Basi Scientifiche per Linee Guida

12.0 TERAPIA PRE-OPERATORIA ED ADIUVANTE (prima parte)

12.1 Chemioterapia pre-operatoria
12.2 Chemioterapia adiuvante
12.3 Chemioradioterapia adiuvante


12.1 Chemioterapia pre-operatoria

Nonostante una riduzione d’incidenza, il carcinoma gastrico è una delle principali cause di morte. La chirurgia rimane l’unico trattamento con finalità curative, quando la neoplasia è limitata alla sottomucosa, con una sopravvivenza a lungo termine del 70-95%. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti si presenta alla diagnosi in stadio III o IV e la sopravvivenza a 5 anni scende al 20-30%. La prognosi severa delle forme localmente avanzate è legata ad un’elevata percentuale di recidive dopo trattamento chirurgico, spiegabili sia con la presenza di malattia occulta metastatica sia con l’evenienza di un residuo tumorale post-resezione (1). In base a questi dati, sono state sviluppate negli ultimi anni nuove strategie terapeutiche, al fine di migliorare la prognosi dei pazienti con carcinoma gastrico.
A tal proposito, sono stati pubblicati i risultati di diversi studi clinici che hanno preso in considerazione il ruolo della chemioterapia somministrata prima dell’atto operatorio (chemioterapia pre-operatoria). Questa strategia terapeutica trovava la sua giustificazione nel tentativo di aumentare il tasso di resecabilità attraverso un downstaging dei carcinomi gastrici localmente avanzati (stadio II e III) e di ridurre l’incidenza di metastasi a distanza, al fine ultimo di migliorare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. A queste premesse andavano aggiunte altre due considerazioni: la prima era che il paziente con neoplasia gastrica avanzata presentava spesso un corredo sintomatologico (disfagia, dolore) tale da interferire con la qualità di vita, per cui la somministrazione del trattamento antiblastico pre-operatorio avrebbe potuto portare immediato beneficio, controllando i sintomi associati alla neoplasia; la seconda era legata alla possibilità di un test in vivo circa la sensibilità al trattamento individuato (2), con l’ulteriore vantaggio, in caso di rapida progressione e palese inoperabilità, di evitare una chirurgia solamente esplorativa.
I primi studi di fase I/II di terapia neoadiuvante hanno dimostrato la possibilità di ridurre la massa neoplastica fino al 50%, con il 10% di risposte patologiche complete, senza provocare un aumento delle morbilità e della mortalità operatoria (3,4).
Nel 1996, Melcher (3) ha condotto uno studio nel quale ha valutato l’infusione di chemioterapia pre-operatoria secondo lo schema ECF (Epirubicina 50 mg/m² endovena + Cisplatino 60 mg/m² endovena somministrati ogni 3 settimane per 4 cicli contemporaneamente ad una infusione continua di 5-Fluorouracile 200 mg/m²/die per 12 settimane) in pazienti affetti da carcinomi gastroesofagei resecabili o non resecabili. Già da allora apparve evidente che il problema principale rimaneva quello di stabilire come una neoplasia potesse essere giudicata non resecabile. A tal proposito, Melcher individuò due modalità di stadiazione: una invasiva legata ad una valutazione chirurgica laparotomica o laparoscopica, correlata comunque ad un aumento delle morbilità; l’altra non invasiva (endoscopia, studio radiologico con bario o TC), che chiaramente non poteva fornire informazioni complete sull’estensione locale del tumore e sul grado di coinvolgimento linfonodale e che, quindi, non poteva prevedere in modo attendibile la resecabilità.
Diversi gruppi hanno cercato una risposta definitiva alla necessità o meno di effettuare una stadiazione chirurgica, prendendo anche in considerazione nuove metodiche sicuramente più raffinate come l’ecoendoscopia (che è in grado di dare un giudizio sulle dimensioni, la sede della neoplasia, il coinvolgimento degli organi vicini e l’interessamento linfonodale), ma la problematica rimane tutt’oggi ancora aperta.
Inoltre, i risultati di questi primi studi clinici sono discutibili, soprattutto a causa delle limitazioni metodologiche. Infatti, manca una precisa stadiazione pre-operatoria, un reclutamento di pazienti con criteri omogenei, una distinzione tra tumori resecabili e non. Altri bias includono l’utilizzo di diversi schemi chemioterapici, il trattamento chirugico non-standardizzato e, molto spesso, l’indicazione sulle risposte anatomo-patologiche ottenute.
Nel 2004 furono pubblicati i risultati di uno studio randomizzato condotto in Giappone che confrontava la chirurgia, preceduta o meno da una chemioterapia con UFT (Tegafur-Uracile), in circa 300 pazienti, e che dimostrarono che la chemioterapia pre-operatoria poteva determinare un aumento sia delle resezioni chirurgiche radicali (R0) sia della sopravvivenza (5).
Questi risultati incoraggianti non furono confermati da uno studio olandese (6), nel quale i pazienti furono sottoposti a chirurgia preceduta o meno da un trattamento chemioterapico aggressivo come il FAMTX (5FU 1.500 mg/m², Doxorubicine 30 mg/m², Methotrexate 1.500 mg/m²). Nei due gruppi non si è evidenziata nessuna differenza in termini di resezioni curative R0 e di sopravvivenza: nel gruppo sottoposto alla sola chirugia (n=30), il 62% dei pazienti presentò R0 verso il 56% dei pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante (n=29). Lo studio venne concluso, comunque, dopo l’inclusione di soli 59 pazienti a causa del lento reclutamento (6); problema che esiste anche in altri studi che presentano casistiche limitate.
Recentemente, lo studio inglese MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) ha dimostrato per la prima volta, come studio clinico controllato, un vantaggio in termini assoluti in sopravvivenza del 13% con l’utilizzo di una chemioterapia perioperatoria rispetto alla sola chirurgia praticata in prima istanza, ottenendo una riduzione di rischio di morte del 25% (7) (Figure 1 e 2).


Figura 1 Sopravvivenza libera da progressione (curve di Kaplan-Meier) in una serie di 250 pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria e 253 a sola chirurgia



Figura 2 Sopravvivenza globale (curve di Kaplan-Meier) in pazienti sottoposti a chemioterapia perioperatoria o a sola chirurgia



In questo studio randomizzato sono stati arruolati 503 pazienti, di cui 25% affetti da adenocarcinoma della giunzione o esofago distale, che hanno ricevuto la sola chirugia od una chemioterapia pre e post-operatoria con tre cicli di Epirubicina, Cisplatino e Fluorouracile in infusione continua (ECF). I pazienti venivano stadiati con i seguenti esami strumentali: TC, Rx torace, ecografia o laparoscopia. L’intervento chirurgico veniva espletato entro le 6 settimane dalla randomizzazione nel gruppo che eseguiva in prima istanza la chirurgia, mentre nell’altro gruppo (chemioterapia perioperatoria) dopo 3-6 settimane dal terzo ciclo di chemioterapia. Inoltre, la procedura chirurgica veniva decisa a discrezione del chirurgo e comprendeva una linfoadenectomia D1 o D2. La valutazione patologica ha mostrato differenze significative relativamente al downsizing (3 cm nel gruppo chemioterapia verso 5 cm nel gruppo chirurgia), miglioramento del T (p=0.009) e coinvolgimento linfonodale (p=0.01). Le resezioni curative R0 sono risultate significativamente aumentate nel gruppo di pazienti sottoposti a chemioterapia pre-operatoria (79% vs 70%), mentre la morbilità e mortalità sono risultate equivalenti nei due bracci. La tossicità del trattamento è risultata accettabile. Un altro risultato, sicuramente rilevante, è rappresentato dalla quota dei pazienti che è riuscita a completare il trattamento chemioterapico pre-operatorio (80%), mentre solamente il 43% ha completato quello post-operatorio. La mediana di sopravvivenza globale dopo chemioterapia è risultata di 24 contro 20 mesi per la sola chirurgia (HR 0.75 95% IC: 0.60-0.93 p=0.009), mentre la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è risultata del 36% e 23% rispettivamente, ad un follow-up di 3 anni. La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliore nel braccio di pazienti sottoposti a chemioterapia (HR 0.66 95% IC: 0.53-0.81 p=0.0001, pur con limiti di questo studio).
Successivamente, un altro studio clinico di fase III, disegnato da Boige, ha confermato ancora una volta che il trattamento perioperatorio nel carcinoma gastrico può essere considerato sicuro ed efficace (8). In questo studio di confronto tra la sola chirurgia ed il trattamento chemioterapico pre-operatorio, sono stati arruolati 224 pazienti affetti da carcinoma della giunzione gastroesofagea o esofago distale nel 75%, mentre il 25% da adenocarcinoma gastrico operabile, con un’età mediana di 61 anni. I pazienti sono stati stadiati con eco-endoscopia e TC. La somministrazione di 2-3 cicli di chemioterapia comprendente Cisplatino (100 mg/m²) e Fluorouracile (800 mg/m² in infusione continua per 5 giorni), nel setting pre-operatorio, ogni 28 giorni, ha consentito un netto vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) e libera da malattia (DFS) rispetto alla sola chirurgia, con una OS a 5 anni del 38% per il braccio trattato con chemioterapia verso il 24% per i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico in prima istanza ed una DFS a 5 anni rispettivamente del 21% e del 40% (p=0.003). Inoltre, le resezioni curative R0 sono risultate significativamente migliori nel gruppo sottoposto a chemioterapia pre-operatoria (84% vs 73%), mentre tra i due gruppi non si è evidenziata nessuna differenza in termini di risposta patologica sul tumore primitivo (pT) e sui linfonodi (pN). Da questo studio emerge un altro dato importante, che riguarda la difficoltà di somministrare il previsto trattamento chemioterapico dopo la chirurgia: infatti, solo il 51% dei pazienti ha ricevuto in modo parziale o completo il trattamento chemioterapico adiuvante.
In tutti questi studi clinici, l’aumento delle resezioni R0 in risposta alla chemioterapia pre-operatoria rappresenta un obiettivo importante, in quanto è l’indicatore prognostico più significativo. Infatti, la resezione R0 si è rilevata l’unica variabile indipendente nel determinare la probabilità di sopravvivenza a lungo termine nel carcinoma gastrico localmente avanzato (9-11).
La maggior parte dei suddetti studi ha utilizzato lo schema ECF, che rimane lo standard nel trattamento pre-operatorio (12,13). ECF confrontato con Fluorouracile, Doxorubicina, Methotrexate in uno studio di fase III, randomizzato, ha dimostrato un tasso superiore di risposta globale (ORR 45% vs 21%), un tempo mediano alla progressione migliore (TTP 7.4 vs 3.4 mesi) ed una miglior sopravvivenza globale (OS 8.9 vs 5.7 mesi).
Tuttavia, con l’introduzione nella pratica clinica di altri farmaci citotossici, quali il Docetaxel, approvato per il trattamento del carcinoma gastrico in fase avanzata, sono stati introdotti nuovi schemi terapeutici, tra cui il DCF (Docetaxel 75 mg/m² giorno 1, Cisplatino 75 mg/m² giorno 1 e Fluorouracile 300 mg/m² al giorno per 1-14 giorni), in quanto mostra una mediana di risposta più breve rispetto all’ECF (1.6 vs 3 mesi). Questo risultato suggerisce che questo schema potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica nel setting neoadiuvante, dove una rapida riduzione del tumore prima della chirurgia è essenziale in quanto si tratta di pazienti "fragili" (14).
Tale evidenza è stata confermata da diverse esperienze in ambito pre-operatorio (15). Una serie di 70 pazienti affetti da carcinoma gastrico localmente avanzato (T3-4 ogni N M0 o qualsiasi T N1-3 M0), stadiati con eco-endoscopia, scintigrafia ossea, TC e laparoscopia, sono stati trattati con 4 cicli di DCF, prima (braccio A) o dopo (braccio B) la gastrectomia. Dopo chemioterapia pre-operatoria con DCF (braccio A), 32 pazienti (94%) sono stati sottoposti a chirurgia, l’85% è risultato R0; la risposta patologica completa si è osservata in 4 pazienti (11.7%) e quella parziale in 18 (55%). La mortalità operatoria ed il tasso di morbilità sono risultati sovrapponibili nei due bracci. Eventi avversi seri relativi alla chemioterapia tendono ad essere più frequenti nel braccio B (23% vs 11%, p=0.07).
Tuttavia, esistono delle criticità circa la difficoltà di identificare i pazienti potenzialmente responsivi alla chemioterapia, la difficoltà di monitoraggio e di risposta alla chemioterapia.
Numerosi studi hanno indagato sull’utilizzo della PET nell’analisi della risposta alla chemioterapia d’induzione (16). Ott et al. (17) hanno mostrato che una riduzione del 35% tra i valori PET registrati prima e a due settimane dall’inizio della chemioterapia a base di platino è predittivo di risposta, con un’accuratezza dell’85%. Utilizzando questo criterio, il tasso di sopravvivenza a 2 anni è stato del 90% nei pazienti responsivi e del 25% nei non responsivi (p=0.002). Il decremento dell’uptake durante la terapia è una variabile continua e diverse soglie sono state considerate da altri ricercatori. Ad esempio, Shah et al. (18) hanno dimostrato che una riduzione del 45%, confrontando l’assorbimento dopo 35 giorni dalla chemioterapia, rappresenta il miglior valore cut-off nell’identificare i pazienti responsivi e quelli non responsivi e predire l’outcome. Nel suddetto studio sono stati selezionati 42 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato (stadio pre-operatorio: T2, N+, M0 o T3-T4, con ogni N, M0) e sono stati trattati con Irinotecan (65 mg/m²) e Cisplatino (30 mg/m²) nei giorni 1 e 8, in cicli ripetuti ogni 21 giorni, per un totale di 4 cicli. PET/TC venivano eseguite al baseline, e nei pazienti con ipercaptazione PET, ripetute al 15° e 35° giorno. Lo scopo primario era quello di dimostrare se una riduzione dell’ipercaptazione fosse in grado di predire la risposta al trattamento. L’intervento chirurgico veniva eseguito dopo una mediana di 101 giorni dalla data di inizio della chemioterapia. L’entità della risposta patologica correlava in maniera significativa con la DFS (p=0.005) e con la OS (p=0.01). Una riduzione del SUV (Standardized Uptake Value) del 45% al 35° giorno dall’inizio della chemioterapia riusciva a distinguere adeguatamente pazienti con buona e cattiva risposta patologica. Anche per il cancro gastrico, così come per le neoplasie esofagee (19), gli studi hanno mostrato una marcata variabilità nei valori del cut-off. Pertanto, si potrebbe utilizzare la precoce variazione della captazione alla FDG-PET/TC nel predire la risposta alla chemioterapia pre-operatoria nel cancro gastrico e di conseguenza la possibilità di modificare il trattamento nei pazienti non responsivi.
Concludendo, pur rimanendo al momento una metodica ancora in via di evoluzione, il trattamento perioperatorio è fattibile in termini di sicurezza, consente di aumentare le resezioni curative chirurgiche R0, di ridurre sia le dimensioni (downsizing) sia lo stadio (downstaging), offrendo una potenziale curabilità a questo gruppo di pazienti. Tra l’altro, tutti questi studi dimostrano che la percentuale di pazienti che può ricevere una chemioterapia perioperatoria è circa il doppio di quelli che possono riceverla nel post-operatorio.


BIBLIOGRAFIA

1. Ajani JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer. Oncologist 2005; 10(suppl 3):49-58 2. Samalin E, Ychou M. Neoadjuvant treatment in upper gastrointestinal adenocarcinomas: new paradigms from old concepts? Curr Opin Oncol 2007 Jul; 19(4):384-9

3. Melcher AA, Mort D, Maughan TS. Epirubicin, cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil (ECF) as neoadjuvant chemotherapy in gastro-oesophageal cancer. Br J Cancer 1996; 74:1651-4

4. Kelsen D, Karpeh M, Schwartz G et al. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTX and postoperative intraperitoneal fluorouracil-cisplatin plus intravenous fluorouracil. J Clin Oncol 1996; 14:1818-28

5. Nio Y, Koike M, Omori H, Hashimoto K, Itakura M, Yano S, Higami T, Maruyama R. A randomized consent design trial of neoadjuvant chemotherapy with tegafur plus uracil (UFT) for gastric cancer--a single institute study. Anticancer Res 2004 May-Jun; 24(3b):1879-87

6. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Songun I, Tesselaar ME, Kranenbarg EK, de Vries JE, Wils JA, van der Bijl J, van Krieken JH; Cooperating Investigators of The Dutch Gastric Cancer Group. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial. Eur J Surg Oncol 2004 Aug; 30(6):643-9

7. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006 Jul 6; 355(1):11-20

8. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final result of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil(F)/cisplatin(P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE). FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. Proc ASCO 2007; abst 4510

9. D’Ugo D, Persiani R, Rausei S, Biondi A, Vigorita V, Boccia S, Ricci R. Response to neoadjuvant chemotherapy and effects of tumor regression in gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32:1105-9

10. Persiani R, D’Ugo D, Rausei S, Sermoneta D, Barone C, Pozzo C, Ricci R, La Torre G, Picciocchi A. Prognostic indicators in locally advanced gastric cancer (LAGC) treated with preoperative chemotherapy and D2-gastrectomy. J Surg Oncol 2005; 89:227-336; discussion 237-238

11. Moehler M, Galle PR, Gockel I, Junginger T, Schmidberger H. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. Multimodal treatment of gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21(6):965-81

12. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997; 15:261-267

13. Waters JS, Norman A, Cunningham D et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer. Results of a randomized trial. Br J Cancer 1999; 80:269-272

14. Roth AD, Fazio N, Stupp R, Falk S, Bernhard J, Saletti P, Koberle D, Borner MM, Rufibach, K, Maibach R, Wernli M, Leslie M, Glynne-Jones R, Widmer L, Seymour M, de Braud F. Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil; Docetaxel and Cisplatin; and Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil As Systemic Treatment for Advanced Gastric Carcinoma. A Randomized Phase II Trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol 2007; 25:3217-3223

15. Biffi R, Fazio N, Luca F, Chiappa A, Andreoni B, Zampino MG, Roth A, Schuller JC, Fiori G, Orsi F, Bonomo G, Crosta C, Huber O. Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced gastric cancer. World J Gastroenterol 2010 Feb; 16(7):868-74

16. Lim JS, Yun MJ, Kim MJ, Hyung WJ, Park MS, Choi JY, Kim TS, Lee JD, Noh SH, Kim KW. CT and PET in stomach cancer: preoperative staging and monitoring of response to therapy. Radiographics 2006; 26(1):143-56

17. Ott K, Herrmann K, Krause BJ, Lordick F. The value of PET imaging in patients with localized gastroesophageal cancer. Gastrointest Cancer Res 2008; 2:287-94

18. Shah MA, Yeung H, Coit D, Trocola R, Ilson D, Randazzo J et al. A phase II study of preoperative chemotherapy with irinotecan (CPT) and cisplatin (CIS) for gastric cancer (NCI 5917): FDG-PET/CT predicts patient outcome. J Clin Oncol 2007; 25:4502

19. Hopkins S, Yang GY. Positron emission tomography’s utility in esophageal cancer management. J Thorac Dis 2009; 1:29-33


12.2 Chemioterapia adiuvante

Premessa
Il ruolo della chemioterapia (CT) adiuvante è stato ampiamente valutato nell’ambito di studi clinici sin dagli anni ’80, nel tentativo di migliorare la prognosi dei pazienti con tumore gastrico sottoposti ad intervento chirurgico (CH). La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale è solo del 20-40% con un alto rischio di recidiva locale e di metastasi a distanza (1).
Molti studi clinici randomizzati hanno dimostrato piccole differenze in sopravvivenza (OS) nei pazienti sottoposti a CT adiuvante verso sola CH, non raggiungendo la significatività statistica (2).
Questi studi erano sottodimensionati per quanto riguarda la pianificazione del campione e nessuno era stato disegnato per osservare un vantaggio in OS a 5 anni del 7-10%. Inoltre, questi studi utilizzavano vecchi regimi chemioterapici, precedenti l’introduzione del Cisplatino (CDDP).
Le 6 meta-analisi condotte fino al 2006 hanno evidenziato una riduzione nel rischio di morte del 18% (Hazard Ratio, HR: 0.82), ma questi risultati hanno rappresentato più uno stimolo per ulteriori ipotesi di studio che una vera indicazione per i clinici (3-8).

Meta-analisi
La prima meta-analisi di Hermans et al. del 1993 ha analizzato 11 studi randomizzati con 2.096 pazienti ed ha concluso che la CT non apporta alcun vantaggio in OS (Odds Ratio, OR: 88; 95% IC: 0.78-1.08); l’analisi è stata ampiamente criticata per la scelta degli studi inclusi e la successiva revisione, effettuata nel 1994, ha mostrato un vantaggio significativo della CT adiuvante con un OR di 0.82; 95% IC: 0.68-0.97 (3).
Nel 1999, la meta-analisi di Earle e Maroun eseguita su 13 studi con 1.990 pazienti ha evidenziato un vantaggio significativo con un beneficio assoluto in OS del 4% con la CT adiuvante ed un OR di morte di 0.80 (95% IC: 0.66-0.97) (4).
Nell’analisi per sottogruppi è emerso un vantaggio significativo nei pazienti con linfonodi positivi ed un più basso rischio relativo per i pazienti trattati con antracicline (4).
Nel 2000 Mari et al. hanno eseguito una meta-analisi di 20 studi condotti tra il 1983 e il 1999 su 3.568 pazienti, evidenziando una HR di 0.82 (95% IC: 0.75-0.89), p<0.001, che rappresenta una riduzione del 18% del rischio relativo di morte, con beneficio assoluto in OS del 2-4%. Nell’analisi retrospettiva per sottogruppi, non è stata osservata alcuna differenza statistica con l’uso delle antracicline e la monoterapia con Mitomicina-C (MMC) evidenziava risultati migliori della polichemioterapia (5).
Nel 2002 Panzini et al., nella meta-analisi di 17 studi randomizzati condotti dal 1981 al 1999 in 3.118 pazienti, hanno osservato una riduzione statisticamente significativa nel rischio di morte con un OR di 0.72 (95% IC: 0.62-0.84) (6).
Nel 2001, la meta-analisi di Janunger et al. ha evidenziato un piccolo beneficio in OS con l’uso della CT adiuvante, includendo studi occidentali ed asiatici (OR: 0.84; 95% IC: 0.74-0.96); quando gli studi occidentali sono stati analizzati separatamente, non veniva più osservato alcun vantaggio (OR 0.96; 95% IC: 0.83-1.12), mentre negli studi asiatici il beneficio rimaneva significativo (OR 0.59; 95% IC: 0.44-0.76) (7).
Nello stesso anno, è stata pubblicata da Hu et al. un’altra revisione sistematica di 14 studi clinici su 4.543 pazienti trattati con CT endovenosa dopo gastrectomia verso solo CH, includendo studi randomizzati e non, con CT adiuvante, chemioipertermia intraperitoneale, radioterapia (RT) o chemioimmunoterapia (CTI). L’effetto della CT endovenosa è risultato migliore della sola CH (OR: 0.56, 95% IC: 0.40-0.79, p=0.0008), ma l’evidenza di questa meta-analisi non è sufficientemente alta per la ridotta qualità della metodologia degli studi inclusi (8).
Globalmente, le meta-analisi suggeriscono un incremento assoluto del 4% in OS a 5 anni con l’uso della CT adiuvante, ma la rilevanza clinica del dato si perde nelle critiche metodologiche agli studi analizzati (mancata raccolta di dati individuali dei pazienti, bias di pubblicazione, differenze nella popolazione dei pazienti e nei criteri di inclusione degli studi, ecc.). Nessuna di queste meta-analisi aveva inoltre incluso studi di terapia adiuvante con chemioterapici di terza generazione, come i regimi contenenti CDDP.
E’ bene ricordare, a tale proposito, che nessuna meta-analisi è in grado di consegnarci una verità assoluta, ma solo relativa agli studi esaminati ed al momento storico nel quale sono stati condotti.
Inoltre, l’uso dell’OR di morte come obiettivo primario di confronto utilizzato in 5 delle 6 meta-analisi non è adeguato per la valutazione della time-to-event analysis; come viene infatti suggerito dalla Cochrane Collaboration, l’HR è più appropriato per sintetizzare l’effetto del trattamento (9).
Le 2 meta-analisi più recenti comprendono anche gli studi con farmaci di ultima generazione. La prima meta-analisi condotta da Sun et al. ha incluso 12 studi randomizzati (3.809 pazienti) presenti nella letteratura inglese e cinese degli ultimi 10 anni (1997-2007). Sono stati esclusi dall’analisi gli studi non randomizzati, le review e quelli con trattamenti intraperitoneali, con CTI, RT-CT, CT intra-arteriosa e CT neoadiuvante. L’effetto della CT adiuvante è stato valutato in termini di HR. La CT ha evidenziato un vantaggio in termini di OS con un HR di 0.78 (95% IC: 0.71-0.85, p<0.001); l’analisi per sottogruppi ha osservato che il vantaggio della CT non è influenzato dall’infiltrazione tumorale nella parete gastrica (T), dalle metastasi linfonodali (N), dal tipo di linfoadenectomia (D), dalla distribuzione geografica dei pazienti o dalla via di somministrazione del farmaco (orale o infusiva). In tutti gli studi inclusi nella meta-analisi, il trattamento CT prevedeva fluoropirimidine per via orale oppure endovenosa (10).
La meta-analisi, basata su dati individuali dei pazienti (IPD), pubblicata recentemente su JAMA da Buyse et al., ha incluso 6.390 pazienti, in 31 studi randomizzati di terapia adiuvante, che avevano concluso l’arruolamento alla fine del 2003 (escludendo gli studi di RT, CT intraperitoneale e CTI). Al 2010, l’analisi effettuata in 17 studi (3.838 pazienti) con un follow-up (F-UP) mediano di 7 anni ha mostrato un vantaggio in OS con la CT adiuvante, con un HR di 0.82, 95% IC: 0.76-0.90, p<0.001. Tale beneficio veniva documentato principalmente negli studi che impiegavano una fluoropirimidina. L’analisi ha inoltre evidenziato una peggiore prognosi nei pazienti d’età > 66 anni (HR: 1.51, 95% IC: 1.31-1.73), con performance status (PS) uguale a 2 (HR: 1.71, 95% IC: 1.35-2.15), con lo stadio più avanzato di malattia (HR: 1.41 per unità 95% IC: 1.35-1.46) e T > 1 (HR: 1.57 per unità, 95% IC: 1.47-1.67). Veniva osservata anche una forte influenza sulla prognosi della distribuzione geografica dei pazienti: gli asiatici presentavano una migliore OS rispetto agli occidentali (HR: 0.30, 95% IC: 0.26-0.34 e HR: 1.26, 95% IC: 1.13-1.41) (11) (Tabella 1).


Tabella 1 Meta-analisi degli studi di chemioterapia adiuvante nel carcinoma gastrico operato



Studi con nuovi regimi chemioterapici
Dopo le prime meta-analisi degli studi degli anni ’90, nuovi regimi terapeutici contenenti CDDP sono stati valutati in 5 studi clinici randomizzati. Lo studio di fase III randomizzato dell’ITMO (Italian trials in Medical Oncology Group) in 274 pazienti con tumore gastrico radicalmente operato a peggior prognosi (N+ o T3/4) ha valutato il trattamento adiuvante con la combinazione EAP (Etoposide, Adriamicina e CDDP) seguito da 5-Fluorouracile (5FU) e Leucovorin (LV) (secondo la schedule di Machover) verso solo F-UP. I risultati non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa in OS a 5 anni (52% nel braccio di trattamento vs 48% nel gruppo di controllo), né in sopravvivenza libera da malattia (DFS) (49% e 44%). Nel sottogruppo dei pazienti con interessamento linfonodale (N+ > 6 linfonodi) è stata riscontrata una significativa differenza in OS (42% vs 20%).
Lo studio era stato pianificato per valutare una differenza del 15% nella OS a 5 anni (30% CH vs 45% CT), ma in entrambi i gruppi i dati di OS sono risultati superiori a quelli attesi (12).
Il GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) ha randomizzato 258 pazienti con diagnosi di adenocarcinoma gastrico ?stadio IB, II, IIIA e B, o IV (T4N2M0)? a ricevere 4 cicli di CT con lo schema PELF (5FU, Epirubicina, CDDP, LV) verso solo F-UP. Dopo un F-UP mediano di 72.8 mesi, il 49.6% dei pazienti era ricaduto ed il 53.9% deceduto. Il trattamento CT non ha evidenziato un incremento statisticamente significativo in DFS (HR: 0.92; 95% IC: 0.66-1.27), né in OS (HR: 0.90; 95% IC: 0.64-1.26) (Figura 1). Nell’analisi retrospettiva sono risultati fattori prognostici indipendenti, l’età come variabile in continuo, la diffusione metastatica ai linfonodi (N2/N3) ed il numero di linfonodi asportati (> 15).


Figura 1 Curva di sopravvivenza nei pazienti trattati con CT adiuvante con PELF nello studio GOIRC randomizzato verso follow-up. JNCI 2008



In questo studio, l’effetto osservato con la CT è stato modesto (riduzione del 10% nel hazard di morte o recidiva) e coerente con i risultati delle meta-analisi fino ad allora pubblicate (13).
Il GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinoma dell’Apparato Digerente) ha valutato in uno studio clinico randomizzato di fase III, 397 pazienti sottoposti a CT adiuvante con lo schema PELF settimanale verso la CT con 5FU/LV, secondo il regime Machover. I risultati osservati hanno riportato un rischio di morte con il PELF non statisticamente differente dal braccio di controllo (HR: 0.89; 95% IC: 0.65-1.23). Nell’analisi per sottogruppi è stato riscontrata una OS peggiore per i pazienti con > 6 linfonodi positivi (HR: 4.09, 95% IC: 2.86-5.84), mentre il numero di linfonodi asportati non aveva valore prognostico nella casistica in studio.
L’alto tasso di OS osservato in entrambi i trattamenti, probabilmente correlato all’alto livello qualitativo della CH eseguita, ha limitato il potere statistico dello studio nel valutare differenze di outcome nei due gruppi (14). Un altro dato, possibilmente in grado di spiegare la mancata efficacia del trattamento, è rappresentato dalla non ottimale fattibilità dello schema utilizzato.
Il gruppo francese FFCD (Federation Francophone de la Cancerologie Digestive) ha randomizzato 205 pazienti tra CH ed CT adiuvante con CDDP e 5FU, non evidenziando alcuna differenza statisticamente significativa in termini di OS e DFS. I risultati a 7 anni hanno mostrato una riduzione del rischio relativo del 26% per la OS con una differenza assoluta del 9.5% (15).
Il GOIM (Gruppo Oncologico Italia Meridionale) ha valutato 228 pazienti in uno studio clinico randomizzato utilizzando lo schema ELFE (Epirubicina, LV, 5FU ed Etoposide) non contenente CDDP, somministrata per 6 cicli, osservando un HR di 0.91 (95% IC: 0.69-1.2). Nel sottogruppo di pazienti con linfonodi positivi è stato riportato un HR di morte di 0.84; 95% IC: 0.69-1.01 (16).
Nell’analisi combinata dei due studi condotti dall’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gastrointestinal) e dall’ICCG (International Collaborative Cancer Group) in 397 pazienti, che hanno confrontato la CH con la CT adiuvante secondo lo schema FAMTX (5FU, Doxorubicina, Metotrexate) o FEMTX (5FU, Epirubicina, Metotrexate), non è stato evidenziato alcun vantaggio sia in termini di OS a 5 anni (44% vs 43%), sia DFS (42% vs 41%, rispettivamente) (17).
Tutti questi studi erano stati pianificati nella dimensione campionaria per osservare un incremento assoluto del 15-20% in OS a 5 anni con la CT, considerando con la sola CH una OS stimata a 5 anni del 30%. Il campione dello studio risultava pertanto non adeguato per osservare una riduzione del rischio assoluto del 4%.
Jeung et al. hanno recentemente valutato la qualità degli studi clinici randomizzati sulla CT adiuvante del carcinoma gastrico presenti nella letteratura considerando tre parametri relativi al controllo degli errori, qualità dell’elaborazione dei dati e qualità del disegno dello studio. Dei 26 studi randomizzati, condotti dal 1969 al 2007, che avevano come braccio di controllo la sola CH, solo 13 avevano un indice di buona qualità (13 score 1-2+: 3 articoli 2+, 10 articoli 1+), mentre gli altri 13 sono stati classificati di bassa qualità (score-). Gli studi recentemente pubblicati hanno evidenziato una migliore qualità nell’elaborazione dei dati, ma non necessariamente nella qualità del disegno dello studio (18) (Tabella 2).


Tabella 2 Sistema di classificazione del grado di raccomandazione nelle linee guida basate sull’evidenza



L’analisi ha evidenziato un livello di raccomandazione per la CT adiuvante nel tumore gastrico, definita in base allo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (19) di tipo "A" in relazione alla valutazione di qualità della letteratura medica prodotta, che dovrebbe sempre guidare il processo decisionale del medico e la stesura di linee guida basate sull’evidenza.
Gli studi condotti nei Paesi Asiatici rispetto a quelli Occidentali hanno evidenziato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS con l’impiego della CT adiuvante, che potrebbe essere ascritto alle differenze evidenziate nelle due popolazioni relativamente alla sede del tumore primitivo, all’alta incidenza di stadi precoci di malattia, all’accurata valutazione dello staging pre-operatorio ed alla estesa linfoadenectomia (> D2) eseguita od alla diversa biologia del tumore.
In Giappone, Sakuramoto et al. hanno randomizzato 1.059 pazienti con tumore gastrico (stadio II o III), sottoposti a gastrectomia e dissezione linfonodale estesa, a CT con una fluoropirimidina orale (S-1) verso solo F-UP. I pazienti ricevevano 4 settimane di trattamento ogni 6 settimane per la durata complessiva di 1 anno.
Lo studio ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in OS a 3 anni con la CT (80.1% per la CT vs 70.1% per la sola CH; HR: 0.68; 95% IC: 0.52-0.87; p=0.003) con una bassa incidenza di effetti collaterali. La DFS a 3 anni è stata del 72.2% per il gruppo trattato verso 59.6% per il gruppo di controllo (HR: 0.62; 95% IC: 0.50-0.77; p<0.001) (20).
Il vantaggio associato al trattamento adiuvante va contestualizzato nell’ambito geografico e culturale specifico, correlato allo standard chirurgico giapponese ed interpretato con cautela nella popolazione non-giapponese per il diverso profilo farmacocinetico del farmaco (21).
L’analisi farmacoeconomica condotta in Giappone per l’uso dell’S-1 nella terapia adiuvante del tumore gastrico ha evidenziato un rapporto costo-efficacia favorevole rispetto ad altri interventi oncologici come la CH (22).
Stante la difficoltà nell’applicare i risultati ottenuti in un differente ambito geografico, in Italia è stato condotto uno studio randomizzato multicentrico intergruppo, che ha reclutato 1.100 pazienti sottoposti a chirurgia radicale per carcinoma gastrico e giunzione gastroesofagea. L’obiettivo era quello di confrontare un trattamento definito di riferimento, comprendente Fluorouracile ed Acido Folinico (regime de Gramont), con regimi contenenti farmaci innovativi (schema FOLFIRI seguito da Cisplatino e Docetaxel) dimostratisi efficaci nella malattia in fase avanzata (24).
Il razionale su cui si è basato tale progetto è:

1. i precedenti studi condotti da gruppi Italiani (ITMO, GISCAD, GOIM e GOIRC) non hanno dimostrato un beneficio con un livello di significatività statistico, ma il punto di HR stimato era in linea con i risultati delle meta-analisi;

2. la scelta del braccio di controllo con FU/LV, basata nel 2004 sui dati delle meta-analisi degli studi pubblicati, nel 2010 viene riconfermata anche dalla recente meta-analisi;

3. la combinazione FOLFIRI presenta un profilo di tollerabilità con minore tossicità ematologica, renale e neurologica rispetto a combinazioni contenenti Cisplatino;

4. lo schema Taxotere (TXT), Cisplatino e 5FU è attivo;

5. Irinotecan o Docetaxel combinato a 5FU e/o a Cisplatino rappresentavano regimi di promettente efficacia nel trattamento della malattia avanzata;

6. lo studio ITMO ha documentato la fattibilità di una somministrazione sequenziale di due schemi con farmaci a differenti profili di tollerabilità. Rappresenta il più ampio studio di terapia adiuvante condotto. Tutti i pazienti hanno ricevuto un’adeguata chirurgia e nel 55% dei casi erano esaminati > 25 linfonodi. Il regime sequenziale ha una minore tollerabilità rispetto al FU/LV, ma presenta una soddisfacente compliance in fase adiuvante. I dati di efficacia saranno presentati al raggiungimento di 636 eventi.

Conclusioni
Ad oggi, la sola CH non è più il trattamento standard per i pazienti con tumore gastrico resecabile in stadio II e III. Il confronto dei risultati degli studi di terapia adiuvante (sia CT sia trattamenti multimodali comprendenti RT o CT perioperatoria), effettuati in popolazioni geograficamente diverse (Asiatici vs Occidentali), non è proponibile per differenze nella storia naturale della malattia (23) e nell’approccio diagnostico e terapeutico alla patologia. Lo standard di trattamento ottimale non può ancora essere definito e, verosimilmente, varia in base alla diversa etnia della popolazione trattata.


BIBLIOGRAFIA

1. Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterology 2006; 12:354-362

2. Roth AD. Curative treatment of gastric cancer: towards a multidisciplinary approach? Crit Rev Oncol Hematol 2003; 46:59-100

3. Hermans J, Bonekamp JJ, Bon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, van de Velde CJ. Adjuvant therapy after resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11:1441-47

4. Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomized trials. Eur J Cancer 1999; 35:1059-64

5. Mari M, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, Cascinu S, Barni S, Labianca R, Torri V. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis for published randomized trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo studio dei carcinomi dell’apparato digerente). Ann Oncol 2000; 11:837-843

6. Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M, Fabbri P, Arcangeli V, Drudi G, Canuti D, Fochessati F, Ravaioli A. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses. Tumori 2002; 88:21-27

7. Janunger KG, Hafstrom L, Nygren P, Glimelius B. A systematic overview of chemotherapy effects in gastric cancer. Acta Oncol 2001; 40:309-26

8. Hu JK, Chen ZX, Zhou ZG, Zhang B, Tian J, Chen JP, Wang L, Wang CH, Chen HJ, Li YP. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta-analysis of centrally randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2002; 8:1023-1028

9. Higgins JPT, Green S. Handbook for systematic reviews of interventions version 50.2 (updated Sept 2009). http://www.cochrane.org/resources/ handbook/hbook.htm

10. Sun P, Xiang JB, Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer. Brit J Surg 2009; 96:26-33

11. GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group, Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP,Rougier P, Sakamoto J, Sargent D, Sasako M, Van Cutsem E, Buyse M. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010 May 5; 303(17):1729-37

12. Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L, Beretta E, Bozzetti F, Bordogna G, Aitini E, Fava S, Schieppati G, Pinotti G, Visini M, Ianniello G, Di Bartolomeo M. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: 5-year results of a randomized study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 2002; 13:299-307

13. Di Costanzo F, Gasperoni S, Manzione L et al. Adjuvant chemotherapy in completely resected gastric cancer: a randomized phase III trial conducted by GOIRC. J Natl Cancer Inst 2008; 100:388-398

14. Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD Catalano V, Bertetto O, Barni S, Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I; Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99:601-607

15. Bouchè O, Ychou M, Burtin P, Bedenne L, Ducreux M, Lebreton G, Baulieux J, Nordlinger B, Martin C, Seitz JF, Tigaud JM, Echinard E, Stremsdoerfer N, Milan C, Rougier P. Adjuvant chemotherapy with 5-fluoruracil and cisplatin compared with surgery alone for gastric cancer: 7-year results of the FFCD randomized phase III trial (8801). Ann Oncol 2005; 16:1488-1497

16. De Vita F, Giuliani F, Orditura M F, Maiello E, Galizia G, Di Martino N, Montemurro F, Carteni G, Manzione L, Romito S, Gebbia V, Ciardiello F, Catalano G, Colucci G. Adjuvant chemotherapy with epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients: a randomized phase III trial by the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM 9602 Study). Ann Oncol 2007; 18:1354-1358

17. Nitti D, Wils J, Guimares Dos Santos J, Fountzilas G, Conte PF, Sava C, Tres A, Coombes RC, Crivellari D, Marchet A, Sanchez E, Bliss JM, Homewood J, Couvreur ML, Hall E, Baron B, Woods E, Emson M, van Cutsem E, Lise M. Randomized phase III trial of FAMTX or FEMTX compared with surgery alone in resected gastric cancer. A combined analysis of the EORTC GI Group and ICCG. Ann Oncol 2006; 17:262-269

18. Jeung HC, Rha SY, Shin SJ, Ahn JB, Roh JK, Park CH, Noh SH, Chung HC. Postoperative adjuvant chemotherapy chemotherapy of gastric cancer: scrutiny into the clinical evidence based on quality assessment of medical literature of randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 63(5):919-927

19. Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group. A new system for grading recommendation in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323:334-336

20. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A, Arai K, for the ACTS-GC Group*. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357:1810-20

21. Chu QS, Hammond LA, Schwartz G, Ochoa L, Rha SY, Denis L, Molpus K, Roedig B, Letrent SP, Damle B, De Cillis AP, Rowinsky EK. Phase I and pharmacokinetic study of the oral fluoropyrimidine S-1 on a once-daily-for-28-day schedule in patients with advanced malignances. Clin Cancer Res 2004; 10(15):4913-21

22. Hisashige A, Sasako M, Nakajima T. Cost-effectiveness of adjuvant chemotherapy with S1, an oral fluoropyrimidine, for curatively resected gastric cancer. J Clin Oncol 2008; 26(suppl):abstr 4578

23. Mailey BA, Sun C, Artinyan A, Prendergast C, Pigazzi A, Ellenhorn JD, Bhatia S, Kim J. Relative outcomes for Asian-Americans with gastric adenocarcinoma. J Clin Oncol 2009; 27:abstr 3

24. Di Bartolomeo M, Buzzoni R, Mariani L, Ferrario E, Katia D, Gevorgyan A, Zilembo N, Bordonaro R, Bochicchio AM, Massidda B, Ardizzoia A, Marini G, Aitini E, Schieppati G, Comella G, Pinotti G, Palazzo S, Cicero G, Bajetta E; Italian Trial in Medical Oncology (ITMO) Group, Villa E, Fagnani D, Reguzzoni G, Agostana B, Oliani C, Kildani B, Duro M, Botta M, Mozzana R, Mantovani G. Feasibility of sequential therapy with FOLFIRI followed by docetaxel/cisplatin in patients with radically resected gastric adenocarcinoma. A randomized phase III trial. Oncology 2006; 71(5-6):341-6