutica. Contrariamente a quanto sostenuto nel passato, si ritiene attualmente che un sottogruppo di pazienti, con neoplasia notevolmente aggressiva, possa ottenere beneficio da un trattamento chemioterapico. Dati gli effetti collaterali dei farmaci citotossici, tuttavia, la chemioterapia, al di fuori di studi clinici, deve essere somministrata con una certa cautela in una popolazione di pazienti anziani, spesso affetta da patologie concomitanti.
Nell'ambito dei farmaci attivi nel trattamento del carcinoma prostatico annoveriamo estramustina, antracicline e mitoxantrone, ciclofosfamide, etoposide, alcaloidi della vinca e taxani. Numerosi gli studi di fase II pubblicati, pochi gli studi randomizzati.
Due studi di fase III pubblicati dimostrano come l'associazione di mitoxantrone e prednisone ottenga un buon effetto palliativo in termini di controllo del dolore (con conseguente miglioramento della qualità di vita) superiore a quello ottenibile con la somministrazione del solo prednisone. Non vi è, tuttavia, differenza per quanto attiene a remissioni obiettive e durata delle medesime.
Un importante filone di ricerca, che si è sviluppato nell'ultimo decennio, riguarda lo studio di combinazioni di estramustina e farmaci che interferiscono con le proteine della matrice nucleare ed i microtubuli del fuso mitotico. I primi schemi hanno adottato combinazioni di estramustina ed etoposide o estramustina ed alcaloidi della vinca. Uno studio randomizzato ha dimostrato come l'associazione estramustina e vinblastina conduca ad un maggior numero di remissioni sierologiche ed una maggior durata delle medesime rispetto alla sola vinblastina. Le combinazioni più promettenti sono quelle di estramustina con taxani; studi randomizzati di fase III volti a dimostrarne l'efficacia terapeutica sono attualmente in corso.


11.3 Terapia palliativa con difosfonati

Il tessuto osseo è sede predominante di localizzazione secondaria da neoplasia prostatica. Poiché la maggioranza dei pazienti con carcinoma prostatico avanzato presenta lesioni ossee come unica sede di disseminazione sistemica di malattia, il trattamento specifico delle metastasi ossee, avente come scopo il controllo del dolore e la prevenzione delle complicanze scheletriche, riveste in questa patologia una particolare importanza. Le possibilità terapeutiche si sono recentemente arricchite con l'introduzione dei bisfosfonati. I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato in grado di inibire l'attività osteoclastica attraverso svariati meccanismi:
1. inibizione dell'osteoclastogenesi
2. induzione dell'apoptosi dell'osteoclasta maturo
3. ostacolo meccanico dell'osteolisi della matrice ossea
L'aspetto addensante della stragrande maggioranza delle lesioni ossee da carcinoma prostatico ha fatto inizialmente ritenere che la componente osteolitica fosse marginale, ritardando lo sviluppo dei bisfosfonati in questo campo. In realtà studi biochimici e istomorfometrici hanno chiaramente evidenziato come le metastasi ossee da carcinoma prostatico, apparentemente osteoblastiche, siano in realtà miste, coesistendo nel contesto di una esuberante attività osteoblastica una componente litica rilevante. Da ciò ne consegue che le modificazioni del micro-ambiente osseo indotte dal carcinoma prostatico aumentano la fragilità del tessuto osseo colpito e le lesioni ossee che ne derivano, a dispetto della loro densità ossea aumentata, sono a rischio di complicanze scheletriche come fratture, compressione midollare, cedimenti vertebrali. Recentemente, è stato altresì evidenziato come la stimolazione dell'attività osteoclastica, in pazienti con carcinoma prostatico ormono-refrattario, non sia solo focale, ma anche generalizzata, coinvolgendo cioè tutto lo scheletro ad opera di due meccanismi:
1. iperparatiroidismo secondario in risposta alla abnorme fissazione di calcio nel tessuto osseo indotta dalla incrementata stimolazione osteoblastica,
2. osteoporosi indotta dall'androgeno deprivazione.
Da quanto sopra esposto, si evince come vi sia un razionale per l'impiego dei bisfosfonati nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico. Nell'ambito dei bisfosfonati attualmente disponibili in commercio, l'acido zoledronico è il più potente. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase III che ha reclutato 643 pazienti con metastasi ossee, randomizzati a ricevere, in doppio cieco, acido zoledronico ai dosaggi di 4 e 8 milligrammi e placebo. Questo studio ha dimostrato come l'aggiunta di acido zoledronico al trattamento antineoplastico convenzionale dia luogo ad una riduzione del 25%, statisticamente significativa, della probabilità di insorgenza di complicanze scheletriche rispetto al placebo, ad una riduzione del numero complessivo di complicanze scheletriche ed ad un prolungamento di circa 5 mesi della mediana del tempo alla insorgenza del primo evento scheletrico. La dose raccomandata è 4 mg in infusione endovenosa della durata di 15 minuti. Questo studio, che fornisce un livello di evidenza I, ha condotto alla delibazione in Italia e in Europa dell'acido zoledronico nella prevenzione di complicanze scheletriche in pazienti con lesioni secondarie ossee da carcinoma prostatico. Tuttavia, occorre sottolineare che i dati riguardanti l'impiego di questo farmaco si riferiscono a pazienti con malattia ormono-refrattaria. Quantunque sia probabile che l'acido zoledronico mantenga o addirittura incrementi la sua efficacia se somministrato più precocemente, cioè in associazione all'androgeno deprivazione, non vi sono al momento studi che dimostrino l'utilità di questa associazione.