Basi Scientifiche per Linee Guida

12.0 TRATTAMENTO RADIANTE

12.1 Radioterapia
12.2 Ipertermia nel trattamento del melanoma cutaneo


12.1 Radioterapia

Il melanoma viene generalmente giudicato un tumore radioresistente. Studi clinici retrospettivi indicano che solo il 40% dei focolai irradiati con tecnica convenzionale è responsivo; negli altri casi, la mancata risposta può essere spiegata con la presenza di frazioni cellulari ipossiche e di cloni cellulari con spiccata capacità di riparo (1).
Esperienze in vitro su culture di cellule melanomatose hanno mostrato infatti la grande capacità di tali cellule di riparare il danno subletale da radiazioni (2). La radioresponsività del melanoma varia comunque da caso a caso e non è prevedibile a priori.
Il problema centrale della radioterapia del melanoma è quello della dose ottimale, singola e totale.
Gli insuccessi della radioterapia dipenderebbero in parte dal fatto che è necessaria una dose singola elevata per ottenere un consistente effetto tumoricida nei confronti della neoplasia (fenomeno questo legato all’esistenza di una larga "spalla" nella curva di sopravvivenza delle cellule di melanoma irradiate).
Per questo motivo radiobiologico, i più recenti protocolli di trattamento radioterapico prevedono dosi singole tra 5-9 Gy. L’entità della dose totale sembra essere meno rilevante rispetto all’entità della dose singola; la dose totale varia a seconda del tipo di frazionamento. Il frazionamento più in uso negli ultimi anni è stato quello di 6 Gy x 2 volte alla settimana fino ad una dose totale di 36-42 Gy (3).
Overgaard (4) ha proposto 9 Gy x 3 sedute distanziate di 96 ore una dall’altra, fino ad una dose totale di 27 Gy in 8 giorni; questo schema, oltre a produrre più del 90% di risposte (complete e parziali), ha il vantaggio della breve durata della radioterapia.
Bentzen (3) propone una valutazione clinica per monitorare il risultato della radioterapia. E’ stato analizzato il TCP (Tumor-Control Probability) su 239 lesioni radiotrattate. Si è visto che il treatment time non influisce sul TCP; la dose per singola frazione influenza il TCP (6 Gy sono considerati ideali) e le dimensioni del tumore influenzano il TCP.
Il trattamento radiante vede come indicazioni:

a) Trattamento del tumore primitivo e dei linfonodi regionali metastatici
Seguendo i principi sopra esposti, la radioterapia potrebbe affiancarsi utilmente alla chirurgia nei casi di exeresi non sicuramente radicale di estesi melanomi, il che può verificarsi quando la sede del tumore non consenta eccessive demolizioni per ragioni estetiche (capo o collo).
Ang (5) afferma che la radioterapia può intervenire efficacemente come trattamento complementare alla chirurgia anche a livello di stazioni linfonodali, quando vi siano dubbi sulla radicalità dell’intervento. La dose è 6-9 Gy per seduta sino a 30-50 Gy (Figura 1).


Figura 1 Tipico campo di irradiazione dei linfonodi del collo



Corry (6) ha descritto il trattamento di 42 pazienti trattati con radioterapia 50-60 Gy, in 25-30 frazioni, dopo asportazione dei linfonodi metastatici senza segni macroscopici di malattia ed ha osservato che il 26% di pazienti era libero da malattia a 5 anni, il 20% era recidivato, il 52% presentava metastasi a distanza ed il 2% recidiva + metastasi a distanza. L’Autore raccomanda la radioterapia post-operatoria nei casi ad alto rischio: metastasi linfonodali multiple, diffusione extracapsulare o recidive linfonodali.
Strom (7) descrive il trattamento radiante, in 26 pazienti, con 30 Gy in 5 frazioni dopo linfoadenectomia ascellare e sovraclaveare per metastasi linfonodali per melanoma. La sopravvivenza a 5 anni è stata del 50,1%, con una netta riduzione delle recidive nei pazienti senza residui macroscopici (1 su 21).
Fuhrmann (8) confronta 2 casistiche di 2 Centri diversi; in una è stato utilizzato il trattamento con radioterapia adiuvante e nell’altra quello con sola chirurgia. La curva di sopravvivenza è stata similare nei 2 gruppi e le recidive locali di poco inferiori nel gruppo radiotrattato. La radioterapia adiuvante riduce l’incidenza di recidive loco-regionali, ma non sposta la curva di sopravvivenza per l’alta incidenza di metastasi a distanza.
Bonnen (9) ha evidenziato che la radioterapia aiuterebbe a contenere la diffusione del melanoma alla testa, evitando l’invasione dei linfonodi del collo e, per alcune tipologie di pazienti, il ricorso all’asportazione totale dei linfonodi. Sono stati esaminati 157 pazienti con melanoma al collo ed alla testa, che hanno seguito un programma di radioterapia in seguito ad intervento mirato all’asportazione del tumore primario tra il 1983 ed il 1998: 15 pazienti hanno avuto recidive in linfonodi adiacenti, cioè un numero inferiore rispetto a quanto avviene solitamente in seguito al solo intervento chirurgico e 57 pazienti hanno avuto ricadute in altre zone del corpo. I pazienti dello studio presentavano melanoma di I o II stadio. A 10 anni dall’intervento, l’89% non ha presentato recidive in linfonodi vicini al tumore iniziale. "La radioterapia può effettivamente controllare la diffusione del melanoma se utilizzata appropriatamente", ha commentato l’Autore dello studio, ricercatore presso l’M.D. Anderson Cancer Center di Houston. In particolare, si sottolinea che la radioterapia può essere particolarmente indicata per pazienti che non possono sottoporsi alla rimozione estesa dei linfonodi o che non possono sopportare la chemioterapia, come per esempio gli anziani.
Ballo (10) documenta un controllo della malattia localmente dell’87% con l’irradiazione dei linfonodi ascellari dopo linfadenectomia utilizzando l’ipofrazionamento della dose.
La radioterapia trova indicazione soprattutto nel trattamento di lesioni secondarie; in particolare, metastasi cutanee non asportabili chirurgicamente per fissità o per sede, metastasi linfonodali fisse, metastasi ossee e metastasi cerebrali.

b) Trattamento di recidive locali o metastatiche non asportabili chirurgicamente
Le dosi singole devono essere dell’ordine di 6-9 Gy per seduta, sino a 30-50 Gy.
Occasionalmente, la terapia radiante può aiutare a controllare metastasi in transit, estese ed inoperabili, localizzate tra il melanoma primario ed il distretto linfonodale regionale. L’irraggiamento post-operatorio è consigliabile anche a seguito di riasportazione di metastasi in transit. L’esperienza presso lo IOV di Padova è stata di 15 pazienti portatori di recidive locali trattati in associazione con immunoterapia (INF), in un altro caso l’associazione è stata con vaccinoterapia. Le dosi di radioterapia sono state 50 Gy in 25 frazioni / 30 Gy in 10 frazioni, più raramente 15/20 Gy in 3/4 frazioni. Il risultato nel controllo locale della malattia è stato ottimo (Figura 2) (11-13).


Figura 2 Radioterapia in associazione ad immunoterapia di recidiva locale di melanoma



c) Trattamento delle metastasi
In caso di metastasi ossee sembrano sufficienti dosi singole di 4 Gy, in quanto dosi singole più elevate non conseguono risultati migliori; la dose totale deve superare i 30 Gy.
L’incidenza delle metastasi al Sistema Nervoso Centrale da melanoma è, secondo i vari Autori, tra il 30% ed il 40% dei casi. Da una ricerca condotta da Amer (14), l’incidenza delle metastasi in fase clinica iniziale della malattia si attesta al 13%, per progredire al 45% nel corso della malattia, sino al 75% in ambito autoptico.
La tendenza è confermata dallo studio di Choi (15), che ha dimostrato l’incidenza delle metastasi cerebrali nel tempo di pazienti portatori di melanoma; hanno metastasi cerebrali nel 18% dei casi entro il primo anno e nel 50% a 2 anni e mezzo, sino alla totalità dei casi a 14 anni. Anche per le metastasi cerebrali deve essere seguito lo stesso criterio di dosi singole elevate, per conseguire un risultato utile. In considerazione dello scopo prevalentemente palliativo della terapia, in questi casi sono stati preferiti trattamenti concentrati nel tempo, con dosi singole di 4-6 Gy 2-3 volte alla settimana, fino ad una dose totale di 20-30 Gy. Un altro schema già collaudato prevede 4 Gy per 5 sedute in giorni consecutivi.
Di solito, la radioterapia viene associata alla terapia con corticosteroidi ed eventualmente con anticonvulsivanti. La Conferenza di Londra sul trattamento delle metastasi cerebrali nel 1999 ha definito i fattori prognostici (dimensioni, numero delle lesioni, performance status ed età del paziente) e si è deciso che la chirurgia è indicata nelle localizzazioni singole, in pazienti in buone condizioni generali e sintomatici, la radioterapia su tutto l’encefalo in pazienti con più di 4 localizzazioni e la radioterapia stereotassica su quelli con un numero inferiore di lesioni. La radioterapia è esclusa nei pazienti a basso performance status.
Il trattamento radiante tradizionale consiste nell’irradiazione totale dell’encefalo con l’intento palliativo sintomatico, specie nelle metastasi multiple. Una buona palliazione si può ottenere con dosi di 30 Gy in 10 frazioni in 2 settimane, con un discreto costo-beneficio per il paziente. Il multifrazionamento giornaliero non ha migliorato la risposta palliativa.
Quello che emerge con il trattamento tradizionale nelle localizzazioni multiple è che la risposta sintomatica sposta di poco la sopravvivenza e l’unica osservazione comune è una variazione della sopravvivenza nel caso della localizzazione unica senza altra diffusione metastatica, specie se asportata od irradiata con stereotassi.
La stereotassi è una tecnica recente e complessa che, se singola, viene chiamata radiochirurgia e, se ripetuta, è definita frazionata. La successione della procedura implica uno studio dosimetrico accurato con elaborazione delle immagini anche tridimensionale e, nel caso della radiochirurgia, con il posizionamento di un casco speciale che permette un’irradiazione precisa in volumi limitati. Nel caso della tecnica frazionata, il casco è applicato al cranio, ma ripetibile senza traumi ed idonea per la radioterapia pediatrica.
La stereotassi chirurgica ha lo stesso risultato in relazione alla sopravvivenza raggiunta con la chirurgia di asportazione, con una notevole differenza di costi e, soprattutto, di impegno anestesiologico e post-chirurgico per il paziente (16-20).
Alcuni Autori inoltre hanno identificato nel melanoma l’istotipo più responsivo alla radiochirurgia, come controllo locale della metastasi.
Discussa è l’associazione alla stereotassi dell’irradiazione a campi estesi, che secondo alcuni Autori migliora significativamente la sopravvivenza (Figura 3).


Figura 3 Ricostruzione tridimensionale di un trattamento stereotassico



12.2 Ipertermia nel trattamento del melanoma cutaneo

Il calore è stato usato nel trattamento del cancro fin dall’inizio del secolo attuale. E’ stato dimostrato come l’effetto letale del calore sia maggiore per la cellula tumorale rispetto a quella sana.
La sopravvivenza cellulare è stata studiata a varie temperature comprese tra 37° e 50°C.
L’effetto del calore sulle cellule maligne, in vitro, è minimo finché non vengono raggiunte temperature intorno a 43°C.
L’effetto letale non viene raggiunto da una specifica temperatura, ma è necessario piuttosto un determinato quantum di calore per produrre l’inattivazione cellulare; l’aumento di temperatura deve peraltro essere mantenuto per periodi abbastanza lunghi (2 ore o più): numerosi sono i meccanismi d’azione del calore considerati. Di unanime rilievo è l’inibizione della glicolisi aerobica ed anaerobica, ma il decremento del consumo d’ossigeno è considerato un fenomeno tardivo.
Diversi Autori hanno osservato una ridotta sintesi di proteine e di acidi nucleici. E’ opinione di molti che una lesione del DNA possa rappresentare il danno da calore più significativo. Si fa l’ipotesi che il calore possa inattivare le endonucleasi necessarie alla riparazione del DNA, più specificamente nella cellula neoplastica che in quella normale.
Altri Autori danno particolare importanza alla lesione della membrana cellulare. Il calore altera, secondo le loro osservazioni, l’ambiente intracellulare provocando la fuoriuscita di poliammine. Queste molecole policationiche, oltre ad essere dei regolatori del ciclo cellulare, influenzano la permeabilità della membrana.
L’aumentata fluidità si traduce nella perdita della sua normale funzione osmoregolatrice, che è essenziale allo stato di idratazione della cellula. L’aumento della produzione di energia, necessaria a ricostituire la normale composizione lipidica della membrana, in ambiente già relativamente ipossico comporta una rapida depressione della respirazione che, abbassando il pH, rende la cellula più vulnerabile al danno termico.
Un’altra importante condizione contribuisce a determinare l’effetto discriminante del calore tra cellula neoplastica e cellula normale: l’anomalia della circolazione tumorale.
Mentre il tessuto sano può disperdere calore perché i suoi vasi, sensibili all’effetto termico, sono in grado di dilatarsi, aumentare il flusso ematico e mantenere l’omeostasi termica, la stessa cosa non avviene per il tessuto tumorale, irrorato da capillari interni neoformati, insensibili ai normali meccanismi di neuroregolazione, che contraggono poche anastomosi periferiche con i capillari sani e presentano pertanto un’elevatissima resistenza al flusso. Questa resistenza viene ulteriormente accentuata da fenomeni di compressione capillare, dovuti alla massa che si espande ed alla presenza di trombi cellulari neoplastici intracapillari. La conseguenza è che, a parità di energia termica somministrata, il tessuto tumorale raggiunge temperature superiori a quelle del tessuto sano. La vascolarizzazione tumorale può essere significativamente danneggiata quando viene sottoposta a determinate temperature che alterano, ma non danneggiano, in modo decisivo, la vascolarizzazione dei tessuti normali.
Sottoposto a calore, l’ambiente intra-tumorale diviene acido, ipossico e malnutrito. Una tale condizione sub-ottimale potenzia la risposta delle cellule neoplastiche all’ipertermia, inibisce la riparazione del danno termico ed interferisce con lo sviluppo della cosiddetta tolleranza termica. L’ambiente acido potenzia la suscettibilità delle cellule tumorali a determinati farmaci somministrati ad alte temperature.
Le modificazioni dell’ossigenazione dei tessuti neoplastici e normali hanno inoltre significative implicazioni sull’efficacia dell’utilizzazione in differenti sequenze di tecniche combinate, quali l’ipertermia e la radioterapia.
Gli scarsi risultati oncolitici sono la risultanza da un lato delle limitazioni al loro impiego, legate agli effetti tossici, e dall’altro della resistenza all’azione di farmaci citotossici della frazione cellulare ipossica non proliferante: tale condizione, infatti, causata dell’insufficiente vascolarizzazione centrale del tumore, che già come tale determina una scarsa concentrazione del farmaco citolitico per inadeguata perfusione sanguigna, compromette i meccanismi di trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediati dalla presenza di ossigeno.
Le cellule ipossiche, inoltre, sono circa 3 volte più resistenti alla terapia radiante, rispetto alla popolazione cellulare in ambiente biologico con sufficiente pO₂.
Sulla base di tali considerazioni, l’impiego dell’ipertermia può rivestire un ruolo di rilevante importanza nell’ambito dei trattamenti terapeutici anti-neoplastici. L’insufficiente vascolarizzazione centrale della massa neoplastica, sia in termini anatomici sia funzionali, impedisce al tessuto cellulare neoplastico, riscaldato mediante le varie metodiche di ipertermia, di rimuovere rapidamente il calore.
Quest’ultimo, persistendo a lungo all’interno della massa neoplastica, determina modificazioni citologiche che si traducono in un graduale effetto citotossico, prevalente sulla popolazione cellulare ipossica.
L’impiego dell’ipertermia appare inoltre privo degli effetti collaterali propri degli altri trattamenti terapeutici: non interferisce negativamente sul sistema immunocompetente (anzi, talora lo esalta, mettendo verosimilmente in atto un meccanismo di evidenziazione di antigeni tumorali non rilevabili in condizioni normali), non altera la crasi ematica e non determina effetti tossici sugli altri organi od apparati.
L’impiego esclusivo dell’ipertermia appare oggi circoscritto alla cura dei tumori non altrimenti trattabili o di quelli in fase avanzata ampiamente pre-trattati con altre metodiche. Più promettente appare l’impiego dell’ipertermia con tecnica a radiofrequenza associata a chemioterapia od a radioterapia.
Studi già effettuati, pur non chiarendo completamente il meccanismo di un’eventuale sinergismo termoterapia-farmaci antiblastici, hanno dimostrato un reale potenziamento dell’attività oncolitica di alcune sostanze terapeutiche (21-23).
Il razionale di un’associazione radioterapia-ipertermia si basa sulla considerazione che la terapia radiante non è efficace su cellule ipossiche non proliferanti. L’effetto citotossico delle radiazioni si esplica sul tessuto tumorale ben irrorato e ben ossigenato, lasciando inalterata la popolazione cellulare ipossica. Le cellule ipossiche, in fase di sintesi del DNA, in condizioni microambientali di pH acido, sono al contrario termosensibili. Il calore, inoltre, ostacola i processi di riparazione cellulare innescati dall’effetto della terapia radiante, comportandosi nei confronti di questa come radiosensibilizzante.
Gli obiettivi dell’associazione radioterapia-ipertermia sono da un lato ottenere un guadagno terapeutico nei confronti della sola radioterapia, impiegando una dose minore di RAD per ottenere lo stesso effetto citoriduttivo e dall’altro ottenere un buon indice terapeutico, esercitando un’azione lesiva nei confronti del tumore, maggiore che sui tessuti sani, sensibili anch’essi al potenziamento reciproco dei due trattamenti. Il protocollo di associazione più efficace e meno dannoso appare quello che prevede l’impiego della termoterapia in successione al trattamento radiante, con un intervallo di circa 3-4 ore.
Il trattamento ipertermico può essere loco-regionale e generale (sistemico), in rapporto al volume dei tessuti da trattare.
Le tecniche utilizzate per raggiungere l’ipertermia loco-regionale sono le seguenti:

a) ultrasuoni; gli ultrasuoni sono in grado di determinare un adeguato rialzo termico a livello delle lesioni superficiali;

b) radiazioni elettromagnetiche; le radiazioni elettromagnetiche utilizzate per il trattamento ipertermico hanno una frequenza fra 13,56 e 2.450 MHz;

c) perfusione regionale con liquidi riscaldati; questa tecnica utilizza come mezzo di trasporto del calore il sangue circolante di quel distretto, mediante una tecnica di circolazione extracorporea. Nell’ambito della perfusione loco-regionale si possono distinguere due metodiche:
1. perfusione ipertermica; prevede l’isolamento dei vasi della regione da trattare, che vengono raccordati alla macchina cuore-polmone contenente sangue diluito al 50% con soluzione isotonica iso-osmotica;
2. perfusione ipertermica antiblastica; si usa la stessa tecnica della semplice perfusione ipertermica. Una volta raggiunta la temperatura di 41,8-42°C, vengono iniettati nella cannula arteriosa i farmaci antineoplastici a dosi refratte.
Storm (24) ha organizzato uno studio multicentrico negli U.S.A., in cui sono stati trattati 1.170 pazienti, negli anni 1977-83, con ipertermia localizzata (radiazioni elettromagnetiche) da sola od in associazione con radioterapia o chemioterapia. I pazienti presentavano tutti neoplasie solide in fase avanzata con recidive o metastasi; la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta, con scarsi risultati, a terapia chirurgica, radioterapia o chemioterapia.
Questa casistica comprendeva 137 pazienti affetti da melanoma cutaneo. I risultati di questa nuova metodica terapeutica evidenziavano nei pazienti con melanoma un 13% di regressioni complete, un 14% di regressioni parziali ed un 4% di regressioni minime; il 23% presentava una sostanziale stabilizzazione della malattia ed il 46% una progressione della malattia.
La risposta al trattamento risultava indipendente dalla localizzazione del tumore, dalla profondità e dalle dimensioni della lesione. La regressione della formazione neoplastica era più frequente con le associazioni di ipertermia-radioterapia e ipertermia-chemioterapia rispetto alla sola ipertermia.
Un significativo numero di regressioni neoplastiche fu osservato quando l’ipertermia veniva associata a radioterapia con dosi inferiori rispetto allo standard in pazienti che avevano già ricevuto, senza risultati positivi, la sola radioterapia e quando l’ipertermia veniva associata a chemioterapia, già risultata inefficace in precedenti trattamenti in cui era stata utilizzata da sola.
Il valore dell’ipertermia come terapia adiuvante alla radioterapia nei pazienti con melanoma è stata studiata in uno studio clinico randomizzato europeo (25). Settanta pazienti reclutati con 134 lesioni, metastatiche o ricorrenti, furono sottoposti a radioterapia 8-9 Gy in 3 frazioni in 8 giorni da sola od associata ad ipertermia 43°C per 60 minuti. Si è osservato che la combinazione radioterapia-ipertermia aumenta significatamene il controllo locale della neoplasia rispetto alla sola radioterapia (46% vs 28%, p=0,008).


BIBLIOGRAFIA

1. Peters LJ, Byers RM, Ang KK. Radiotherapy in melanoma. In: Cutaneous Melanoma, 2nd edition. Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong SJ (eds) JB Lippincott Co., Philadelphia, 1992 pag: 509-21

2. Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD et al. Clinical radiobiology of malignant melanoma. Radiotherapy and Oncology 1989; 16:169-82

3. Bentzen SM, Thames HD. Tumor volume and local control probability: clinical data and radiobiological interpretations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Aug 1; 36(1):247-51

4. Overgaard J. Radiation treatment of malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980 Jan; 6(1):41-4

5. Ang KK, Byers RM, Peters LJ et al. Regional radiotherapy as adjuvant treatment for head and neck malignancy melanoma. Archives of Otolaryngology Head and Neck Surgery 1990; 116:169-72

6. Corry J, Smith JG, Bishop M, Ainslie J. Nodal radiation therapy for metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Jul 15; 44(5):1065-9

7. Strom EA, Ross MI. Adjuvant radiation therapy after axillary lymphadenectomy for metastatic melanoma: toxicity and local control. Ann Surg Oncol 1995 Sep; 2(5):445-9

8. Fuhrmann D, Lippold A, Borrosch F, Ellwanger U, Garbe C, Suter L. Should adjuvant radiotherapy be recommended following resection of regional lymph node metastases of malignant melanomas? Br J Dermatol 2001 Jan; 144(1):66-70

9. Bonnen MD, Ballo MT, Myers JN et al. Elective radiotherapy provides regional control for patients with cutaneous melanoma of the head and neck. Cancer 2004; 100(2):383-9

10. Ballo MT, Strom EA, Zagars GK, Bedikian AY, Prieto VG, Mansfield PF, Lee JE, Gershenwald JE, Ross MI. Adjuvant irradiation for axillary metastases from malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Mar 15; 52(4):964-72

11. Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL. The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity.Cancer Res 2011 Apr 1; 71(7):2488-96. Epub 2011 Feb 7

12. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Jost L, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working Group. Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010 May; 21 Suppl 5:v194-7

13. Shuff JH, Siker ML, Daly MD, Schultz CJ. Role of radiation therapy in cutaneous melanoma. Clin Plast Surg 2010 Jan; 37(1):147-60

14. Amer MH, Al-Sarraf M, Baker LH, Vaitkevicius VK. Malignant melanoma and central nervous system metastases: incidence, diagnosis, treatment and survival. Cancer 1978 Aug; 42(2):660-8

15. Choi KN, Withers HR, Rotman M. Intracranial metastases from melanoma. Clinical features and treatment by accelerated fractionation. Cancer 1985 Jul 1; 56(1):1-9

16. Salvati M, Frati A, D’Elia A, Pescatori L, Piccirilli M, Pietrantonio A, Fazi M, Santoro A. Single brain metastases from melanoma: remarks on a series of 84 patients. Neurosurg Rev 2011 Sep 14. Epub ahead of print

17. Zada G, Yu C, Pagnini PG, Khalessi AA, Zelman V, Apuzzo ML. Early decreased tumor volume following fractionated Gamma Knife Radiosurgery for metastatic melanoma and the role of "adaptive radiosurgery": case report. Neurosurgery 2010 Aug; 67(2):E512-3

18. Staudt M, Lasithiotakis K, Leiter U, Meier F, Eigentler T, Bamberg M, Tatagiba M, Brossart P, Garbe C. Determinants of survival in patients with brain metastases from cutaneous melanoma. Br J Cancer 2010 Apr 13; 102(8):1213-8. Epub 2010 Apr 6

19. Scorsetti M, Facoetti A, Navarria P, Bignardi M, De Santis M, Ninone SA, Lattuada P, Urso G, Vigorito S, Mancosu P, Del Vecchio M. Hypofractionated stereotactic radiotherapy and radiosurgery for the treatment of patients with radioresistant brain metastases. Anticancer Res 2009 Oct; 29(10):4259-63

20. Sloan AE, Nock CJ, Einstein DB. Diagnosis and treatment of melanoma brain metastasis: a literature review. Cancer Control 2009 Jul; 16(3):248-55

21. Yoshida M, Sato M, Yamamoto Y, Maehara T, Naohara T, Aono H, Sugishita H, Sato K, Watanabe Y. Tumor local chemohyperthermia using docetaxel-embedded magnetoliposomes: interaction of chemotherapy and hyperthermia. J Gastroenterol Hepatol 2011 Nov 18. doi: 10.1111/j.1440-1746

22. Maluta S, Schaffer M, Pioli F, Dall’oglio S, Pasetto S, Schaffer PM, Weber B, Giri MG. Regional hyperthermia combined with chemoradiotherapy in primary or recurrent locally advanced pancreatic cancer: an open-label comparative cohort trial. Strahlenther Onkol 2011 Oct; 187(10):619-25. doi: 10.1007/s00066-011-2226-6. Epub 2011 Sep 19

23. Ghahremani FH, Sazgarnia A, Bahreyni-Toosi MH, Rajabi O, Aledavood A. Efficacy of microwave hyperthermia and chemotherapy in the presence of gold nanoparticles: an in vitro study on osteosarcoma. Int J Hyperthermia 2011; 27(6):625-36

24. Storm FK, Baker HW, Scanlon EF et al. Magnetic-Induction Hyperthermia. Cancer 1985 Jun 1; 55:2677-87

25. Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, Arcangeli G, Dahl O, Mella O, Bentzen SM. Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995 Mar 4; 345(8949):540-3