Basi Scientifiche per Linee Guida

10.0 TRATTAMENTO CHIRURGICO E LOCO-REGIONALE

10.1 Biopsia e trattamento del primitivo
10.2 Linfonodi
10.3 Metastasi in transito
10.4 Metastasi a distanza


10.1 Biopsia e trattamento del primitivo

Di fronte ad una lesione, in cui si ponga la diagnosi clinica di sospetto di melanoma, è indicato effettuare la biopsia escissionale, cioè l’asportazione completa della lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo, al fine di poter effettuare un’accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti i parametri prognostici necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica (1-4).
La biopsia incisionale non dovrebbe essere effettuata quando una biopsia escissionale è tecnicamente possibile. La biopsia incisionale può trovare indicazione in sedi particolari quali la sub-ungueale, le grandi lesioni pigmentate del volto, le lesioni delle mucose e quando l’exeresi completa comporti demolizioni non giustificabili in caso di lesione benigna. Biopsie shave, laser, diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate, in quanto non permettono uno staging patologico accurato (1-4).
Dopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma primitivo localmente si completa con l’ampliamento dell’escissione, in base allo spessore istologico della lesione. Cinque studi randomizzati sono stati effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario (5).
Nel 1988, è stato pubblicato il primo studio randomizzato dalla World Health Organization (WHO), che confrontava melanomi di spessore <= 2 mm, che venivano asportati a 1 o 3 cm dai margini (5-8). Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nell’intervallo libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri 2 studi randomizzati hanno confrontato melanomi di spessore <= 2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non evidenziando differenze significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due gruppi (5-8).
L’Intergroup Melanoma Trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2 o 4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero e sopravvivenza (5-8).
Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato melanomi di spessore > 2 mm asportati a 1 o 3 cm dai margini (5-7). Al gruppo di pazienti con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano differenze significative nella sopravvivenza.
Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di individuare con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare, non abbiamo indicazioni chiare relativamente all’ampiezza ottimale di escissione di melanomi di spessore compreso tra 1 e 2 mm e per spessori > 4 mm, in quanto i diversi studi randomizzati confrontano melanomi di spessori diversi ed utilizzano diversi margini di escissione.
Sono state effettuate 5 meta-analisi degli studi randomizzati, in considerazione della possibilità che singoli studi possano avere un potere statistico non sufficiente per evidenziare differenze di sopravvivenza più piccole di quelle previste dal disegno dello studio, ma rilevanti dal punto di vista clinico. Nessuna di tali meta-analisi ha evidenziato differenze di sopravvivenza globale OS (Overall Survival) tra escissioni "ampie" (3-5 cm) rispetto ad escissioni "strette" (1-2 cm) (5-8).
Tuttavia, l’ultima di tali meta-analisi (8) evidenzia limiti metodologici e di comparazione tra gli studi precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni a margini ampi in tale studio evidenzia: un rischio aumentato di recidive loco-regionali LDFS (Locoregional Disease-Free Survival); una differenza borderline nell’intervallo libero DFS (Disease Free Survival), che diviene significativa se si analizzano separatamente i 2 studi randomizzati effettuati sui melanomi spessi (> 2 mm); un rischio aumentato nella mortalità specifica per malattia DSS (Disesase Specific Survival) nei 3 studi che riportano tale dato; differenze non significative nella OS.
In definitiva, sulla base dei dati disponibili e di consenso tra panel di esperti, attualmente sono ritenute appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo (Tabella 1) (1-4,9,10): 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono rendere necessarie asportazioni più ampie e/o tecniche di valutazione intra-operatoria dei margini per raggiungere un’exeresi completa); 1 cm dai margini per melanomi di spessore fino a 2 mm; 2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai margini per melanomi di spessore > 4 mm.


Tabella 1 Margini di asportazione chirurgica del melanoma



E’ indicato estendere l’exeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la rimozione o conservazione della stessa (4,10).
L’ampiezza di escissione può essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del melanoma, dove un’exeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista estetico e funzionale. L’asportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle mani o dei piedi, frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o metacarpo-falangea (4,10).


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10.2 Linfonodi

La chirurgia rappresenta ad oggi il trattamento standard per le metastasi linfonodali da melanoma (1). Gli studi randomizzati, condotti nei decenni precedenti, che hanno confrontato la linfoadenectomia elettiva, eseguita nei pazienti con linfonodi clinicamente negativi, e la linfoadenectomia terapeutica (LT), eseguita in caso di sviluppo di metastasi linfonodali clinicamente evidenti, hanno dimostrato la sostanziale equivalenza di questi due approcci (2).

Biopsia del linfonodo sentinella (BLS)
In questo contesto, la BLS, messa a punto all’inizio degli anni ’90 da Morton e Cochran, ha modificato in maniera sostanziale l’approccio ai pazienti con melanoma cutaneo e linfonodi clinicamente negativi. La valutazione del linfonodo sentinella (LS), il primo linfonodo drenante la cute interessata dal melanoma, ha permesso di predire con elevata accuratezza (> 95%) lo stato dei linfonodi regionali, selezionando così per la linfoadenectomia di completamento (LC) solo i pazienti con metastasi linfonodali (circa il 15-20%) (3).
L’MSLT-1 è uno studio randomizzato disegnato per valutare l’impatto della BLS sulla prognosi dei pazienti con melanoma (4). Sono stati randomizzati 1.347 pazienti con melanoma a spessore intermedio (1,2-3,5 mm) e 647 con spessore di Breslow < 1,2 mm o > 3,5 mm, a ricevere BLS ed escissione ampia o la sola escissione ampia. Nella terza analisi intermedia dei dati dello studio è stato dimostrato come la BLS non impatti la prognosi dei pazienti con melanoma a spessore intermedio (sopravvivenza a 5 anni dell’87,1% e dell’86,6% nei due gruppi, p=0,58).
Tuttavia, la BLS migliora l’intervallo libero da malattia, che a 5 anni è del 78% nei pazienti trattati verso il 73% nel gruppo sottoposto ad osservazione, p=0,009.
Lo studio ha inoltre confermato l’elevato valore prognostico del LS: sopravvivenza a 5 anni del 72% e del 90% per i pazienti con linfonodo sentinella positivo e negativo, rispettivamente. Infine, il sottogruppo di pazienti con metastasi linfonodali, che era stato sottoposto a linfoadenectomia immediata dopo LS positivo, ha avuto una prognosi migliore rispetto a quella del sottogruppo di pazienti sottoposto a LT per linfonodi clinicamente patologici (72% vs 52%; p=0,004).
Questa tendenza è stata confermata da una meta-analisi, che ha raggruppato altri 6 studi non randomizzati a questo gruppo di pazienti (5).
Numerosi studi hanno confermato come i più importanti fattori predittivi dello stato linfonodale nei pazienti con melanoma siano lo spessore secondo Breslow, l’ulcerazione, l’indice mitotico e l’età del paziente.
Alla luce di questi risultati, la BLS è oggi indicata nei pazienti con melanoma a spessore intermedio (1,0-4,0 mm) ed elevato (> 4,0 mm), dove l’incidenza di metastasi linfonodali si osserva nel 10-20% ed in oltre il 30-40% dei casi, rispettivamente. Nei pazienti con melanoma sottile (spessore < 1 mm), l’indicazione alla BLS va discussa con il paziente in presenza di fattori clinico-patologici avversi, quali la presenza di ulcerazione ed indice mitotico >= 1 mm² (1).

Linfoadenectomia di completamento
Solo il 15-20% dei pazienti con LS positivo presenta ulteriori linfonodi metastatici alla LC. Inoltre, pazienti con basso carico di malattia al LS, sub-micromestasi di diametro massimo < 0,1mm, sembrano avere un rischio molto basso di sviluppare metastasi ai linfonodi non sentinella (6).
Queste osservazioni, unite alla mancanza di evidenza riguardo all’impatto della linfoadenectomia sulla prognosi dei pazienti, hanno portato al disegno di due studi prospettici, l’MSLT-2 ed il MINITUB. L’MSLT-2 è uno studio internazionale multicentrico che randomizza i pazienti con LS positivo ad essere trattati con LC o ad essere seguiti con ecografia linfonodale ogni 4 mesi. Il MINITUB è uno studio osservazionale promosso dall’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) che prevede di evitare la LC nei pazienti con metastasi del LS localizzate in sede sottocapsulare e di diametro <= 0,4 mm. I risultati provenienti da questi due rilevanti studi forniranno maggiore evidenza sul valore della LC nei pazienti con LS positivo, che a tutt’oggi resta comunque indicata anche in presenza di micrometastasi.

Linfoadenectomia terapeutica
La LT è indicata nel caso di metastasi dei linfonodi regionali clinicamente evidenti all’esame obiettivo od alla valutazione strumentale, con ecografia e/o TC, confermate da prelievo citologico o bioptico (1).
La LT prevede la dissezione completa dei bacini linfonodali in presenza di: 1) metastasi ai linfonodi ascellari, lo svuotamento dei tre livelli linfonodali con asportazione del muscolo piccolo pettorale; 2) metastasi ai linfonodi laterocervicali, l’asportazione dei 5 livelli, con parotidectomia superficiale, in caso di positività dei linfonodi intraparotidei o di melanoma primitivo localizzato all’emivolto omolaterale; 3) metastasi ai linfonodi dell’inguine, lo svuotamento dei 3 livelli e cioè inguinale, iliaco ed otturatorio.
Sembra che la completezza della linfoadenectomia abbia un impatto sulla prognosi dei pazienti. Infatti, l’N-ratio, ovvero il rapporto tra linfonodi positivi ed asportati dopo linfoadenectomia (valore compreso tra 0 e 1), è un parametro prognostico indipendente nei pazienti con metastasi linfonodali (7,8). Pazienti con N-ratio basso (<= 0,1 o 0,11-0,25) hanno una sopravvivenza globale superiore a coloro che hanno un valore elevato di N-ratio (> 0,25). A parità di carico di malattia linfonodale, tanto più completa è la linfoadenectomia (ovvero, quanti più sono i linfonodi asportati), tanto più basso è l’N-ratio e, dunque, l’appartenenza del paziente ad una classe di rischio inferiore.
Tuttavia, la linfoadenectomia è caratterizzata da una significativa morbidità. Le complicanze post-operatorie più frequenti sono l’infezione di ferita, la deiscenza, l’ematoma, il linfocele, il linfedema a breve e lunga distanza dall’intervento ed il danno nervoso. Lo svuotamento dell’inguine rappresenta l’intervento a più alto rischio di complicanze (incidenza fino all’80%). L’età, il Body Mass Index (BMI), la presenza di malattia clinicamente evidente e comorbidità, quali il diabete, rappresentano i fattori di rischio principali per lo sviluppo di complicanze (9). Lesioni a strutture nervose si osservano più frequentemente nel corso di svuotamenti del collo, particolarmente quando vi è un interessamento della parotide.
Queste evidenze hanno portato a considerare la riduzione dell’ampiezza della dissezione linfonodale, in particolare nei pazienti con LS positivo delle regioni latero-cervicali ed inguinale, come dimostrano i dati provenienti da una recente rassegna internazionale sull’opinione del chirurgo riguardo alla linfoadenectomia di completamento nei pazienti con LS positivo (dati non pubblicati).
Per quanto riguarda la LC del collo in presenza di LS positivo, l’estensione della linfoadenectomia è valutata principalmente sulla base della sede del tumore primitivo e del drenaggio linfatico evidenziato alla linfoscintigrafia. Similmente, la parotidectomia superficiale è generalmente riservata ai casi in cui vi sia un sicuro coinvolgimento dei linfonodi intraparotidei od in presenza di LS positivo del collo, quando il drenaggio linfatico coinvolga la parotide.
In caso di LS positivo all’inguine, sono utilizzati tre approcci: il solo svuotamento della regione inguinale, lo svuotamento inguino-iliaco-otturatorio, lo svuotamento iliaco-otturatorio se dopo la linfoadenectomia inguinale vi sono almeno 3 linfonodi positivi, e/o il linfonodo di Cloquet positivo e/o presenza di drenaggio linfatico ai linfonodi pelvici evidente alla linfoscintigrafia.
Inoltre, nel tentativo di ridurre la morbilità da linfoadectomia della regione inguinale, alcuni Autori hanno recentemente proposto interventi a minor invasività, come lo svuotamento inguinale video-assistito (9).

Controllo di qualità
Ad oggi, non vi sono parametri condivisi per monitorare la qualità della linfoadenectomia, tanto che le Linee Guida della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) richiedono solamente la descrizione accurata delle aree anatomiche sottoposte a dissezione.
Il numero di linfonodi asportati è stato proposto da alcuni Autori come criterio per valutare la qualità di queste procedure. Tuttavia, non è stato ancora raggiunto un consenso su quale debba essere il numero minimo di linfonodi da asportare per ciascuna stazione linfonodale, dal momento che alcuni valori minimi sono stati suggeriti sulla base di opinione di esperti e pochi studi si basano sull’evidenza clinica. A questo proposito, sono stati suggeriti due diversi approcci. Ricercatori del Melanoma Institute of Australia propongono di usare il 90° percentile del numero di linfonodi asportati per ciascun bacino linfonodale come parametro per identificare gli svuotamenti incompleti e, quindi, di bassa qualità (10). Ricercatori del MD Anderson hanno calcolato quale debba essere il numero minimo di linfonodi per ciascun bacino basandosi sull’impatto prognostico dell’N-ratio (11).
In assenza di evidenze sufficienti per dimostrare che il numero di linfonodi asportati impatti sulla prognosi dei pazienti, può essere utile disegnare oggi studi che confermino sia il valore dell’N-ratio sia quello del numero minimo di linfonodi escissi come parametri per il controllo di qualità delle linfoadenectomie.


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10.3 Metastasi in transito

Le "metastasi in transito" sono metastasi multifocali, che si diffondono attraverso il sistema linfatico e che si localizzano tra la sede della lesione primitiva e la stazione linfatica regionale di drenaggio per quella sede (1).
I pazienti con metastasi in transito sono classificati in stadio IIIB o IIIC, in base alle caratteristiche del tumore primitivo e allo stato dei linfonodi regionali, senza considerare il numero di lesioni (2,3). Il numero di pazienti che sviluppano metastasi in transito non è insignificante; uno studio tedesco, condotto per 30 anni, mostra che il 21% delle recidive sono in forma di metastasi in transito o satelliti (4).
Un altro studio (1) riporta che dal 2% al 10% delle donne con melanoma delle estremità, inizialmente trattate, sviluppano metastasi in transit. Storicamente, questi pattern di ricorrenza sono associati ad una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 25-30% (5,6). Il trattamento di metastasi cutanee e sottocutanee di un melanoma avanzato rappresenta una sfida difficile.
Per lesioni singole o localizzate, la chirurgia è il trattamento di scelta.
In caso di lesioni non resecabili, il trattamento di scelta dipende dalle dimensioni, dal numero e dalla localizzazione delle stesse.
Esistono differenti opzioni terapeutiche, come la radioterapia, la chemioterapia sistemica, la polichemioterapia, la perfusione isolata all’arto, l’Interferone alfa o la crioterapia, l’ablazione con laser o radiofrequenza.
Nella minoranza dei pazienti, l’escissione chirurgica delle metastasi in transito può essere effettuata quando vi sono pochi depositi tumorali (7). Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti presenta lesioni multifocali, per le quali un trattamento standard di chemioterapia sistemica o di immunoterapia produce benefici limitati (8,9).
In questo capitolo, verrà descritta l’esperienza, riportata in letteratura, nel trattamento delle metastasi in transit da melanoma con la chemioterapia regionale, effettuata con la perfusione ipertermico-antiblastica, l’infusione isolata dell’arto e con l’elettrochemioterapia (ECT).

Perfusione isolato dell’arto
Il trattamento regionale per le metastasi in transito da melanoma, in forma di perfusione ipertermica isolata all’arto, è stato messo a punto da Creech et al. (10,11). Questa tecnica è ancora oggi usata e, nel complesso, è rimasta immutata in tutti i suoi componenti. Creech et al. (10) usavano il Melphalan come agente chemioterapico, basandosi su studi in vivo sui topi. L’ipertermia dell’arto è raggiunta grazie al perfusato riscaldato ed alle coperte termiche avvolte intorno all’arto per tutta la durata della procedura.
La maggiore differenza tra la chemioterapia sistemica e quella regionale sta nel portare elevate dosi di chemioterapico attraverso un circuito isolato, minimizzando la dispersione sistemica del farmaco e la risultante tossicità. Poiché il tasso di dispersione è < 1%, quando si esegue la perfusione ipertermico-antiblastica con farmaci convenzionali citotossici, esistono pochi effetti collaterali sistemici e la tossicità d’organo è raramente dose limitante (12). Come risultato, il Melphalan può raggiungere tranquillamente livelli da 10 a 100 volte più elevati nella chemioterapia regionale rispetto a quella sistemica. Inoltre, l’ipertermia potenzia l’efficacia della chemioterapia fino ad ottenere un effetto sinergistico.
La perfusione ipertermico-antiblastica si è dimostrata in grado di ottenere una risposta completa pari al 50%, questo è un fattore prognostico indipendente poiché influenza sia la sopravvivenza libera da malattia sia quella globale (13). Negli anni ’90, è stato introdotto nella pratica clinica il TNF (Tumor Necrosis Factor), che si è dimostrato in grado di produrre un incremento della risposta completa (Tabella 1), che mediamente si attesta intorno al 70%. Studi di fase I-II hanno dimostrato che anche dosaggi < 3-4 mg sono in grado di conseguire la stessa percentuale di risposte complete, con il vantaggio di minor effetti sistemici e minor costo (in vivo).


Tabella 1 Perfusione isolata dell’arto con alte o basse dosi di TNFα



L’esperienza maturata nell’ambito della SITILO (Società Italiana di Terapie Integrate Loco-Regionali in Oncologia) ha dimostrato che la risposta tumorale è influenzata solo dal numero delle lesioni (p=0,02). Il controllo loco-regionale è influenzato dallo stadio di malattia (p=0,04), dal numero delle lesioni (p=0,03) e dall’età del paziente (p=0,03). La sopravvivenza libera da malattia è influenzata dall’età (p=0,008) e dallo stadio (p=0,06). Infine, la sopravvivenza globale è influenzata dallo stadio (p=0,05) e dal numero delle lesioni (p=0,01) (in vivo). Infine, dall’analisi dei dati si è potuto evidenziare che l’utilizzo del TNF va riservato solo a pazienti con malattia bulky (numero di noduli > 10 e/o presenza di noduli con diametro > 3 cm) (in vivo).

Infusione isolata dell’arto
Più recentemente, Thompson et al., presso il Sidney Melanoma Unit (13), hanno sviluppato un’alternativa alla perfusione isolata dell’arto definita infusione isolata dell’arto. Questa tecnica è meno invasiva della perfusione, in quanto viene realizzata mediante cateterizzazione percutanea dell’arto affetto da metastasi in transito. Il Melphalan viene introdotto nel circuito extracorporeo e la circolazione ha la durata di circa 30 minuti. Poiché nel circuito extracorporeo non ci sono lo scambiatore di calore e l’ossigenatore, il trattamento viene condotto in normotermia, in ipossia ed in acidosi. Fattori, questi ultimi due, che possono incrementare l’efficacia del Melphalan (19).
L’infusione isolata dell’arto viene generalmente riservata a pazienti "fragili" con multiple comorbidità, che non possono tollerare la perfusione isolata dell’arto. Esistono alcuni potenziali svantaggi dell’infusione isolata dell’arto. Il livello di ipertermia che si raggiunge con la perfusione non è attendibile con l’infusione isolata dell’arto ed è noto che l’ipertermia potenzia notevolmente l’efficacia del Melphalan. Inoltre, nell’infusione isolata dell’arto viene impiegata una dose minore di Melphalan, come pure la durata del trattamento è la metà rispetto a quella della perfusione. Queste differenze possono spiegare una minore percentuale di risposte complete ottenute con questo approccio (Tabella 2). Evidenza, confermata in un recente studio multicentrico (20), che ha dimostrato in una casistica di 313 pazienti un tasso di risposte complete (79%) dopo perfusione superiore a quello (64%) con l’infusione dell’arto.


Tabella 2 Percentuale di risposte ottenute con infusione isolata dell’arto in pazienti affetti da metastasi in transit da melanoma



Elettrochemioterapia (ECT)
Molti studi clinici recenti hanno proposto l’ECT come una nuova e complementare arma per controllare le metastasi in transito (21-24). Numerosi studi clinici sono in corso sull’associazione di farmaci e terapia genica, entrambi con l’elettroporazione. ECT è basata sull’elettroporazione, sistema che incrementa la penetrazione di farmaci, geni o molecole, all’interno delle cellule tumorali, utilizzando campi elettrici esterni, che incrementano la permeabilità delle membrane cellulari (22-25). Utilizzando brevi ed intensi impulsi elettrici, la membrana plasmatica diventa permeabile ai farmaci non permeanti o scarsamente permeanti, potenziandone la tossicità.
Tra i numerosi farmaci saggiati negli studi preclinici, Bleomicina e Cisplatino sono stati considerati i più adatti per tale trattamento. L’esposizione delle cellule all’impulso elettrico incrementa di 80 volte la tossicità del Cisplatino e di 8000 quella della Bleomicina (26,27). Conseguentemente, la regressione del tumore raggiunta con l’ECT con basse dosi di farmaco ridurrebbe al minimo gli effetti collaterali sistemici.
L’uso dell’ECT ha avuto inizio alla fine degli anni ’80 ed è stato dimostrato che questa tecnica è efficace nel trattamento di metastasi cutanee e sottocutanee (28,29). Il primo studio clinico, pubblicato nel 1991, ha dimostrato l’efficacia di questo trattamento nella terapia di noduli recidivi da neoplasia di testa collo. Successivamente, si è dimostrata l’efficacia della tecnica nel trattamento di neoplasie cutanee e sottocutanee di origine da neoplasie mammarie, sarcoma di Kaposi, ipernefroma, condrosarcoma e carcinoma basocellulare (28). Questi studi sono stati condotti sia su tumori primitivi sia sui recidivi, con sessioni singole o multiple, con protocolli di trattamento ed elettrodi differenti (30-35).
Lo studio ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemiotherapy), condotto su 41 pazienti, non solo ha confermato l’efficacia dell’ECT, ma questa procedura è stata testata in accordo al tipo di tumore, al farmaco impiegato (Bleomicina o Cisplatino), alla via di somministrazione (venosa o intra-tumorale) ed al tipo di elettrodo impiegato. In altre parole, è stata ottenuta una standardizzazione della procedura (28).
Questo studio ha evidenziato una risposta completa nel 73% ed una risposta obiettiva nell’85% dei casi, con un controllo locale della malattia a 5 mesi, in circa l’80% dei noduli.
Da una revisione degli studi pubblicati finora, risulta che la risposta completa oscilla dal 9% al 100%, mentre la risposta obiettiva varia dal 62% al 100% (Tabella 3). Mediamente, la risposta completa è stata del 58% e quella obiettiva dell’86%, entrambe ottenute in 1.351 metastasi trattate. Inoltre, un trattamento effettuato in più sessioni può incrementare la percentuale di risposte complete (19).


Tabella 3 Revisione della letteratura sul trattamento delle metastasi da melanoma con ECT



I fattori prognostici maggiormente correlati alla risposta tumorale sono la dimensione dei noduli (risposte complete inferiori per dimensioni > 3 cm) ed il numero dei noduli (20). Fattori prognostici indipendenti per il controllo locale della malattia e la sopravvivenza sono il numero delle sedute di ECT e lo spessore del melanoma primitivo (20).
In conclusione, la perfusione isolata dell’arto rimane il trattamento di scelta nella terapia delle metastasi in transit, in quanto in grado di fornire il più elevato tasso di risposte complete, fattore che è in grado di influenzare sia il controllo loco-regionale sia la sopravvivenza. L’uso del TNF va riservato solo a pazienti con malattia bulky.
L’infusione isolata dell’arto è una valida alternativa alla perfusione, specialmente in pazienti fragili con molteplici comorbidità e con localizzazioni della malattia distalmente al III medio di coscia.
L’ECT ha il vantaggio, non trascurabile, che può essere applicata in qualsiasi regione del corpo e può rappresentare una valida alternativa terapeutica in caso di fallimento di altri trattamenti (chirurgia, perfusione ed infusione isolata dell’arto), con un impatto positivo anche sulla qualità di vita.


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10.4 Metastasi a distanza

Il trattamento chirurgico dei pazienti con metastasi a distanza (IV stadio AJCC) può avere finalità palliativa o curativa.
La prima va considerata per metastasi resecabili sintomatiche che impattano negativamente sulla qualità della vita o che possono divenire sintomatiche nell’arco di vita prevedibile, valutando attentamente i rischi dell’intervento a fronte del possibile beneficio.
La chirurgia citoriduttiva può essere proposta solo come propedeutica alla radioterapia od alla terapia medica (chemioterapia, immunoterapia, terapie target, ecc.).
L’indicazione alla chirurgia curativa scaturisce dalla documentata sopravvivenza a 5 anni del 20-30%, in casi selezionati, non ottenibile con altra attuale terapia sistemica. In un recente studio su pazienti al IV stadio, è stata registrata una sopravvivenza a 2 anni del 40% (1) (Tabella 1).


Tabella 1 Sopravvivenza a 2 anni dopo chirurgia radicale per metastasi a distanza



La migliorata tecnologia diagnostica (TAC PET, RMN, Ecografia, ecc.), il perfezionamento delle misure anestesiologiche, il fatto che nell’86% dei casi la metastasi è unica, insieme alla possibilità di riresecare eventuali successive ripetizioni o di candidare il paziente ad altre terapie sistemiche, sono tutti argomenti a favore di un approccio almeno inizialmente chirurgico.

Selezione dei pazienti e fattori prognostici
Diversi parametri possono essere utilizzati per valutare l’indicazione ad una chirurgia ad intento curativo:
sede e resecabilità: la sopravvivenza media a 5 anni decresce progressivamente per cute e sottocute, linfonodi a distanza, apparato gastrointestinale, polmone, ossa, fegato e cervello (2);
numero di metastasi: la sopravvivenza media crolla se da una singola metastasi si passa a più di tre in un organo: 23 verso 8 mesi;
numero di organi coinvolti: la sopravvivenza mediana di 7 mesi per un organo coinvolto si riduce a 2 mesi per più di 3 organi;
intervallo libero di malattia: la sopravvivenza mediana del 15% a 5 anni, per intervalli < 36 mesi, sale al 30% per intervalli più lunghi (3);
tempo di raddoppiamento delle metastasi: il tempo di raddoppiamento dei diametri di una metastasi polmonare, valutato su una lastra standard postero-anteriore del torace, sembra riflettere il comportamento biologico e l’operabilità della lesione. La sopravvivenza mediana a 5 anni è pari a zero se il tempo di raddoppiamento è < 60 giorni e del 20,7% se il tempo di raddoppiamento è >= 60 giorni (4).
L-lattato deidrogenasi (LDH): in pazienti con metastasi epatiche, l’elevazione di LDH fa scendere la sopravvivenza mediana da 11 a 3 mesi;
performance status: anche questo parametro viene generalmente considerato significativo ai fini della valutazione dell’indicazione chirurgica.


Sedi specifiche

Cute, sottocute e linfonodi
Queste sono le localizzazioni frequentemente sedi di ripetizioni metastatiche.
Il rimedio elettivo è quello chirurgico con un margine > 1 cm (5).
La comparsa di lesioni multiple e sequenziali, in una o più aree, può richiedere il ricorso, oltre alla chirurgia, di altre modalità terapeutiche: elettrochemioterapia, perfusione o infusione ipertermica, radioterapia, iniezione intralesionale di BCG e chemioterapia.

Distretto toraco-polmonare
I polmoni sono la sede più frequente di coinvolgimento metastatico viscerale nei pazienti con melanoma cutaneo: studi autoptici hanno mostrato il coinvolgimento polmonare nel 70% dei casi. L’incidenza è variabile dal 12% al 36% dei casi come primo evento metastatico; nella maggior parte dei casi, tale localizzazione è asintomatica e solo nel 25% si presenta con tosse, dispnea e febbre.
L’accuratezza delle indagini strumentali permette più facilmente l’identificazione precoce di noduli piccoli e solitari per i quali la chirurgia rappresenta il miglior trattamento.
La terapia chirurgica delle metastasi polmonari, in pazienti selezionati e con buoni indici prognostici, offre le migliori possibilità di cura, con una sopravvivenza mediana intorno ai 20 mesi e circa del 20% a 5 anni, nella maggioranza delle casistiche (6).
Le ripetizioni endobronchiali, o raramente a trachea e laringe, possono in alternativa alla chirurgia essere trattate, dopo conferma endoscopica, con laserterapia o radioterapia.

Sistema nervoso
Il coinvolgimento del parenchima cerebrale è frequente nei pazienti con melanoma ed è indice di malattia terminale con una sopravvivenza misurabile in mesi. L’incidenza raggiunge il 75% ed è la causa del decesso nel 50% dei pazienti. Nel 25-50% dei casi si presenta come lesione singola, localizzata nel parenchima cerebrale.
Il trattamento chirurgico deve essere considerato come terapia di scelta se la sede è facilmente accessibile e non esistono altre localizzazioni sistemiche. La sopravvivenza media riportata è di 8,7 mesi ed una sopravvivenza a 5 anni del 5% dei casi (7).
Numerosi studi tendono a dimostrare che il trattamento radiante, dopo exeresi chirurgica di una lesione solitaria, riduce l’incidenza di recidive cerebrali, senza però prolungare la sopravvivenza (8).
Metastasi al midollo spinale sono molto rare e richiedono urgenti misure decompressive chirurgiche, radioterapiche ed alte dosi di corticosteroidi (9).

Tratto gastrointestinale
Più di qualunque altra neoplasia, il melanoma cutaneo metastatizza al tratto gastroenterico: il 50% dei pazienti con malattia avanzata ha localizzazioni intestinali. Nel 75-90% dei casi è coinvolto il piccolo intestino, nel 20-25% il colon e nel 3-16% lo stomaco.
Nella maggior parte dei casi, l’interessamento intestinale è sintomatico: nel 60% c’è anemizzazione per sanguinamento occulto, nel 26-40% rettorragia e nel 27% occlusione intestinale. Il trattamento chirurgico rappresenta l’opzione terapeutica principale, sia per ottenere la radicalità della malattia, sia come palliazione sintomatica. Spesso il sanguinamento richiede trasfusioni frequenti, per cui la resezione chirurgica migliora notevolmente la qualità di vita. Il trattamento chirurgico è curativo in molti casi con una sopravvivenza media che raggiunge 15-49 mesi, rispetto a 5-8 mesi dei casi non operati (10).
Talora, un by-pass può essere sufficiente a risolvere un’ostruzione ed evitare la sindrome da intestino corto.

Distretto epatosplenico
La prognosi per i pazienti con metastasi epatiche è, in media, limitata a 4 mesi, ma la resezione completa della lesione può prolungare la sopravvivenza mediana a 28 mesi (11).
Il panorama terapeutico può essere ulteriormente ampliato da radiofrequenza o criochirurgia per lesioni multiple.
Le metastasi epatiche da melanoma oculare riconoscono una migliore prognosi con sopravvivenza a 5 anni nell’ordine del 20%.
Metastasi singole localizzate alla colecisti possono richiedere la colecistectomia (12).
Ripetizioni spleniche sono rare e generalmente associate a malattia sistemica, ma anche per questa localizzazione la splenectomia offre migliori prospettive di sopravvivenza.

Ossa
Il trattamento delle metastasi ossee è limitato alla terapia del dolore ed a consentire la deambulazione, con interventi di stabilizzazione.
La compromissione vertebrale impone interventi tempestivi e decompressivi.

Altre sedi
Cuore, pericardio, ghiandole endocrine, ovaio, utero, testicolo, faringe, occhio ed orbita possono tutti essere sedi metastatiche.
L’opzione chirurgica può essere di volta in volta considerata sia in senso palliativo sia curativo, valutando l’eventuale unicità della lesione ed il rapporto rischi/benefici a seconda delle condizioni generali e locali.


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