Basi Scientifiche per Linee Guida

3.0 SCREENING

3.1 Ricerca del sangue occulto nelle feci
3.2 Test endoscopici
3.3 Colonscopia virtuale
3.4 Combinazione di FOBT e rettosigmoidoscopia
3.5 Ricerca di DNA nelle feci
3.6 Conclusioni
3.7 Sorveglianza


Per screening s’intende un programma organizzato di sorveglianza finalizzato alla diagnosi precoce, condotto su una popolazione asintomatica ed a rischio standard, che è attivamente invitata ad effettuare un esame. Attraverso lo screening si vuole identificare una malattia in fase precoce perché, quanto più è precoce la diagnosi, tanto più è probabile riuscire a modificare la storia naturale della malattia attraverso un trattamento efficace (1). Il carcinoma colorettale (CCR) per le caratteristiche della sua storia naturale, la disponibilità di trattamenti efficaci e le sue problematiche sociali che lo collocano tra le principali cause di morte per cancro è diventato argomento di particolare interesse per i programmi di prevenzione ed, in particolare, per i programmi di screening. Infatti, è generalmente accettato che la maggior parte dei cancri colorettali deriva da adenomi. La distribuzione degli adenomi è analoga a quella dei cancri e per ambedue le lesioni si osserva una tendenza all’aumento della prevalenza relativa nei segmenti prossimali del colon, con l’aumentare dell’età. La curva dell’incidenza cumulativa è parallela a quella che si osserva per il cancro, con un anticipo di circa 10 anni. Per gli adenomi distali, ma non per quelli prossimali, si osserva una tendenza ad un plateau della curva di incidenza intorno ai 60 anni. Sulla base di queste considerazioni, è più che mai comprensibile come l’individuazione e l’asportazione degli adenomi, con conseguente interruzione della sequenza adenoma-cancro, rappresenti un’importante strategia nella prevenzione del carcinoma colorettale. La storia clinica delle neoplasie intestinali (sequenza adenoma/cancro) è caratterizzata dal sanguinamento nel lume intestinale. Questo sanguinamento non è un fenomeno continuo ma generalmente correlato, per quantità e frequenza, alle dimensioni della lesione neoplastica ed è più frequente ed abbondante nei tumori invasivi rispetto alle lesioni preinvasive. Quando il sanguinamento è modesto, specialmente se a carico dei segmenti colici di destra può non essere visibile, e quindi non notato dal paziente ma può essere comunque rilevato attraverso specifici test. Possono essere utilizzati due tipi di test, non necessariamente alternativi le cui caratteristiche sono illustrate in Tabella 1, sottocap. 3.5. Numerose sono ormai le metodiche disponibili per la diagnosi del carcinoma colorettale ed il loro utilizzo nei programmi di screening deve essere considerato in relazione alla loro efficienza, ma soprattutto agli obiettivi che il programma si propone: riduzione di mortalità attraverso l’identificazione di carcinomi in fase precoce ed attraverso la riduzione dell’incidenza (1-3,5,6).

Test per la diagnosi di carcinoma colorettale, che mirano a ridurre la mortalità per CCR, consentendo il trattamento di tumori invasivi in fase asintomatica e di lesioni preinvasive (adenomi):
Test per ricerca di sangue occulto fecale (FOBT):
- guaiaco
- immunologico
DNA fecale (in corso di validazione)

Test per la diagnosi di adenomi e carcinoma colorettale, che mirano a ridurre l’incidenza di CCR, attraverso la rimozione di lesioni preinvasive e la mortalità mediante la diagnosi precoce di carcinomi asintomatici:
- Rettosigmoidoscopia
- Colonscopia
- Rx clisma opaco
- Colonscopia virtuale

L’esplorazione rettale e gli esami radiologici (Rx clisma opaco), benché proposti in passato, non hanno caratteristiche idonee per l’utilizzazione come test di screening, soprattutto per la ridotta sensibilità. Il clisma a doppio contrasto mantiene un ruolo come esame di II livello nei soggetti in cui l’esecuzione di una colonscopia completa sia tecnicamente difficile o non disponibile. Con l’acquisizione del concetto che il cancro è una malattia genetica, sono attualmente in corso di studio e di validazione analisi molecolari di alterazioni geniche nelle cellule di esfoliazione del colon presenti nelle feci, con l’intento di rilevare le mutazioni dei geni coinvolti nella progressione da mucosa sana a cancro. Da ciò potrebbe derivare un nuovo approccio diagnostico non invasivo per l’individuazione precoce dei tumori colorettali o delle lesioni precancerose (1-4).
Per il conseguimento degli obiettivi di un programma di screening è necessario considerare con attenzione gli svantaggi associati all’uso di una specifica strategia, per valutare se, in presenza di un test diagnostico sensibile questo sia accettabile per gli individui della popolazione in esame. Infatti, l’adesione ad un programma di screening è un elemento cruciale, in grado di contenere se non annullare i benefici attesi quando la compliance scende al disotto del 30%.
Strategie o test diagnostici accurati, raccomandabili per un singolo individuo sintomatico, non sono sempre automaticamente utilizzabili a livello di programmi di popolazione. In un programma rivolto a persone asintomatiche, occorre minimizzare il rischio di effetti collaterali, che possano peggiorare la loro attuale condizione di salute favorendo così l’accettabilità ed un adeguato rapporto costi/benefici. Le condizioni in cui avviene lo screening devono soddisfare esigenze di equità nell’accesso, di qualità del processo di screening, della terapia e del follow-up e di costo-efficacia. L’esperienza mostra come programmi organizzati di screening rispondano meglio a queste esigenze. Ognuna delle metodiche e strategie proposte sembra essere in grado di ridurre la mortalità per carcinoma colorettale, con diversi livelli di efficacia affiancati però da rischi e costi estremamente differenziati in rapporto alla differente invasività ed alla conseguente accettabilità. Per questo, la proposta dello screening comporta la necessità di fornire ai potenziali partecipanti un’informazione chiara ed equilibrata affinché l’adesione sia pienamente consapevole (1-3,5,6).


3.1 Ricerca del sangue occulto nelle feci (SOF o Faecal Occult Blood Test, FOBT)

I test per la ricerca di sangue occulto fecale sono ormai considerati la metodologia convenzionale e di riferimento per lo screening del carcinoma colorettale.
I test attualmente disponibili per la ricerca del sangue occulto nelle feci possono essere classificati in:
- Test al guaiaco
- Test per i prodotti emoporfirinici
- Test immunochimici
Gli studi prospettici randomizzati hanno infatti dimostrato una significativa riduzione di mortalità nei pazienti sottoposti ai test. In uno studio americano (Minnesota), è stata osservata una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di CCR, dopo 18 anni di follow-up, sia nel gruppo sottoposto a screening biennale (20%) sia in quello sottoposto a screening annuale (17%) (7). Due studi condotti in Danimarca e Gran Bretagna, basati sul test al guaiaco non reidratato offerto con cadenza biennale, hanno evidenziato riduzioni di mortalità più modeste, intorno al 15-18%, ma statisticamente significative, nel gruppo sottoposto a screening (8,9). Una recente meta-analisi degli studi clinici pubblicati ha stimato che un programma di screening basato sul FOBT biennale determini una riduzione della mortalità del 16% (23% per i soggetti aderenti allo screening) (7-10).
L’effetto protettivo di protocolli di screening basati sul FOBT è evidenziato da numerosi studi caso-controllo condotti nell’ambito di programmi che utilizzavano il test al guaiaco (11,12) o i più recenti test immunologici (13,14).

Scelta del test
Negli studi randomizzati e nella maggior parte di quelli caso-controllo, è stato usato il metodo del guaiaco. Questi studi hanno evidenziato un’elevata specificità (> 95%) anche se contrapposta ad una sensibilità contenuta per cancro e ridotta per adenoma, che rende il test al guaiaco rispondente ai requisiti richiesti per un test di screening, in termini di affidabilità ed accettabilità. Il limite della ridotta sensibilità è, in teoria, superabile con successive ripetizioni del test (7-10,15,16).
La sensibilità del test può essere migliorata reidratando i campioni di feci prima di esaminarli (7,17). Ciò comporta però una certa perdita di specificità, con un aumento del numero di falsi positivi e del tasso di positività, che da valori di 1-2% passa a 5-6% (17) o addirittura a 9.8% nel caso del citato Minnesota Colon Cancer Control Study (7). Da queste osservazioni appaiono evidenti i limiti insiti nel metodo del guaiaco e l’esigenza di esplorare nuove tecnologie per la ricerca del sangue occulto nelle feci, che ne migliorino sia l’efficacia sia l’efficienza (17,18).
Altro limite del test consiste nel fatto che questo può essere falsamente positivizzato da carni rosse e da vegetali contenenti sostanze ad attività perossidasica (ad esempio pomodori), per cui vengono spesso raccomandate restrizioni dietetiche. Influiscono negativamente sulla sensibilità del test la degradazione enterocolica dell’emoglobina, la disomogenea distribuzione del sangue fecale e le modalità utilizzate per la raccolta e la conservazione delle feci (19). L’interpretazione del risultato inoltre può essere influenzata dalla soggettività del lettore (17).
Attualmente, sono disponibili test in cui è stata modificata la sensibilità ovviamente con riduzione della specificità, nell’intento di migliorare le performance del test, ma che non hanno avuto grande diffusione, anche se analisi comparative ne hanno evidenziato l’ottima efficienza (13,20-24).
I test immunologici introdotti nel 1980 con l’obiettivo di incrementare la sensibilità, abbassando la soglia dell’emoglobina fecale, senza una significativa perdita di specificità, in quanto non influenzabili da componenti della dieta, utilizzano varie tecnologie (agglutinazione su lattice, immunodiffusione radiale, emoagglutinazione inversa passiva-RPHA) (3,20,21,23-26).
L’uso di un test immunochimico, basato sul metodo della emoagglutinazione inversa passiva (RPHA) su un solo giorno di prelievo ha consentito di evidenziare, al cut-off superiore di positività, la maggiore sensibilità del test rispetto al guaiaco con un contestuale miglioramento della specificità (97% vs 93%) (18,27). La valutazione comparativa ha consentito anche di evidenziare un minor costo per soggetto con cancro o adenoma/i ritrovato, quando lo screening veniva condotto con il test immunologico rispetto al test al guaiaco (28).
Per la lettura del test è stata introdotta l’automazione, che permette di determinare a quale livello il test debba essere considerato positivo, modulando la sua efficienza in relazione ai diversi fattori di rischio, numerosità dei campioni ed intervallo di ripetizione. L’automazione, inoltre, favorisce l’omogeneità delle condizioni di analisi, parametro importante nella gestione di un programma di screening, in cui numerosità della popolazione e variabilità delle condizioni di raccolta sono aspetti cruciali.
A tutt’oggi, tra i test immunologici disponibili, quello più studiato risulta essere il test RPHA (agglutinazione di eritrociti di pollo ricoperti di anticorpi anti-Hb umana estratti da siero di coniglio), la cui sensibilità in condizioni standard di laboratorio è di 0.2-0.3 mg Hb/ grammo di feci (12,17,18,29,30). Recentemente, è stato proposto un test immunologico basato sull’agglutinazione su lattice valutato in uno studio di confronto con l’RPHA (31). Il test al lattice, al cut-off di 100 ng/ml, ha mostrato livelli di sensibilità per cancro colorettale ed adenomi ad alto rischio comparabili al RPHA, con il vantaggio di una completa automazione della procedura di sviluppo.
Poiché i test al guaiaco e quelli immunologici identificano le stesse fasi della storia naturale della malattia preclinica asintomatica e mostrano una riproducibilità dei risultati ed uno spettro di lesioni diagnosticate simile, non è in discussione l’evidenza di efficacia (in termini di riduzione della mortalità specifica), ma l’accuratezza relativa dei test, in termini di validità e riproducibilità. Negli studi di popolazione, in cui è stata confrontata sugli stessi pazienti l’accuratezza dei due tipi di test (test immunologici eseguiti un solo giorno e test al guaiaco per tre giorni), è stata osservata una sensibilità più elevata del test immunologico sia per cancro sia per adenomi. Le stime di sensibilità del test al guaiaco per il CCR, basate sul follow-up a due anni dei soggetti con test negativo negli studi di popolazione inglese, danese e svedese, sono rispettivamente del 60%, 48% e 22%. In questi studi, la specificità stimata varia tra il 96% ed il 99%. Nello studio americano del Minnesota, sopraccitato, la sensibilità per CCR stimata su un follow-up annuale era del 92%, ma la reidratazione del test ha comportato una consistente perdita di specificità, con un aumento della proporzione di casi positivi (9.8%) e del numero di falsi positivi. In uno studio comparativo, condotto in un programma di screening di popolazione, che ha utilizzato il metodo dell’incidenza proporzionale dei cancri intervallo, non affetto da lenght bias (errore sistematico da lunga durata dell’osservazione) e da sovra diagnosi, la sensibilità stimata era del 67% al primo e del 37% al secondo anno, per il test al guaiaco. I valori corrispondenti per il test RPHA erano dell’89% e del 77%. Le stime del tempo di anticipazione diagnostica medio per il test RPHA variano tra 2.5 e 3.2 anni. Risultati analoghi sono stati riportati da uno studio caso-controllo giapponese, in cui è stata osservata una significativa riduzione di mortalità legata allo screening con RPHA (un solo campione, tasso di positività del 2.4%) pari al 60% entro 1 anno ed al 40% entro 3 anni dallo screening. Recenti studi hanno ripreso l’uso combinato di entrambi i test, dapprima il guaiaco senza dieta e nella sua formula più sensibile seguito, in caso di positività, da un test immunologico di conferma. I risultati sembrano interessanti e suggeriscono una strategia in grado di ridurre del 30% l’impiego della colonscopia richiesta nei soggetti FOBT positivi. Sinora però i test immunologici non hanno completamente sostituito il test al guaiaco, perché più costosi anche se una recente revisione della letteratura pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e dall’Organizzazione Mondiale di Endoscopia Digestiva ha dimostrato che i test immunochimici rimuovono le difficoltà create dalla dieta e dai farmaci e consentono una standardizzazione della procedura e dei controlli di qualità rendendoli sicuramente preferibili per programmi di screening (16).
Attualmente, l’adesione regolare al FOBT risulta < 50% sia in gruppi di volontari sia nella popolazione generale. Per questo, l’adozione di un test da utilizzare per un solo giorno, che non richiede alcuna restrizione dietetica, come nel caso dei test immunologici, può favorire un incremento dell’adesione dei soggetti invitati, migliorando l’efficacia dei programmi di prevenzione basati sul test FOBT (3,26).

Effetti collaterali
I test non hanno di per sé particolari effetti collaterali, ma i pazienti in cui il FOBT è falsamente positivo (circa la metà) sono sottoposti ad una colonscopia che, in una situazione diversa dallo screening, non sarebbe stata eseguita. Gli effetti collaterali principali sono quindi da riferire agli esami endoscopici, anche se non devono essere sottovalutati gli effetti collaterali psicologici, quali l’ansia creata dalla falsa positività, poi non confermata dagli accertamenti di II livello, o la falsa rassicurazione legata ai risultati falsi negativi, che può comportare un rischio di ritardo diagnostico (1-6,15,22).


3.2 Test endoscopici

Due sono i test endoscopici presi in considerazione per un utilizzo, in programmi di screening: la colonscopia, che permette un’esplorazione completa dell’intestino e la rettosigmoidoscopia flessibile, che permette di esplorare solo il retto-sigma e la parte terminale del discendente, in cui sono localizzati il 65% dei cancri e degli adenomi e che richiede, in caso di diagnosi di una lesione neoplastica (adenoma/cancro), una colonscopia complementare per valutare il colon rimanente. La sensibilità degli esami endoscopici per le neoplasie presenti nei segmenti colici esaminati è considerata molto elevata, oltre il 90% per le lesioni >= 10 mm (1-3,15).

Rettosigmoidoscopia (Flexible Sigmoidoscopy, FS)
Evidenza disponibile
In linea teorica, gli studi in cui è stata utilizzata la rettosigmoidoscopia come metodo di screening hanno dimostrato una percentuale maggiore di early cancer ed un aumento di sopravvivenza in confronto ai pazienti diagnosticati non in ambito di screening. La maggior parte di questi studi, comunque, ha molti limiti e bias che condizionano fortemente il significato dei risultati ottenuti. Una forte riduzione, variabile tra il 60-80%, dell’incidenza e della mortalità per CCR è stata osservata in vari studi caso-controllo condotti su soggetti a rischio intermedio per CCR, sottoposti a rettosigmoidoscopia (3,4,32-37). Tale effetto protettivo era specificamente osservabile per i tumori ad insorgenza nei segmenti intestinali esaminati e si manteneva per almeno 10 anni, ma a successive rivalutazioni, non è risultato significativo. In uno studio multicentrico (Nord California-Utah), lo screening condotto con sigmoidoscopia ha comportato una netta riduzione (40%) di incidenza di cancro del colon in entrambi i sessi. Uno studio cinese di screening in popolazione generale con proctoscopia ha evidenziato una riduzione di circa il 40% di mortalità ed incidenza di cancro del retto. In uno studio tedesco caso-controllo nella popolazione generale, la proporzione di cancri colorettali evitati è stata valutata intorno al 45%, qualora la sigmoidoscopia raggiungesse la giunzione sigma colon discendente e, alla diagnosi di un adenoma distale, non fosse effettuata una colonscopia complementare (3,4). Il modello, però, stima una riduzione globale del 64% (39% prossimale, 77% distale), in caso di utilizzo della colonscopia. L’evidenza derivata da studi randomizzati è limitata ai risultati di un piccolo studio norvegese (400 casi e 399 controlli) in cui, a 13 anni di follow-up, è stata osservata una riduzione dell’incidenza di CCR pari all’80% nel gruppo sottoposto a screening (38).
Tuttavia, evidenza dell’efficacia della FS deriva in modo indiretto dai dati disponibili relativi al confronto con altri test. Tre studi europei hanno confrontato l’accuratezza della FS associata al test al guaiaco. Il tasso di identificazione diagnostica osservato nel braccio sottoposto ad ambedue i test (FS + FOBT) è risultato 5 volte più elevato per gli adenomi avanzati e 2 volte più elevato per il CCR rispetto al gruppo che effettuava il solo FOBT. Confrontando i risultati di uno di questi studi con quelli dello studio danese di valutazione del FOBT, è stato stimato che, a parità di rispondenza, un singolo passaggio di screening con FS permette di identificare una quota di CCR e di adenomi avanzati, pari alla proporzione cumulativa osservata rispettivamente dopo 5 (per il CCR) e 8 round di screening con FOBT (2-4). Un’analisi, condotta nell’ambito di uno studio di screening con colonscopia totale (CT), ha dimostrato che una FS, seguita da CT in caso di riscontro di uno o più adenomi distali, permetterebbe di identificare il 70% delle lesioni avanzate prevalenti. La plausibilità biologica, la relazione dose-risposta, la riproducibilità dei risultati in termini di riduzione di incidenza e mortalità rilevata in studi osservazionali indipendenti, la migliore capacità di identificare lesioni invasive e preinvasive asintomatiche rispetto al FOBT, forniscono convincenti elementi di evidenza a sostegno dell’efficacia dello screening con la rettosigmoidoscopia (35-40). Diverse agenzie internazionali (1-4) giudicano tale evidenza sufficiente per includere la rettosigmoidoscopia tra i test proponibili di screening in individui a rischio intermedio al di sopra dei 50 anni. Mancano ancora informazioni accurate sulla durata dell’effetto protettivo di un singolo esame. Nello studio Prostate Lung Colon and Ovary, una seconda FS, a 3 anni di distanza dal primo esame negativo ha rilevato adenomi avanzati o CCR nell’1.3% dei soggetti (40). La quota di lesioni distali (0.8%) è compatibile con le stime di sensibilità degli esami endoscopici per questo tipo di lesioni e, secondo gli autori, è difficilmente eliminabile anche utilizzando la CT. Comunque, si osserva una riduzione consistente dell’incidenza attesa di cancro (rapporto tra tasso di identificazione al primo esame ed al controllo a 3 anni pari a 4.2:1), compatibile con le stime sull’effetto protettivo della FS derivate dagli studi osservazionali. I tre studi di valutazione di efficacia della rettosigmoidoscopia, in corso in Inghilterra, in Italia e negli USA permetteranno entro 4-5 anni di ottenere informazioni più precise (1-3). In un modello di simulazione, applicato ad una popolazione a rischio intermedio sottoposta a screening rettosigmoidoscopico con intervallo quinquennale, è stato stimato che l’attuazione del programma di screening determinerebbe un risparmio di circa 5 Euro per persona, rispetto ai costi che dovrebbero essere affrontati per la diagnosi ed il trattamento dei casi insorti nella stessa popolazione in assenza di screening. Tuttavia, sinora l’intervallo ottimale non è stato efficacemente stabilito. Le raccomandazioni più consolidate propongono un intervallo di 5 anni. Uno studio caso-controllo ha rilevato un effetto protettivo per circa 10 anni, contrariamente ad altri studi, che già a 3 anni segnalano la diagnosi di lesioni neoplastiche (adenoma/cancro) (41). La partecipazione della popolazione è uno dei principali problemi aperti. Diversamente dal FOBT, nel caso di un test che può essere proposto comunque a intervalli lunghi od eventualmente una sola volta nella vita, non interessa tanto la rispondenza ad ogni singolo invito, quanto la proporzione cumulativa di persone che si sottopone a screening, anche a seguito di successivi inviti. I risultati dello studio SCORE 2 (Screening Colon-Retto) indicano che, almeno in Italia, la partecipazione ad un programma di screening rettosigmoidoscopico non sarebbe sostanzialmente inferiore a quella ottenibile proponendo il FOBT (1).

Effetti collaterali
La FS eseguita nei diversi ospedali, con o senza sedazione, richiede una preparazione intestinale contenuta se confrontata alla colonscopia; alcuni protocolli propongono solo un clistere poche ore prima dell’esame. I dati riguardanti la fase di reclutamento degli studi europei permettono di concludere che il test, offerto alla popolazione generale a rischio medio, risulta accettabile. La proporzione di persone esaminate che ha riferito che il dolore associato all’esecuzione del test era trascurabile o inferiore all’atteso varia tra l’80% e l’84%; il 95% dei soggetti ha riferito di non aver provato disagio/imbarazzo. Nell’80% dei casi, l’esame è stato completato in meno di 10 minuti. Le complicanze gravi associate all’esecuzione di una FS di screening sono relativamente rare: 1 perforazione su 10.000 esami nello studio italiano ed 1 perforazione e 2 episodi di sanguinamento, che hanno richiesto un successivo reintervento, su 40.000 esami in quello inglese. Questi risultati sono in accordo con quelli di ampie casistiche cliniche, che riportano un rischio variabile tra 1 e 2 perforazioni su 20.000 esami. Complicanze più lievi, come piccoli sanguinamenti auto-limitati, lievi reazioni vago-vagali, dolori addominali transitori, sono stati riportati in 6 pazienti su 1.000 nello studio italiano e in 5 su 1.000, in quello inglese (2,4,6).

Colonscopia
Evidenza disponibile
Una riduzione dell’incidenza di CCR è stata osservata in uno studio caso-controllo nei soggetti precedentemente sottoposti a colonscopia e nella coorte di pazienti sottoposti a polipectomia endoscopica nell’ambito del National Polyp Study. Inoltre, la colonscopia costituiva l’esame diagnostico negli studi di valutazione del FOBT e la riduzione di incidenza di CCR osservata è stata attribuita all’asportazione dei polipi adenomatosi, nei pazienti positivi al FOBT (1-3,6,41-45). In uno studio su 3.121 individui nella maggior parte di sesso maschile ed età media di 63 anni, sono stati diagnosticati tumori avanzati (adenoma di diametro > 1 cm, adenoma villoso, adenoma con displasia ad alto grado o carcinoma invasivo) nel 10% degli individui e nel 3% erano presenti lesioni avanzate nei tratti prossimali. Pazienti con adenomi distali avevano un rischio triplicato rispetto a quelli con lesioni non distali. Comunque, circa il 50% delle lesioni avanzate prossimali non aveva lesioni distali associate. Questi dati sono stati confermati anche da altri studi.
Numerosi studi sono stati condotti recentemente in individui asintomatici, con modalità e finalità differenti. Infatti, il numero degli individui esaminati varia notevolmente (da 994 a 43.000), con età variabile (3,4). Comunque, nonostante le differenze, un numero sostanziale di individui (75-83%) non presentava lesioni neoplastiche colorettali con una diversa frequenza di adenomi non avanzati (8.9-16.5%), adenomi avanzati (3-6%) e cancri (0-1.3%) in funzione dei differenti criteri di arruolamento. La prevalenza osservata in questi studi è analoga a quanto osservato in precedenza e conferma che la maggior parte delle colonscopie di screening sono negative (2-4). In sintesi, è necessario sottoporre a colonscopia 9 individui per diagnosticare 1 adenoma, 25 per 1 adenoma avanzato e 143 per 1 carcinoma. Pur non essendo disponibili studi prospettici randomizzati, la sensibilità dell’esame, superiore alla rettosigmoidoscopia, la plausibilità biologica e la natura delle lesioni asintomatiche identificate forniscono elementi a sostegno dell’efficacia della colonscopia, quale test di screening, nel ridurre incidenza e mortalità per CCR (1-4). Occorre però considerare che studi istologici e autoptici suggeriscono che la quota di CCR derivati da adenomi potrebbe essere inferiore del 55-60% nel colon prossimale rispetto al colon distale, dove in più dell’80% delle lesioni invasive sono evidenziabili residui di tessuto adenomatoso. Inoltre, non vi è evidenza di un plateau dell’incidenza degli adenomi prossimali; la prevalenza delle lesioni avanzate prossimali nei pazienti nella fascia di età bersaglio dello screening, intorno ai 60 anni, è compresa tra il 2% ed il 5% e tende ad aumentare oltre i 65 anni. Non è chiaro, quindi, quale sia l’intervallo di età ottimale per offrire il test, così come non è ben definito l’intervallo di ripetizione, dopo una colonscopia negativa (1,3,15).
Attualmente, una colonscopia ogni 10 anni a partire dai 50 anni di età sembra una proposta plausibile.
I dati disponibili relativi alla fattibilità, all’impatto organizzativo ed ai costi di un programma di screening con colonscopia sono scarsi e spesso, basati su assunzioni per cui mancano verifiche dirette. Dati riguardanti l’accettabilità del test nella popolazione generale a rischio intermedio sembrano indicare una certa preferenza nei confronti di altre procedure invasive.

Effetti collaterali
La colonscopia è per definizione una procedura invasiva e questa caratteristica ha notevole impatto sull’accettabilità. La preparazione all’esame in genere richiede una dieta di uno o più giorni associata a farmaci o prodotti per ottenere un’adeguata toilette intestinale. I dati disponibili indicano che circa il 15% dei pazienti non completa la preparazione intestinale indicata, a causa dell’insorgenza di effetti collaterali: nausea e vomito, dolore addominale e disturbi del sonno sono stati osservati in una proporzione variabile tra il 4% ed il 38% dei casi, secondo il tipo di preparazione utilizzata. Le complicazioni si verificano più frequentemente dopo una polipectomia, con un’incidenza complessiva di emorragia variabile tra 0.2% e 2.5% ed un’incidenza di perforazione variabile tra 0.07% e 0.7%. Da segnalare che la polipectomia endoscopica può essere inefficace nell’asportazione dei polipi. I tassi di perforazione riportati variano dallo 0.2% al 3%, ma casistiche più recenti riportano frequenze pari a 0.04% per esami puramente diagnostici con progressivo aumento con l’aumentare dell’età e con la presenza di diverticolosi. In due recenti studi condotti su pazienti asintomatici sottoposti a colonscopia di screening, il tasso di complicazioni gravi che hanno richiesto un ricovero è stato dello 0.3%. La probabilità di morte per complicazioni dovute alla procedura è stata stimata in 1 su 20.000 pazienti sottoposti a colonscopia.
Parte rilevante dei rischi della colonscopia è dovuta alla sedazione spesso richiesta o proposta per semplificare la procedura migliorandone l’accettabilità. Complicazioni cardio-respiratorie, circa il 50% sul totale degli eventi avversi, sono però rare in pazienti senza patologie cardiache o polmonari, ma rappresentano un potenziale rischio per i soggetti anziani o con possibili anomalie cardio-vascolari. Il tasso di complicazioni, quindi, rappresenta un importante aspetto che si contrappone al ruolo ormai consolidato di protagonista della colonscopia nella diagnosi e trattamento delle lesioni neoplastiche (43).


3.3 Colonscopia virtuale

Consiste in metodica minimamente invasiva, di visualizzazione di tutto il colon e retto, che utilizza una tomografia computerizzata per acquisire immagini 2D/3D. Dal 1990 ad oggi, sono stati compiuti notevoli miglioramenti tecnologici, cosicché l’uso integrato di immagini 2D e 3D permette una facile diagnosi dei polipi, delle loro caratteristiche, consistenza e sede (3,4,46).
Un’adeguata preparazione e distensione gassosa del colon sono fondamentali per una buona accuratezza dell’esame. L’efficacia dell’esame comunque è notevolmente correlata con le dimensioni delle lesioni. Infatti, in uno studio su 300 pazienti esaminati per screening, sottoposti sia a colonscopia virtuale sia a colonscopia, la sensibilità per paziente è stata del 94% per polipi > 1 cm e del 60% per polipi < 0.5 cm (47). In altro studio su 200 pazienti sintomatici, la colonscopia virtuale ha mostrato una sensibilità per cancro/polipi > 1 cm del 73% ed una specificità del 94% (48). Uno studio multicentrico americano con oltre 1.000 individui, con una metodologia particolarmente attenta per il confronto tra colonscopia virtuale e colonscopia, ha evidenziato un netto miglioramento dei risultati con una sensibilità del 99% per polipi > 1 cm e del 97% per polipi > 0.6 cm, con una minor sensibilità della colonscopia ottica, se effettuata in assenza di colonscopia virtuale. Infatti, alcuni polipi sono stati diagnosticati nelle pliche coliche, che costituiscono un noto punto cieco per la colonscopia ottica (48). I risultati ottenuti da questo studio non sono stati confermati da un altro studio prospettico su 600 pazienti provenienti da 9 ospedali (49). L’accuratezza della colonscopia virtuale è stata inferiore, con una sensibilità del 39% per polipi < 0.6 cm e del 55% se > 1 cm. Pur con notevoli variazioni tra le Istituzioni partecipanti, sono stati condotti studi con buoni risultati modificando e contenendo la preparazione con lassativi, vero punto cruciale della metodica (50).
Nel 2005, due meta-analisi dei risultati di 33 studi su un totale di oltre 6.000 pazienti hanno stimato una sensibilità dell’85-93% per adenomi > 1 cm e del 9% per cancro, sovrapponibile quindi alla sensibilità della colonscopia ottica (4,51). Fino ad ora non è stato condotto alcuno studio prospettico randomizzato per dimostrare l’efficacia della colonscopia virtuale nel ridurre la mortalità e morbilità per cancro colorettale, però è da rilevare come l’efficienza della colonscopia virtuale è strettamente correlata alla colonscopia ottica. Quindi, la colonscopia virtuale presenta alcuni vantaggi, quali ridotta invasività ed eliminazione della sedazione. Gli svantaggi risiedono nella preparazione analoga alla colonscopia ottica, nella necessità di una colonscopia ottica di conferma ed, in linea teorica, nel rischio a lungo termine di esposizione alle radiazioni (1-4,6,51).


3.4 Combinazione di FOBT e rettosigmoidoscopia

L’associazione di due test con caratteristiche differenti è stata posta quale metodologia alternativa utile a compensare ridotta sensibilità da un lato ed accertabilità ed attuabilità dall’altro. In uno studio effettuato in 2.885 soggetti con età media di 63 anni e con prevalenza di adenomi avanzati del 10%, è stato osservato che il test per sangue occulto fecale e la rettosigmoidoscopia effettuati una sola volta hanno fallito nell’identificare la neoplasia avanzata del colon nel 24% dei casi. Un dato non significativo, se confrontato all’eventuale utilizzo della sigmoidoscopia (45). Un importante studio randomizzato norvegese condotto con l’intento di confrontare rettosigmoidoscopia, e rettosigmoidoscopia + test sangue occulto fecale immunologico, pur con una compliance del 65%, non ha rilevato alcuna differenza tra i bracci dello studio ed ha segnalato complicanze serie, 6 perforazioni nei pazienti sottoposti a colonscopia terapeutica (2-4,45).


3.5 Ricerca di DNA nelle feci

La progressione da mucosa sana a cancro (sequenza adenoma/cancro) è una sequenza di eventi molecolari ormai ben caratterizzata, dove numerosi geni sono coinvolti, senza che però siano sempre presenti ed in sequenza obbligata (52). Quindi, è possibile pensare che nelle feci siano presenti componenti di DNA tumorale e per rilevare tale presenza sono state messe a punto metodiche ad hoc, comunque considerando due problemi essenziali, quali la molteplicità dei geni e la discriminazione dal DNA dei batteri fecali. Attualmente, è disponibile solo un kit commerciale e l’impiego di tale test ha costi elevati, superiori ai test per la ricerca di sangue occulto fecale.
Dopo studi preliminari (4), è stato effettuato un importante studio prospettico su 4.400 soggetti asintomatici, confrontando colonscopia, DNA fecale e test al guaiaco.
La sensibilità del DNA fecale per il cancro è stata del 50%, con tasso di falsi positivi del 5% evidenziando una sensibilità e, soprattutto, specificità inferiori alle attese (53-56).
Quindi, la metodica rimane sicuramente interessante, ma se non saranno migliorati i parametri d’impiego, tra cui i costi, è difficile, pensare ad un suo utilizzo a breve nei programmi di screening (3,4,56).
La Tabella 1 sintetizza i risultati ad oggi ottenibili con i diversi test per lo screening del cancro colorettale.


Tabella 1



3.6 Conclusioni

L’evidenza che lo screening sia in grado di ridurre la mortalità per cancro colorettale attraverso la diagnosi in stadi precoci e l’individuazione e l’asportazione degli adenomi è ormai un dato consolidato. Nessun test utilizzabile al riguardo, però, è perfetto per la diagnosi sia del cancro sia degli adenomi, e presenta elementi a favore e limiti.
Quindi, la preferenza degli individui e la disponibilità delle metodiche giocano un ruolo nella scelta del test di screening. In linea teorica, lo screening dovrebbe essere strutturato in modo da iniziare con una stratificazione per rischio e proseguire dopo il test iniziale con un adeguato follow-up, sino a raggiungere il risultato finale. L’efficacia di ogni singolo test è, infatti, strettamente correlata alla qualità ed al livello di partecipazione al programma. Inoltre, considerando la differenza di incidenza e di distribuzione di adenomi e cancri nei vari tipi popolazione, sono state suggerite raccomandazioni di screening differenziate.


Individui a rischio intermedio (età > 50 anni)

Test per la diagnosi di Cancro
- Test al guaiaco annuale o test immunologico annuale /biennale
- DNA fecale in valutazione

Test per la diagnosi di Adenomi e Cancro
- Rettosigmoidoscopia ogni 10 anni
- Colonscopia ogni 10 anni
- Clisma doppio contrasto ogni 5 anni
- Colonscopia virtuale ogni 5 anni


3.7 Sorveglianza

Screening e sorveglianza sono due definizioni che hanno in comune l’obiettivo di ottenere diagnosi precoce però si differenziano sia per procedure sia per modalità organizzative.
Per sorveglianza s’intende il monitoraggio di coloro che hanno avuto precedenti diagnosi di malattie neoplastiche o pre-neoplastiche del colon o in cui è stata identificata una condizione di rischio aumentato (1). La familiarità con l’età rappresenta uno di fattori più frequenti di rischio per il cancro colorettale, con aumento relativo fino a 3-4 volte (16%) in determinate condizioni, tale evidenza può motivare l’attivazione di protocolli differenti per intensità e procedure diagnostiche (1,3,6).

Familiarità semplice
I pazienti che presentano un solo parente di primo grado con CCR diagnosticato dopo i 50 anni di età hanno un rischio relativo doppio o triplo, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare loro stessi la malattia o di sviluppare un adenoma colorettale. Le attuali raccomandazioni consigliano, in questi casi, lo stesso tipo di screening proposto per i pazienti con rischio generico (FOBT annuale ± sigmoidoscopia ogni 5 anni) cominciando, però, dai 40 anni di età. Comunque, occorre tenere presente che, con questa metodica di screening, circa il 25-30% dei tumori colorettali localizzati prossimamente alla giunzione colon discendente-sigma non viene diagnosticato; in particolare, ricorrendo esclusivamente alla rettosigmoidoscopia, non si diagnostica oltre il 35% delle lesioni neoplastiche avanzate ossia adenomi con diametro > 10 mm o con componente villosa o ad alto grado di displasia o cancro invasivo. In base a queste considerazioni, anche se non supportate da studi clinici controllati randomizzati in doppio-cieco, la colonscopia totale, quando eseguibile, dovrebbe costituire la metodica di scelta, rappresentando una procedura sicura, con un rischio di complicanze maggiori (emorragia digestiva, accidenti cerebro-cardio-vascolari) quantificabile intorno allo 0.3%, se associata a manovre terapeutiche (polipectomia) e allo 0.1%, se esclusivamente diagnostica (1,3-6).

Familiarità complessa
Con il termine familiarità complessa per CCR s’intende la presenza nel nucleo familiare di uno o più parenti con diagnosi di neoplasia colorettale, che non rientra nella definizione di familiarità semplice o di sindrome ereditaria (FAP, HNPCC). I pazienti che presentano un parente di primo grado con diagnosi prima dei 50 anni di età o con due parenti di primo grado con CCR presentano un rischio aumentato di 3-4 volte, rispetto alla popolazione generale, così come presentano un rischio aumentato di circa 2-3 volte i pazienti con due parenti di secondo grado con CCR, di circa 2 volte con un parente di primo grado con un polipo adenomatoso, soprattutto se in stadio avanzato (diametro >= 1 cm o villoso) o di circa 1.5 volte con un parente di secondo o terzo grado con CCR. In tutti questi casi, è stato notato un progressivo aumento del rischio al ridursi dell’età di diagnosi del caso indice, in particolare se rilevato ad un’età <= 60 anni. In tutti i casi sopra detti, eccetto nel caso della presenza di parenti di secondo o terzo grado con CCR, viene raccomandata una colonscopia totale ogni 3-5 anni a partire dai 40 anni oppure ad un’età inferiore di 10 anni rispetto all’età, al momento della diagnosi, del caso indice più giovane. In alternativa, come seconda scelta, dovrebbe essere proposto il clisma opaco a doppio contrasto, solo dopo che la pancolonscopia non è stata accettata o tollerata dal paziente. Per i pazienti con parenti di secondo o terzo grado con CCR, si consiglia la stessa modalità di screening dei pazienti con rischio generico, tenendo presente i limiti sopra riportati (1-6).


BIBLIOGRAFIA

1. LINEE Guida per lo screening, la diagnosi precoce e trattamento multidisciplinare del cancro del colon retto. (Programma Nazionale Linee guida) Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR) 2007

2. www.cancer.go/screening/colorectal/healthprofessional.com

3. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, Andrews KS, Brooks D, Bond J, Dash C, Giardiello FM, Glick S, Johnson D, Johnson CD, Levin TR, Pickhardt PJ, Rex DK, Smith RA, Thorson A, Winawer SJ; American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College of Radiology Colon Cancer Committee. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008; 134(5):1570-95

4. Kahi CJ, Rex DK, Imperiale TF. Screening, surveillance, and primary prevention for colorectal cancer: a review of the recent literature. Gastroenterology 2008; 135(2):380-99

5. Canadian Task Force on Preventive Health Care. Colorectal cancer screening. Recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care. Can Med Assoc J 2001; 165(2):206-8

6. NCCN Clinical Guidelines in Oncology: Colorectal cancer Screening. (www.nccn.org) 2008

7. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, Ederer F. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328:1365-71

8. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348:1472-8

9. Kronborg O, Fenger C, Olsen J et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348:1467-71

10. Kewenter J, Brevinge H et al. Results of screening, rescreening, and follow-up in a prospective randomized study for detection of colorectal cancer by fecal occult blood testing. Results of 68.308 subjects. Scand J Gastroenterol 1994; 29:468-73

11. Selby JV et al. Effect of fecal occult blood testing on mortality from colorectal cancer. A case-control study. Ann Intern Med 1993; 118:1-6

12. Wahrendorf J et al. Effectiveness of colorectal cancer screening: results from a population-based case-control evaluation in Saarland, Germany. Eur J Cancer Prev 1993; 2:221-7

13. Lazovich DA, Weiss NS, Stevens NG, White E, McKnight B, Wagner EH. A case-control study to evaluate efficacy of screening faecal occult blood test. J Med Screen 1995; 2:84-85

14. Zappa M et al. Effect of faecal occult blood testing on colorectal mortality: results of a population-based case-control study in the district of Florence, Italy. Int J Cancer 1997; 73:208-10

15. Pignone M, Saha S, Hoerger T et al. Cost effectiveness analyses of colorectal cancer screening: a systematic review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137:96-104

16. Young GP, St John DJ, Winawer SJ, Rozen P; WHO (World Health Organization) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy). Choice of fecal occult blood tests for colorectal cancer screening: recommendations based on performance characteristics in population studies: a WHO (World Health Organization) and OMED (World Organization for Digestive Endoscopy) report. Am J Gastroenterol 2002; 97(10):2499-507

17. Castiglione G et al. Comparative analysis of results of guaiac and immunochemical test for faecal occult blood in colorectal cancer screening in two oncological institutions. Eur J Cancer Prev 1995; 3:339-405

18. Castiglione G et al. Immunochemical vs. guaiac faecal occult blood tests in population-based screening programme for colorectal cancer Br J Cancer 1996; 74:141-44

19. Macrae FA et al. Optimal dietary conditions for Hemoccult testing. Gastroenterology 1982; 82:899-903

20. Ransohoff DF. Colon cancer screening in 2005: status and challenges. Gastroenterology 2005; 128:1685-95

21. Bertario L, Russo A, Crosignani P, Sala P, Spinelli P, Pizzetti P, Andreola S, Berrino F. Reducing colorectal cancer mortality by repeated faecal occult blood test: a nested case-control study. Eur J Cancer 1999; 35(6):973-7

22. Towler B, Irwig L, Glasziou P, Kewenter J, Weller D, Silagy C. A systematic review of the effects of screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Brit Med J 1998; 317:559-65

23. Allison JE, Sakoda LC, Levin TR, Tucker JP, Tekawa IS, Cuff T, Pauly MP, Shlager L, Palitz AM, Zhao WK, Sanford Schwartz J, Ransohoff DF, Selby JV. Screening for Colorectal Neoplasms With New Fecal Occult Blood Tests: Update on Performance Characteristics J Natl Cancer Inst 2007; 99:1462-70

24. Saito H, Soma Y, Koeda J, Wada T, Kawaguchi H, Sobue T, Aisawa T, Yoshida Y. Reduction in risk of mortality by faecal occult blood screening with immunochemical hemagglutination test. A case control study. Int J Cancer 1995; 61:465-469

25. Ciatto S, Martinelli F, Castiglione G, Mantellini P, Rubeca T, Grazzini G, Bonanomi AG, Confortini M, Zappa M. Association of FOBT-assessed faecal Hb content with colonic lesions detected in the Florence screening programme. Brit J Cancer 2007; 96:218-221

26. Zappa M, Castiglione G, Paci E et al. Measuring interval cancers in population-based screening using different assays of fecal occult blood testing: the district of Florence experience. Int J Cancer 2001; 92:151-54

27. Castiglione G et al. Guaiac and immunochemical tests for faecal occult blood in colorectal cancer screening. Br J Cancer 1992; 65:942-944

28. Zappa M et al. Cost analysis in a population-based screening programme for colorectal cancer: comparison of immunochemical and guaiac faecal blood testing. J Medical Screening 1997; 4:142-146

29. Robinson MHE et al. Population screening for colorectal cancer: comparison between guaiac and immunological faecal blood tests. Br J Surg 1994; 81:448-51

30. Robinson MHE et al. Screening for colorectal cancer. Lancet 1993; 342:241

31. Castiglione G et al. Sensitivity of latex agglutination faecal occult blood test in the Florence District population-based colorectal cancer screening programme. Br J Cancer. 2007; 96(11):1750-4

32. Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP Jr, Weiss NS. A case control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992; 326:653-7

33. Atkin WS, Cuzick J, Northover JMA, Whynes DK. Prevention of colorectal cancer by once-only sigmoidoscopy. Lancet 1993; 341:736-740

34. Robinson RJ, Stone M, Mayberry JF. Sigmoidoscopy and rectal biopsy: a survey of current UK practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:149-51

35. Müller AD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy. A case-control-study of 32702 veterans. Ann Intern Med 1995; 123: 904-910

36. Schoen RE, Pinsky PF, Weissfeld JL et al. Results of repeat sigmoidoscopy 3 years after a negative examination. JAMA 2003; 290(1):41-8

37. UK Flexible Sigmoidoscopy Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicenter randomised trial. Lancet 2002; 359:1291-1300

38. Rasmussen M, Kronborg O, Fenger C, Jorgensen OD. Possible advantages and drawbacks of adding flexible sigmoidoscopy to Hemoccult-II in screening for colorectal cancer. A randomised study. Scand J Gastroenterol 1999; 34:73-8

39. Doria-Rose VP, Levin TR, Selby JV et al. The incidence of colorectal cancer following a negative screening sigmoidoscopy: implications for screening interval. Gastroenterology 2004; 127(3):714-22

40. Schoen RE, Pinsky PF, Weissfeld JL et al. Results of repeat sigmoidoscopy 3 years after a negative examination. JAMA 2003; 290(1):41-8

41. Gondal G, Grotmol T, Hofstad B et al. The Norwegian Colorectal Cancer Prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up in age groups 50-64 years. Scand J Gastroenterol 2003; 38(6):635-42

42. Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, Ahnen DJ, Garewal H, Chejfec G. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J Med 2000; 343:162-8

43. Waye JD, Kahn O, Auerbach ME. Complications of colonoscopy and flexible sigmoidoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996; 6:343-77

44. Regula J, Rupinski M, Kraszewska E et al. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006; 355(18):1863-72

45. Lieberman DA, Weiss DG. One time screening for CRC with combined fecal occult blood testing and examination of the distal colon. N Engl J Med 2001; 345(8):555-60

46. Ferrucci JT. Colon cancer screening with virtual colonoscopy: promise, polyps, politics. Am J Roentgenol 2001; 177(5):975-88

47. Yee J, Akerkar GA, Hung RK et al. Colorectal neoplasia: performance characteristics of CT colonography for detection in 300 patients. Radiology 2001; 219(3):685-92

48. Miao YM, Amin Z, Healy J et al. A prospective single centre study comparing computed tomography pneumocolon against colonoscopy in the detection of colorectal neoplasms. Gut 2000; 47(6):832-7

49. Cotton PB, Durkalski VL, Pineau BC et al. Computed tomographic colonography (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection of colorectal neoplasia. JAMA 2004; 291(14):1713-9

50. Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I et al. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003; 349(23):2191-200

51. Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 2005; 142(8):635-50

52. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996; 87(2):159-70

53. Dong SM, Traverso G, Johnson C et al. Detecting colorectal cancer in stool with the use of multiple genetic targets. J Natl Cancer Inst 2001; 93(11):858-65

54. Ahlquist DA, Skoletsky JE, Boynton KA et al. Colorectal cancer screening by detection of altered human DNA in stool: feasibility of a multitarget assay panel. Gastroenterology 2000; 119(5):1219-27

55. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH et al. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med 2004; 351(26):2704-14

56.Woolf SH. A smarter strategy? Reflections on fecal DNA screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351(26):2755-8