Basi Scientifiche per Linee Guida

11.0 CHIRURGIA (prima parte)

11.1 Early Gastric Cancer
11.2 Carcinoma gastrico avanzato
11.3 Gastrectomia laparoscopica
11.4 Chemio Ipertermia Intra Peritoneale (CIIP)
11.5 Definizione complicanze e pazienti a rischio


11.1 Early Gastric Cancer

L’Early Gastric Cancer (EGC) è, per definizione, il carcinoma gastrico confinato alla mucosa o alla sottomucosa indipendentemente dalla presenza od assenza di metastasi linfonodali.
Secondo una recente revisione sistematica (1) di 45 studi (circa 12.000 pazienti), l’EGC confinato alla mucosa ha una prevalenza di metastasi linfonodali del 3.2% (valore mediano) e quello infiltrante la sottomucosa del 19.2% (valore mediano). Nell’esperienza di Gotoda et al. (2), il grado d’infiltrazione della sottomucosa ha molta importanza nel condizionare la presenza di metastasi linfonodali: mentre solo l’8.8% dei tumori della sottomucosa di grado 1 (SM1), cioè con infiltrazione < 500 μm dalla muscularis mucosae, presentava metastasi linfonodali, la percentuale saliva al 23.7% nei tumori sottomucosi di grado 2 (SM2), cioè con infiltrazione > 500 µm dalla muscularis mucosae.
Le metastasi al II livello sono abbastanza rare: 0.4% nei tumori solo mucosi e 4.9% in quelli coinvolgenti la sottomucosa.
La diagnosi e la terapia dell’EGC ha subito un’evoluzione nell’ultima decade in seguito ad un miglioramento delle tecniche diagnostiche e all’adozione di nuove strategie terapeutiche. Questo è avvenuto soprattutto nei Paesi Orientali, dove il 70% di tutti i tumori gastrici diagnosticati si presenta come EGC, grazie all’esistenza di programmi di screening di massa, mentre nell’emisfero occidentale gli EGC costituiscono soltanto circa il 15% di tutti casi.
La presenza di metastasi linfonodali costituisce il più importante fattore prognostico per la sopravvivenza ed in genere determina l’opzione tra la tradizionale chirurgia radicale e quella limitata e confinata all’organo, quali la resezione mucosa endoscopica (EMR), la dissezione sottomucosa endoscopica (ESD) e la wedge resection laparoscopica (vedi sottocap. 8.2). Peraltro, anche con la chirurgia tradizionale si osservano recidive per lo più linfonodali ed epatiche nell’8% dei pazienti linfonodo-positivi ed in misura proporzionale al numero di linfonodi compromessi.
EMR e ESD rappresentano il trattamento standard in Giappone, mentre in Italia questo approccio è ancora sporadico per la relativa rarità della malattia, che ostacola l’acquisizione di procedure conservative peraltro tecnicamente assai sofisticate.
E’ noto che, per una serie di problematiche tecniche, la diagnostica per immagini presenta notevoli limiti di definizione dello stato linfonodale: l’ecografia endoscopica nei tumori gastroesofagei ha una sensibilità del 59.5-97.2% ed una specificità del 40-100%, la tomografia assiale computerizzata ha sensibilità e specificità dell’84% e la PET ha un’ottima specificità (90-97%), ma bassa sensibilità (34-64.6%).
La pianificazione della terapia chirurgica in funzione dello stato linfonodale è gia stata illustrata nei capitoli 8 e 9 e si basa sostanzialmente sulla probabilità di riscontrare metastasi linfonodali in base ad alcune caratteristiche morfologiche del tumore primitivo, definite all’esame endoscopico e bioptico.
Un’analisi italiana su 652 casi conclude che la linfoadenectomia dovrebbe comprendere almeno 15 linfonodi, poiché con linfo-adenectomie più limitate si sono osservate più recidive (3).
Questi criteri possono apparire eccessivamente restrittivi e quindi responsabili di un ricorso eccessivo alla chirurgia radicale. In questa ottica sono utili sia i risultati di Gotoda et al. (4), che correlano la prevalenza di metastasi linfonodali con le caratteristiche tumorali (Tabella 1), sia i suggerimenti di una recentissima revisione sistematica (1), che ha identificato i fattori di rischio per metastasi linfonodali nei pazienti con tumori mucosi e sottomucosi.


Tabella 1 EGC e rischio di metastasi linfonodali



Nel caso di pazienti con tumori mucosi, tali fattori sono: età < 57 anni, sede mediogastrica, grandi dimensioni, varietà "macroscopicamente depressa", presenza di ulcerazioni, istotipo "diffuso" sec. Lauren, invasione tumorale dei linfatici, indice dell’antigene nucleare di proliferazione cellulare (PCNA) > 25% ed espressione della metalloproteinasi-9 di matrice (MMP-9).
Nel caso di pazienti con tumori estesi alla sottomucosa, i fattori di rischio sono: sesso femminile, localizzazione allo stomaco distale, grandi dimensioni, tumori indifferenziati, infiltrazione profonda della sottomucosa, invasione linfatica o venosa, alta vascolarizzazione della sottomucosa, indice dell’antigene nucleare di proliferazione cellulare > 25%, tumori con fenotipo mucinoso e tumori che esprimono il fattore di crescita endoteliale vascolare.
Se è stato eseguito un intervento limitato, occorre prestare la massima cura alla preparazione e valutazione del campione istologico e, qualora risultino violati i criteri che hanno portato alla procedura conservativa, è d’obbligo reintervenire con un intervento più radicale. In pratica, occorre orientare il pezzo asportato fissandolo con aghetti su un supporto adeguato e lasciando il lato sottomucoso a contatto del piatto di gomma o di legno. Dopo la fissazione si eseguono sezioni seriate ad intervalli di 2 mm, parallele al piano che comprende il margine di resezione più vicino in modo da esaminare i margini laterali e verticali. Il report finale deve specificare la profondità dell’invasione tumorale, il grado di differenziazione, l’interessamento linfatico o vascolare, le dimensioni, l’istotipo e l’aspetto macroscopico.
Ampie casistiche giapponesi (5) hanno riportato una sopravvivenza cancer-specific a 5 anni pari al 99% nei pazienti con tumori della mucosa e del 96% in quelli con tumori della sottomucosa con il trattamento endoscopico, ma alcune recenti revisioni (4,6) hanno evidenziato su 2.312 casi una prevalenza di recidive dopo resezione mucosa endoscopica del 11.2%. Recentemente, Gotoda et al. (7) hanno riportato che la sopravvivenza a distanza con intervento di mucosectomia endoscopica è analoga a quella dell’intervento di resezione se si rispettano i criteri di rischio nullo per metastasi linfonodali, quali istologia di tipo intestinale, assenza di infiltrazione linfatica e vascolare, tumore intramucoso di qualunque grandezza in assenza di ulcerazione o < 3 mm, se in presenza di ulcerazione o di piccolo carcinoma invasivo della sottomucosa (SM1) < 30 mm, e presenza di margini di resezione orizzontale e verticale non infiltrati. Sulla base dell’esame istopatologico definitivo del pezzo asportato, in presenza di margine infiltrato o di fattori di rischio per metastasi linfonodali si impone una radicalizzazione chirurgica. Questa, secondo una recente esperienza (8), ha dimostrato la presenza di residuo neoplastico o di metastasi linfonodali rispettivamente nel 50% e 6% dei casi rioperati. Inoltre, è d’obbligo una stretta osservanza endoscopica nonché un attento follow-up in considerazione di un potenziale aumentato rischio di tumori metacroni, anche extragastrici, come riportato in letteratura (9).
La chirurgia tradizionale dà ottimi risultati sotto il profilo oncologico, con sopravvivenza a 5 anni dell’83%, valore sovrapponibile a quello della popolazione italiana paragonabile per età e sesso (10). Peraltro, anche la chirurgia tradizionale non è esente dal rischio d’infiltrazione del margine di sezione che, da quanto rilevato in un’ampia casistica multicentrica italiana, si riscontra nell’1.6% dei casi (10). Negli 11 casi non rioperati riportati in questa serie, la sopravvivenza a 5 ed a 8 anni è stata rispettivamente del 100% e del 86% e questo suggerisce che l’indicazione al reintervento chirurgico deve esser molto prudente, soprattutto se il margine infiltrato è duodenale od esofageo.


BIBLIOGRAFIA

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3. Roviello F, Rossi S, Marrelli D, Pedrazzani C, Corso G, Vindigni C, Morgagni P, Saragoni L, de Manzoni G, Tomezzoli A. Number of lymph node metastases and its prognostic significance in early gastric cancer: a multicenter Italian study. J Surg Oncol 2006 Sep 15; 94(4):275-80

4. Gotoda T. Endoscopic resection of early gastric cancer. Gastric Cancer 2007; 10:1-11

5. Sano T, Sasako M, Kinoshita T, Maruyama K. Recurrence of early gastric cancer. Follow-up of 1475 patients and review of the Japanese literature. Cancer 1993; 72:3174-3178

6. Tanabe S, Koizumi W, Mitomi H, Nakai H, Murakami S, Nagaba S et al. Clinical outcome of endoscopic aspiration mucosectomy for early stage gastric cancer. Gastrointest Endosc 2002; 56:708-713

7. Gotoda T, Iwasaki M, Kusano C, Seewald S, Oda I. Endoscopic resection of early gastric cancer treated by guideline and expanded National Cancer Centre criteria. Br J Surg 2010; 97:868-871

8. Oda I, Gotoda T, Sasako M, Sano T, Katai H, Fukagawa T, Shimoda T, Emura F, Saito D. Treatment strategy after non-curative endoscopic resection of early gastric cancer. Br J Surg 2008; 95(12):1495-500

9. Bozzetti F, Bonfanti G, Mariani L et al. Early Gastric cancer: unrecognized indicator of multiple malignancies. World J Surg 2000; 24:583-587

10. Morgagni P, Garcea D, Marrelli D, De Manzoni G et al. Does resection line involvement affect prognosis in early gastric cancer patients? An Italian multicentric study. World J Surg 2006; 30:585-89


11.2 Carcinoma gastrico avanzato

Nel carcinoma gastrico avanzato (CGA), definendosi così il tumore che sconfina nella parete gastrica al di là della sottomucosa, la problematica chirurgica comprende due aspetti: estensione della resezione sul viscere ed estensione della linfoadenectomia.
Il volume di resezione gastrica dipende dalla sede/estensione del tumore e dal punto di vista pratico si distinguono sostanzialmente tre possibilità: tumori della metà (o 2/3) distali dello stomaco, tumori che interessano anche (o solo) il III prossimale e tumori circoscritti sottocardiali.
Anche se la recente classificazione TNM include i tumori della regione cardiale tra quelli di pertinenza esofagea, si ritiene che i tumori immediatamente sottocardiali debbano esser discussi in questa sede per una serie di motivi. Innanzitutto, la nuova impostazione del TNM non ha riscosso un consenso unanime, specialmente per quanto concerne le lesioni a sede sottocardiale, ed in secondo luogo una rigida accettazione di questa classificazione imporrebbe una revisione critica di tutti quei recenti RCT di terapia neoadiuvante ed adiuvante nei quali adenocarcinomi dello stomaco (propriamente detti) e del cardias venivano considerati insieme senza alcun tentativo di stratificazione per sede o di analisi separata. Infine, molti chirurghi addominali sarebbero sorpresi di non veder trattato il tumore subcardiale tra quelli gastrici, poiché la maggior parte di questi interventi viene eseguita per via addominale e solo il momento ricostruttivo si estende al mediastino.
L’estensione della linfoadenectomia è in parte indipendente dalla sede del tumore, perché i risultati di molti studi fanno riferimento solo al numero di linfonodi asportati od alla loro localizzazione distinguendo linfonodi perigastrici e quelli intorno ai vasi principali (asse celiaco, origine dell’arteria e vena gastrica, arteria gastroepatica ed epatica comune e vena porta) ed anche perché qualunque tipo di linfoadenectomia (estesa o limitata) può esser eseguita indipendentemente dal tipo di gastrectomia.


Volume di resezione nei tumori T2-T3

Carcinoma della metà o (2/3) distale dello stomaco
Due protocolli controllati randomizzati (RCT) (1,2) hanno specificatamente affrontato il quesito se una gastrectomia totale di principio sia vantaggiosa o meno rispetto ad una gastrectomia subtotale in termini oncologici.
Il primo studio (1), eseguito dall’Association Francaise pour la Recherche en Chirurgie, ha valutato l’impatto dei due tipi di resezione (gastroresezione subtotale verso gastrectomia totale) nei tumori antrali ed ha riportato un’analoga sopravvivenza a 5 anni. Il secondo studio, condotto in Italia (2), ha esteso l’indicazione della gastrectomia subtotale. Infatti, partendo dal presupposto che la propagazione intramurale prossimale del tumore di regola non supera i 6 cm dal limite macroscopicamente apprezzabile della lesione, si sono considerati eleggibili per la randomizzazione tra i due interventi tutti i pazienti per i quali la distanza tra margine prossimale del tumore e cardias, valutata intra-operatoriamente, fosse > 6 cm. In questa serie di pazienti con lesioni della metà distale (e talora dei 2/3 distali) dello stomaco, la sopravvivenza globale a 5 anni era sovrapponibile tra i due tipi di intervento e precisamente è risultata del 65.3% per la gastrectomia subtotale e del 62.4% per la gastrectomia totale. Un aspetto da non sottovalutare nei tumori di questa sede è la propagazione nel duodeno al di là dell’anello pilorico: generalmente, essa è confinata nei primi 2 cm di duodeno, ma per via sottomucosa o sottosierosa può raggiungere i 4 cm.

Carcinoma del III prossimale (o di tutto il viscere)
Il trattamento di questa neoplasia, che coinvolge ampiamente la parte prossimale dello stomaco, non può essere che la gastrectomia totale, di necessità se tutto lo stomaco è interessato o, per scelta, se è coinvolto solo il III superiore. Infatti, la conservazione della parte distale di stomaco, quando anche tecnicamente possibile, comporta la confezione di un’anastomosi esofago-gastrica (resezione polare superiore o resezione esofagogastrica), che espone ad un inaccettabile rischio di reflusso esofageo.
La gastrectomia totale è seguita da anastomosi esofagodigiunale secondo Roux (più raramente con ricostruzione mediante ansa interposta) ed una recentissima revisione sistematica e meta-analisi della Cochrane (3) hanno dimostrato un vantaggio in termini di minor dumping syndrome, pirosi, migliore capacità di assunzione degli alimenti e miglior qualità di vita con il confezionamento di una pouch digiunale.

Carcinoma sottocardiale
Rientrano in questa categoria i tumori cardiali del III tipo secondo Siewert, cioè "l’adenocarcinoma gastrico che è situato 2-5 cm sotto la giunzione esofagogastrica ed infiltra il cardias".
La problematica si pone sul livello di resezione prossimale, perché la neoplasia ha una tendenza alla propagazione intramurale nell’esofago. E’ noto da 40 anni che, per esser sicuri di non aver un margine prossimale infiltrato, è opportuno mantenere una distanza di sicurezza di almeno 6 cm dal margine superiore della neoplasia. Con una clearance di 4.1-6 cm, esiste il 9% di rischio di margine positivo ed il rischio raddoppia se la clearance è di soli 2 cm.
Alcuni Autori giapponesi hanno suggerito che l’ampiezza della resezione prossimale debba esser modulata in base alle caratteristiche istopatologiche del tumore e, in pratica, per la forma "localizzata" basterebbero 2 cm, 2.5 cm per la varietà ben differenziata o Borrmann I-II, 4 cm per la varietà infiltrante e > 5 cm per la varietà scarsamente differenziata o Borrmann III-IV. Peraltro, un esame istologico estemporaneo è gravato da un 20% di risultati falsi negativi.
Se si considerano i tumori cardiali del III tipo di Siewert, l’intervento formalmente indicato è la gastrectomia totale allargata con resezione transiatale dell’esofago distale e solo per le forme molto circoscritte e non infiltranti o nei pazienti ad alto rischio si può eseguire una resezione limitata esofagogastrica per via addominale transiatale, seguita preferibilmente da ricostruzione con ansa interposta per ovviare al reflusso. Per le forme che infiltrano l’esofago per più di 1-2 cm, ma non si tratta più di tumori del III tipo, è invece necessario un approccio toracotomico destro.

Estensione della dissezione linfonodale
Il problema dell’estensione della linfoadenectomia è stato, ed in parte ancora è, estremamente controverso per una serie di punti.

1. Ambiguità della terminologia
La classificazione dei linfonodi, sede di drenaggio dello stomaco, è eterogenea. La classificazione dei linfonodi per opera della Japanese Research Society for Gastric Cancer del 1981 è la più precisa ed analitica e fa riferimento al drenaggio linfatico in funzione della sede di origine del tumore nello stomaco, suddiviso in 3 parti: superiore, media ed inferiore. Gli Autori giapponesi hanno inoltre classificato l’estensione della linfoadenectomia in D1, D2 e D3 in rapporto alle stazioni linfonodali asportate. Il TNM, invece, faceva riferimento nell’edizione del 1987 alla distanza tra linfonodi e neoplasia principale ed in quella successiva conglobava in un’unica classe i linfonodi regionali, ivi comprendendo quelli della piccola e grande curva, arteria gastrica sinistra, arteria epatica comune, epatoduodenali, splenici e dell’asse celiaco. Erano così compresi linfonodi che, secondo la classificazione giapponese, sono di 2° ed anche di 3° livello. Maggior enfasi si dà già nella edizione TNM del 2002 e soprattutto nell’ultima, del Gennaio 2010, al numero totale di linfonodi metastatici, categorizzato ora in 1-2, 3-6, 7-15, > 15 cioè N1, N2 e N3a e N3b, rispettivamente. La disparità delle classificazioni adottate nonché le modifiche occorse nel TNM hanno reso difficile ogni comparazione dei risultati relativi ai vantaggi della linfoadenectomia. Il problema del confronto tra le diverse casistiche è stato in qualche modo superato partendo dal presupposto che in una linfoadenectomia D1 viene asportato un numero di linfonodi variabile tra 15 e 18, mentre in una dissezione D2 ne vengono asportati mediamente tra 31 e 35 (4-6). Tali dati sono in accordo con precedenti osservazioni anatomiche (7), che hanno definito che il numero medio di linfonodi inclusi in una dissezione tipo D1 è 15, mentre la D2 conterrebbe almeno 27 linfonodi. In conclusione, alcuni Autori (8) tendono a distinguere una linfoadenectomia "standard", che deve comprendere almeno 15 linfonodi ed è quella che secondo il TNM consente una stadiazione adeguata (e che corrisponderebbe numericamente ad una D1), ed una linfoadenectomia "allargata", che comprende almeno 20-25 linfonodi, che meglio consente una diagnosi anche di N3 (secondo il TNM) e che nell’esperienza retrospettiva di molti Autori (giapponesi, italiani e tedeschi) è accompagnata ad una migliore sopravvivenza. Questo tipo di linfoadenectomia, che comprende i linfonodi perigastrici, quelli lungo i grandi vasi e lungo i primi centimetri dell’arteria splenica (la linfoadenectomia dell’ilo splenico e del peduncolo epatico è opzionale), viene anche definita, per evitare confusioni con la classificazione giapponese e l’inevitabile riferimento topografico, linfoadenectomia over-D1 (8).

2. Inconsistenza degli studi randomizzati
In letteratura, vi sono 8 studi randomizzati sull’estensione della linfoadenectomia (6,9-15). Tre studi (9,11,12) non possono esser tenuti in considerazione, perché l’esiguità della casistica preclude l’attendibilità statistica dei risultati. Restano 2 studi europei (6,10), che confrontano D1 e D2 e 3 studi orientali che paragonano D1 verso D3 (13) e D2 verso D2 associata alla dissezione paraortica sinistra (PAND) (14) e D2 verso D4 (15). Gli studi europei hanno dimostrato che non vi è alcun beneficio ad estendere la linfoadenectomia oltre il primo livello e tutti hanno messo in evidenza un aumento della morbidità chirurgica. Tali studi randomizzati, per quanto rappresentino il gold standard della ricerca clinica scientifica, sono penalizzati da: a) ridotta familiarità dei chirurghi occidentali con la linfoadenectomia estesa, che si è tradotta in un eccesso di morbilità post-operatoria, b) accuratezza limitata nel distinguere una D1 da una D2 con problemi di ridotta compliance (pazienti randomizzati per D2 che hanno eseguito una linfoadenectomia più limitata) e problemi di contaminazione (pazienti randomizzati per D1 che hanno subito una linfoadenectomia più estesa). Ne è conseguito che il confronto effettuato non è stato tra D1 e D2, ma sovente tra D1-D1.5 e D1.5-D2 e questo ha indebolito un’eventuale differenza attesa. Va peraltro considerato che un’analisi a 12 anni di uno studio olandese ha dimostrato una sopravvivenza significativamente migliore a vantaggio della linfoadenectomia D2 (23).
Lo studio di Wu et al. (13) ha confrontato D1 e D3: la D1 includeva la dissezione dei linfonodi perigastrici in stretta contiguità del tumore lungo la grande e piccola curva, mentre la D3 includeva i linfonodi lungo i vasi gastrici di sinistra, arteria epatica comune e splenica, i linfonodi del legamento epatoduodenale, dell’area retropancreatica ed intorno alla vena mesenterica superiore. La sopravvivenza a 5 anni era significativamente migliore per il braccio D3 (59.5%) contro il braccio D1 (53.6%), anche se il braccio D1 riceveva un trattamento che molti Autori occidentali giudicherebbero inferiore allo standard. Più interessante è lo studio di Sasako et al. (14), che ha confrontato la classica D2 giapponese con una D2 allargata ai linfonodi paraortici (PAND), partendo dal presupposto che nel carcinoma gastrico avanzato l’incidenza di metastasi microscopiche nella regione paraaortica è dell’ordine del 10-30%. La sopravvivenza a 5 anni era sovrapponibile, 69.2% nella D2 e 70.3% nella D2 più PAND. L’incidenza di N+ paraortici risultò particolarmente elevata nei tumori di grosse dimensioni, con grosse adenopatie e con interessamento dei linfonodi intorno all’arteria gastrica sinistra (N 7) (16).
Nello studio di Yonemura et al. (15), la sopravvivenza a 5 anni nel braccio D2 era 52.6% vs 55% nel braccio D4 (definendo così gli Autori asiatici la dissezione estesa alla stazione para-aortica), una differenza non risultata statisticamente significativa.

3. Contributo di studi non randomizzati pluriistituzionali

a) Wanebo et al. (17) hanno condotto un’indagine retrospettiva per conto dell’American College of Surgeons su 3.804 pazienti sottoposti a gastrectomia curativa D0, D1 o D2: non vi era alcuna differenza nella sopravvivenza a 5 anni, che era compresa tra il 26% e il 35%, valore certamente molto basso in confronto a molte casistiche monoistituzionali.

b) Siewert et al. (18) hanno rianalizzato retrospettivamente 1.182 pazienti in cui era stata eseguita una linfoadenectomia D1 oppure D2-D3, definita in base al numero di linfonodi < o >= 26. Globalmente, un vantaggio nella sopravvivenza a 5 anni è stato ottenuto soltanto con una D2-D3 nello stadio II (T1N2, T2N1, T3N0) (55.2% nei pazienti sottoposti a D2-D3 vs 26.8% in quelli trattati con D1) e nello stadio III A (T2N2, T3N1, T4N0) (38.4% per la D2-D3 vs 25.3% per la D1).
In realtà, il tentativo di confronto tra le due procedure per stadi di malattia incontra una serie di difficoltà metodologiche, tra le quali la più insidiosa è il cosiddetto fenomeno di migrazione di stadio, noto come fenomeno di Will Rogers. L’accuratezza della stadiazione è condizionata dalla estensione della linfoadenectomia: i pazienti stadiati come N- dopo linfoadenectomia limitata hanno più probabilità di avere in realtà qualche metastasi linfonodale non diagnosticata rispetto ai casi classificati N- dopo linfoadenectomia estesa. Pertanto, i pazienti sottoposti a linfoadenectomia limitata sono più facilmente soggetti ad una sotto-stadiazione dell’interessamento linfonodale rispetto a quelli operati con una linfoadenectomia estesa. I successi vantati con linfoadenectomia estesa si possono pertanto spiegare, almeno in teoria, con il fatto che laddove si esegua un confronto stadio per stadio, si paragonano stadi di malattia in realtà diversi: più avanzati, perchè sotto-stadiati, quelli sottoposti a linfoadenectomia limitata rispetto a quelli sottoposti a linfoadenectomia estesa. Questa "migrazione dello stadio" è tuttavia valida soprattutto quando il campionamento linfonodale è < 15-17 linfonodi (18).

c) Analogamente, un’analisi post hoc (19) dello studio clinico controllato olandese ha rilevato che nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio di ripresa di malattia, secondo l’indice di Maruyama, la linfoadenectomia D2 presentava vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto alla D1.

d) Una revisione della letteratura principalmente giapponese su circa 4.500 casi R0 (20) ha messo in evidenza una sopravvivenza a 5 anni del 22.6% nel gruppo trattato con una D2 e del 28.5% in quelli sottoposti a linfoadenectomia D3. In realtà l’interessamento linfonodale N3 è stato osservato nell’8% dei pazienti con linfoadenectomia D3 e, se si considera che in questi pazienti la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 9%, ne consegue che il beneficio di una D3 sistematica è di solo lo 0.7%.

e) Vi sono peraltro parecchie segnalazioni di chirurghi di scuola italiana (Roma, Verona, Torino, L’Aquila, Siena), che riportano un beneficio in termini di sopravvivenza dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia D3. I limiti di questi studi, che peraltro sono espressione di un’ottima capacità tecnica di alcune importanti scuole chirurgiche, consistono nel fatto che sono per lo più di fase II e non consentono a priori l’identificazione dei pazienti che beneficiano della procedura allargata. In un recente studio su 615 pazienti (21), è stato dimostrato che il rischio di morte per carcinoma gastrico, studiato con modello di Cox, diminuisce quando il volume di resezione comprende almeno 25 linfonodi. Tale numero di linfonodi è quello che comunemente si reperisce nei Paesi Occidentali, quando si esegue una linfoadenectomia D2 e questa procedura, nelle Istituzioni che la attuano di routine, ha una mortalità chirurgica di circa il 2%, come è stato confermato anche da un recentissimo studio randomizzato italiano (22).

In conclusione, da quanto sopra illustrato, appare che nessuno studio, randomizzato o non, è in grado si supportare in modo incontrovertibile i vantaggi di un tipo di linfoadenectomia rispetto ad un altro. Una valutazione complessiva dei risultati riportati in letteratura fa ritenere che una linfoadenectomia che asporti almeno 20-25 linfonodi (linfoadenectomia allargata o tipo D2 o, meglio, over D1) vada privilegiata per i seguenti motivi:

- negli studi randomizzati olandese ed inglese (6,10), la D1 (in realtà D1-1.5) consente una sopravvivenza a 5 anni del 35-45%, che sale al 53% nello studio randomizzato di Wu et al. (13). Tali valori sono comunque pari od inferiori a quelli riportati con una linfoadenectomia D2 nello studio randomizzato di Yonemura et al. (15) e di Sasako et al. (14) (53% e 69%, rispettivamente);

- alcuni gruppi di pazienti ad alto rischio (stadio II e IIIA) (18) beneficiano particolarmente di una linfoadectomia allargata e l’assenza di una campagna per la diagnosi precoce nei Paesi Occidentali fa sì che, nelle casistiche europee, i pazienti con malattia avanzata siano tuttora la maggioranza. Inoltre, i sottogruppi di pazienti ad alto rischio non possono essere identificati a priori prima dell’intervento chirurgico. Infine, va sottolineato che la linfoadenectomia D2 di principio ha portato un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine anche nello studio olandese (23);

- un’analisi del database americano (SEER) (24) ha confermato su 3.814 pazienti T1-3N0-1 che maggiore è il numero di linfonodi esaminati e migliore è la sopravvivenza anche se, soprattutto per i casi con meno di 17 linfonodi, non si esclude un importante effetto di migrazione dello stadio. In accordo con questa valutazione è la dimostrazione che minore è il volume linfonodale residuo alla linfoadenectomia (cosiddetto Maruyama Index < 5), maggiore è la probabilità di sopravvivenza globale e libera da malattia (19);

- una linfoadenectomia "molto estesa" (tipo D3) non ha dimostrato significativi vantaggi in termini di sopravvivenza né negli studi retrospettivi condotti su un numero elevato di pazienti (20), né nel recente studio randomizzato condotto da Sasako et al. (14).

Una considerazione particolare va riservata al carcinoma sottocardiale. Secondo Siewert (25), la compromissione linfonodale è la seguente: lungo la piccola curva 85%, stazione paracardiale destra 52%, stazione paracardiale sinistra 49%, lungo l’asse celiaco 39%, lungo l’arteria/ilo splenico 33%, lungo la vena renale sinistra 15%, nel peduncolo epatico 10%. Più precisamente, De Manzoni et al. (26) hanno correlato la prevalenza di compromissione di linfonodi para-aortici in funzione del T in pazienti sottoposti ad una linfoadenectomia D4 ed hanno riportato valori del 17%, 20% e 25%, rispettivamente nelle classi pT2, pT3 e pT4. L’ilo splenico risultava compromesso nel 14% dei pT3 e nel 50% dei pT4. Questi dati rendono ragione della prognosi severa per i pazienti con tumori sottocardiali, della scarsa efficacia di una D2+PAND (14) e semmai sollevano il problema della splenectomia di principio nei tumori di questa sede (27).

Splenectomia
Sulla base di valutazioni retrospettive, si ritiene che la splenectomia aumenti il rischio chirurgico immediato e tardivo e la durata della degenza post-operatoria. Sotto il profilo oncologico, la domanda che ci si pone è se la splenectomia, intesa come procedura che asporta anche i linfonodi dell’arteria splenica e dell’ilo splenico, possa dare un vantaggio nella sopravvivenza dei pazienti. Se vengono considerati i risultati delle analisi multivariate, alcuni Autori non rilevano alcun vantaggio della splenectomia sulla sopravvivenza dei pazienti, mentre per altri la splenectomia si associa ad un consistente aumento della morbidità e mortalità post-operatoria e di ripresa di malattia. Secondo Oh et al. (28), la conservazione della milza negli interventi di gastrectomia totale in pazienti con carcinoma del terzo superiore dello stomaco ha un effetto protettivo nel gruppo di pazienti pN0. A conferma di questi risultati, sono stati recentemente pubblicati i dati di uno studio randomizzato sull’effetto della splenectomia in pazienti con tumore del terzo prossimale dello stomaco (29): su 200 pazienti non è stato osservato alcun effetto positivo della splenectomia sulla sopravvivenza a distanza nel sottogruppo in cui erano presenti metastasi ai linfonodi dell’arteria splenica o dell’ilo splenico.
Tutti i dati pertanto controindicano l’impiego della splenectomia quale procedura standard associata alla gastrectomia totale, mentre si ritiene che essa possa essere considerata solo in presenza di adenopatie dell’arteria e dell’ilo splenico, non asportabili con la conservazione dell’organo.

Chirurgia allargata a organi/strutture contigue
Nei tumori T4 con infiltrazione per contiguità di organi contigui allo stomaco, l’intervento chirurgico non è standardizzabile. Gli organi infiltrati dovrebbero essere asportati in blocco con lo stomaco e studi recenti del Memorial Hospital hanno mostrato che tali interventi comportano una mortalità del 4% ed una sopravvivenza a 5 anni del 32% (29).
Va peraltro considerato che solo in una percentuale variabile tra il 33% ed il 57% dei casi il giudizio macroscopico di invasione dell’organo viene confermato dall’esame istologico definitivo. Studi non randomizzati indicano che una resezione in monoblocco R0 possa portare a guarigione od a lunghe sopravvivenze in gruppi selezionati di pazienti (Tabella 1). La prognosi è comunque legata più all’N che al T (30) e ciò può avere qualche riflesso pratico in quanto una chirurgia allargata trova maggiore indicazione nei pazienti che risultino intra-operatoriamente N-, anche se, in presenza di neoplasie che invadono gli organi contigui, sono estremamente rari i pazienti con assenza di metastasi linfonodali. Un recente studio randomizzato ha dimostrato che i pazienti con citologia peritoneale positiva avevano una prognosi significativamente migliore se l’intervento di exeresi era completato con un ampio lavaggio del cavo addominale, associato a chemioterapia intraperitoneale (31).


Tabella 1 Sopravvivenza a 5 anni dopo resezione gastrica allargata ad organi contigui



Chirurgia non radicale
La problematica della chirurgia non radicale (detta anche riduttiva) è duplice, in quanto due situazioni possono ricorrere: la presenza di un margine di resezione infiltrato all’esame istologico del pezzo asportato o il reperto pre- od intra-operatorio di malattia non radicalmente resecabile.
La prima evenienza si osserva nel 3.2% negli interventi riportati in un’ampia casistica italiana (32). L’infiltrazione del margine di resezione sembra avere un’importanza prognostica tanto maggiore quanto minore è il volume di malattia. Cascinu et al. (33) riportano un effetto negativo sulla prognosi soltanto nei pazienti N0 dopo una gastrectomia D1, Kim et al. (34) solo nei pazienti con <= 5 N+ e Morgagni et al. (32) nel sottogruppo di pazienti con tumori T2. E’ ovvio, pertanto, che l’indicazione ad un eventuale reintervento per radicalizzare i margini di resezione deve tenere conto del bilancio rischio/beneficio che il reintervento stesso comporta.
Le indicazioni ad una resezione non radicale in pazienti asintomatici, anche in presenza di rischio chirurgico accettabile, sono attualmente considerate molto limitate, soprattutto in relazione alla disponibilità di farmaci che somministrati pre-operatoriamente possono determinare una buona regressione della malattia consentendo talora successivi interventi radicali. Miner et al. (35) hanno riesaminato il database del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (160 pazienti) e hanno dimostrato che i pazienti asintomatici resecati non radicalmente avevano una morbilità ed una mortalità operatoria rispettivamente del 54% e del 6% ed una sopravvivenza mediana di 13.5 mesi. Con un approccio chirurgico molto più aggressivo (gastrectomia palliativa, massima terapia citoriduttiva intraperitoneale, chemioterapia intraperitoneale post-operatoria) si è ottenuta una sopravvivenza mediana di appena 12 mesi (36).
Diverse considerazioni vanno fatte per tumori sanguinanti, ostruenti od in fase di perforazione (vedi capitolo successivo "Chirurgia palliativa").

Chirurgia palliativa
Per palliazione chirurgica s’intende una procedura operatoria finalizzata ad alleviare/abolire una sintomatologia importante del paziente od a migliorare la qualità della vita, senza pretese curative.
Una palliazione chirurgica va considerata in due diverse eventualità: in pazienti non passibili di intervento R0, che si presentano con una sintomatologia (conclamata o meno) ed in pazienti riscontrati non resecabili durante la laparotomia.
In presenza di un paziente fortemente sintomatico per occlusione, sanguinamento o rottura del viscere, si impone un’immediata valutazione chirurgica e, se la situazione non è controllabile in altro modo, l’esplorazione chirurgica è quasi inevitabile.
Diverso è il caso in cui, a fronte dell’impossibilità di resezione radicale, il paziente abbia una sintomatologia modesta. Infatti, va considerato che l’intervento chirurgico non è mai un atto innocente: i pazienti potenzialmente suscettibili di trattamento chirurgico sono particolarmente fragili per lo stato avanzato della malattia e/o per le conseguenze iatrogene di trattamenti multipli ripetuti o combinati ed è stato dimostrato che una complicanza dopo chirurgia palliativa riduce notevolmente la durata della sopravvivenza symptom-free. Inoltre, studi sperimentali e clinici hanno dimostrato come l’intervento chirurgico si associ ad una progressione della crescita neoplastica mediata sia dall’immunosoppressione sia dalla liberazione, in seguito al trauma tessutale, di fattori di crescita che agiscono indiscriminatamente sui processi di riparazione tessutale e sulla proliferazione neoplastica. E’ quindi estremamente importante una valutazione ponderata delle indicazioni nell’ambito delle prospettive di vita del paziente, che vanno discusse con il paziente stesso ed i suoi familiari.
Considerazioni analoghe vanno fatte se il paziente viene considerato non resecabile alla laparotomia. In questo caso, vanno definiti il beneficio effettivo che il paziente può ottenere dall’intervento chirurgico, le alternative terapeutiche alla chirurgia e, soprattutto, quanto l’insorgenza di una complicanza post-operatoria possa ritardare l’inizio di un eventuale trattamento oncologico.
Il trattamento migliore per un’ostruzione duodenale o anastomotica (successiva ad una precedente resezione) è la resezione della stenosi neoplastica, che mette al riparo anche dall’insorgenza di un possibile sanguinamento e di una perforazione.
Questo approccio, tuttavia, può non esser possibile proprio quando esso risulta più necessario, vale a dire nei casi in cui l’infiltrazione a manicotto del tumore si estende ampiamente oltre il piloro nel duodeno od aderisce al pancreas o, al contrario, risale nell’esofago distale. Fare una anastomosi su tessuto francamente neoplastico significa esporre il paziente al rischio certo di una deiscenza della sutura, che non potrà più guarire. L’alternativa chirurgica, tanto più agevole quanto più il tumore è distale, è il bypass gastroenterico ed in particolar modo la uncut Roux, che rispetta meglio delle altre tecniche l’attività del pacemaker gastrico. L’intervento di bypass può anche esser eseguito laparoscopicamente ed uno studio clinico randomizzato, anche se condotto su un numero limitato di pazienti (37), ha dimostrato che i vantaggi dell’approccio mini-nvasivo consistono essenzialmente nella minor perdita di sangue e nella più precoce ripresa dell’alimentazione orale. Un’altra alternativa, che va presa in considerazione soprattutto se la non resecabilità è già evidente ad una valutazione pre-operatoria, è il posizionamento endoscopico di un’endoprotesi a livello duodenale o cardiale e/o una laserterapia.
Una recente revisione sistematica (38) condotta su 44 studi comparativi (quasi tutti non randomizzati) relativi a 1.046 pazienti affetti da gastric outlet obstruction ha dimostrato che l’endoprotesi si associava ad una più rapida ripresa dell’alimentazione per os ed a una minor durata di ospedalizzazione rispetto ad un intervento di bypass, ma la frequenza di reostruzione era molto maggiore (18% vs 1%) e la sopravvivenza globale dei pazienti era inferiore (105 vs 164 giorni).
Tali risultati sono confermati da un recente studio randomizzato (39).
Infine, vi è una limitata quota di pazienti che ha una compromissione dello stomaco così estesa che consente di realizzare solo una piccola gastrostomia decompressiva (venting gastrostomy).
Va sempre tenuto presente che quanto più il tumore è avanzato tanto più l’intervento di derivazione o ricanalizzazione tende a risolvere il problema del transito ostacolato, ma certamente non quello della ipofagia.
In presenza di una perforazione del tumore, l’unica possibilità di riparazione, in caso di fissurazione molto limitata, è una sutura che solidarizzi la parete perforata al peritoneo (grande omento o peritoneo parietale).
Se il problema principale è il sanguinamento, non ci si può certo illudere che la legatura dei vasi gastrici o gastroepiploici possa sortire un qualche effetto consistente e l’unica alternativa, peraltro anch’essa molto aleatoria, è l’embolizzazione per via arteriosa, riservando l’intervento chirurgico di legatura vascolare o di gastroresezione ai casi in cui il trattamento radiologico non risulti efficace.
Di fatto, non è chiaramente possibile individuare i vantaggi di una resezione non radicale: molti studi occidentali hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza di pochi mesi a fronte però di una maggiore morbilità e mortalità post-operatorie e di una maggior ospedalizzazione. Va inoltre osservato che non trattandosi di studi randomizzati, il beneficio oncologico può esser attribuibile alla minor estensione della malattia piuttosto che alla riduzione della massa ottenuta con l’intervento resettivo. La comparsa di una complicanza maggiore dopo intervento chirurgico, inoltre, si associa ad una riduzione di durata di sopravvivenza symptom-free (2.1 vs 8.5 mesi). Nell’esperienza del Dutch Gastric Cancer Group (40), un beneficio sulla sopravvivenza dopo interventi resettivi rispetto ad interventi derivativi si osservava solo nei pazienti aventi età < 70 anni e diffusione tumorale limitata ad un solo sito metastatico (tumore primitivo, fegato, peritoneo o linfonodi a distanza).
Per quanto concerne la cosiddetta chirurgia palliativa "preventiva", i dati sono scarsissimi. Se ci si riferisce alla casistica oncologica del MSKCC, si può osservare che la chirurgia precauzionale effettivamente preveniva l’insorgenza dei sintomi nell’84% dei casi, ma comportava percentuali di mortalità operatoria, morbilità e necessità di trattamento di sintomi addizionali simili a quelli osservati in pazienti operati per una sintomatologia in atto (41). Si può quindi affermare che una gastrectomia palliativa trova indicazione solo in pazienti molto selezionati e con sintomatologia in atto.

Carcinosi peritoneale
In presenza di carcinosi peritoneale, il trattamento chirurgico va considerato in presenza di crisi occlusive subentranti soprattutto se presenti anche a digiuno, a meno che la carcinosi peritoneale non costituisca la manifestazione terminale di una malattia ormai molto prossima alla sua conclusione.
Se la canalizzazione sempre più stentata e dolorosa rappresenta il sintomo predominante del quadro clinico del paziente, l’opzione chirurgica va presa in considerazione, soprattutto se essa consente di migliorare la qualità di vita del paziente.
Le condizioni specifiche che controindicano in modo assoluto l’approccio chirurgico, già oggetto di una Consensus dell’European Association for Palliative Care (42) sono costituite da:

a) uno (o più) interventi precedenti laparotomici per occlusione, che non hanno sortito un effetto consistente;

b) la presenza all’esame obiettivo dell’addome di masse dure, fisse o multiple, spesso indovate lungo le precedenti cicatrici laparotomiche, che fanno pensare ad un addome impenetrabile e alla presenza di compressioni/infiltrazioni multiple delle anse;

c) l’assenza di dilatazione di anse alla radiografia a vuoto dell’addome o alla TC addominale, reperto fortemente suggestivo di una occlusione per infiltrazione dei mesi e dei plessi nervosi o di congelamento delle anse senza una vera e propria ostruzione meccanica.

La presenza di semplice ascite è suggestiva di una compromissione peritoneale diffusa, ma non costituisce una controindicazione assoluta alla laparotomia. Essa, tuttavia, indica una gravità globale della situazione ed impone una particolare cautela nella somministrazione di liquidi, sia per quantità sia per qualità (attenzione a glucosio e sodio).
Contro un approccio chirurgico repentino sta l’evoluzione sostanzialmente cronica di queste occlusioni come pure la necessità di valutare altre possibili cause non neoplastiche di occlusione, per esempio enteriti subacute da raggi, ileo paralitico da chemioterapici e da morfina ecc.
Infine, una percentuale non trascurabile di occlusioni è dovuta non a carcinosi, ma ad un nuovo tumore o a lesioni benigne o aderenze o ernie, tutte condizioni meritevoli di soluzione chirurgica.
Se all’esplorazione chirurgica non vi sono lesioni sanguinanti o in via di rottura, l’approccio più sicuro, tenuto anche conto della fragilità di questi pazienti, è il bypass o la stomia esterna.
Nei casi estremi, irrisolvibili, in pazienti non meritevoli di sedazione farmacologica, la venting gastrostomy può essere indicata.


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11.3 Gastrectomia laparoscopica

Il crescente interesse per la chirurgia laparoscopica ha fatto sì che anche la gastrectomia per tumore fosse affrontata con questa tecnica. Nell’insieme, l’esperienza è ancora limitata a pochi Centri anche italiani, anche in pazienti anziani e a pazienti sottoposti a gastrectomia totale con risultati per lo più molto soddisfacenti dal punto di vista tecnico, quando eseguiti da operatori esperti. Un ampio studio randomizzato (1) ha riportato un netto beneficio sulla qualità di vita e su una varietà di sintomi digestivi nei pazienti operati laparoscopicamente. Un ampio studio randomizzato coreano condotto su 342 pazienti T1-T2aN0, non obesi ed a buon rischio chirurgico, sottoposti a gastrectomia distale con tecnica laparoscopica od aperta, ha dimostrato ugual morbilità e mortalità con le due procedure (2). Una recente meta-analisi (3) ha raccolto solo 4 studi randomizzati per una totalità di 162 casi. La gastrectomia laparoscopica è risultata associata ad una minor perdita intra-operatoria di sangue (- 104 ml), ad una maggior durata della procedura chirurgica (+ 83 minuti) e ad un minor numero di linfonodi isolati (- 4). Altre variabili, quali la durata della degenza post-operatoria, le complicanze post-operatorie, la sopravvivenza e la percentuale di recidive neoplastiche non differivano in modo statisticamente significativo tra i due gruppi. Qualche vantaggio nella degenza post-operatoria sarebbe presente se si considerano 3 RCT in pazienti con EGC.
Gli Autori della suddetta meta-analisi (3) sconsigliano l’impiego routinario della chirurgia laparoscopica nel trattamento del carcinoma gastrico ed una recente revisione dello MSKCC (4) suggerisce che i Centri con una limitata esperienza nel carcinoma gastrico usino l’approccio laparoscopico solo nei tumori con stadio ben definito T1e T2aN0.


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