Basi Scientifiche per Linee Guida

13.0 FOLLOW-UP

13.1 Programmi di follow-up
13.2 Aspetti controversi


Il follow-up del melanoma è un argomento molto discusso con punti di vista molto divergenti tra loro a seconda dell’approccio.
Attualmente, c’è una considerevole differenza nel tipo di follow-up sia tra specialisti diversi che lo attuano, sia tra quelli della stessa specialità e sia tra diverse Nazioni, in quanto nella pratica clinica di tutti i giorni gli esami di follow-up vengono proposti spesso senza una logica accettabile e condivisa.
I controlli a lungo termine sono una parte importante nella gestione di questa malattia; due traguardi guidano sostanzialmente tutti i programmi che sono stati proposti: in primo luogo la diagnosi precoce delle recidive e secondariamente, la diagnosi precoce dei secondi melanomi (1).
Nell’80% dei casi le recidive sono diagnosticate per la prima volta nel corso del follow-up, quando le procedure del follow-up vengono portate avanti sistematicamente (2).
Un’analisi della sopravvivenza di 1.969 pazienti con melanoma in stadio I-III, seguiti nel periodo 1996-1998, evidenzia che la scoperta di recidive, durante i controlli di follow-up nel lungo periodo, può avvenire in una fase iniziale o più avanzata della malattia e questo aspetto chiaramente si riflette sulla tipologia di trattamenti utilizzati.
Il rilevamento di metastasi in fase iniziale è significativamente associato ad una migliore sopravvivenza rispetto alla diagnosi di metastasi in fase avanzata (3).
Inoltre, i controlli di follow-up offrono informazioni e rassicurazione al paziente.
Sebbene la necessità di un follow-up clinico sia, come idea, accettata universalmente, c’è ancora molto dibattito sulla durata, frequenza degli appuntamenti e tipologia degli esami strumentali.
In particolare lo scopo del follow-up è di monitorare da vicino il paziente, poiché il melanoma è un tumore che può comportarsi con un’assoluta anarchia e perciò necessita di un monitoraggio clinico e strumentale.
Un elemento da considerare quando si pianifica una strategia di follow-up, è la durata. La maggior parte degli Autori considera una durata, con intervalli variabili, di almeno 10 anni, poiché si tratta di una patologia con decorso totalmente imprevedibile e con possibilità di metastasi viscerali anche dopo diversi decenni.
Fin dai primi anni ’90, sono stati formulati suggerimenti per la programmazione di uno schema di follow-up da utilizzare a livello Nazionale come base di un successivo consenso Internazionale.
La maggior parte degli studi raccomandava un minimo di visite annuali, per 10 anni, più frequenti per melanomi a più alto rischio di ricaduta, con una riduzione della frequenza annua da 4 a 1 volta con l’aumentare del tempo (1).


13.1 Programmi di follow-up

Proposte di programma di follow-up sono basate su calcoli di rischio di sviluppare una recidiva di melanoma (attraverso l’analisi dei dati retrospettivi di follow-up), su considerazioni di costo-efficacia e sulla possibilità di trattare i pazienti che sviluppano una recidiva. Sulla base di queste considerazioni, diversi Autori hanno raccomandato riduzioni nell’intensità del regime di follow-up. Tuttavia, non mancano pareri opposti basati su dati che indicherebbero come un follow-up più intensivo possa migliorare i risultati favorendo una precoce rilevazione delle recidive.
A tutt’oggi non esistono Linee Guida standardizzate ed universalmente concordate; le raccomandazioni del protocollo di follow-up variano da Paese a Paese con significative differenze di opinione e nella pratica clinica (4).
La chirurgia è un’efficace terapia, ma questo approccio è condiviso solo per la fase iniziale della malattia (5). Inoltre, nessuno studio ha valutato il ruolo prognostico delle differenti procedure diagnostiche nel rilevare, con anticipo, metastasi a distanza od analizzato il potenziale beneficio di iniziare il trattamento con una malattia più limitata.
Generalmente, il follow-up viene pianificato sia sulla base dell’istologia del tumore primario sia sullo stadio di malattia. Nonostante questo, un crescente numero di pazienti viene sottoposto a numerosi esami di imaging e di altre procedure e non esiste un consenso sulle indicazioni e sul significato di queste indagini nei diversi stadi clinici della malattia, a fronte dell’ingente costo per il Sistema Sanitario (6).
Si possono classificare come esami strumentali di primo livello la Radiologia convenzionale e l’Ecografia, di secondo livello gli esami tomografici ed altri, di terzo livello la PET.
In generale, gli Ospedali che adottano un follow-up meno intensivo usano esame clinico, radiografie del torace ed ecografie dei linfonodi e del fegato, mentre le strutture che portano avanti un follow-up più intensivo utilizzano anche la TC, la Risonanza Magnetica con mezzo di contrasto e la PET.
Ai fini di confrontare i diversi tipi di follow-up, si devono considerare molti aspetti. Un primo elemento è che un follow-up che considera gli esami di radiologia convenzionale o quelli più complessi implica una quantità molto differente di esposizione a radiazioni (una TC del torace è equivalente a circa 400 radiografie del torace).
Dal punto di vista ematochimico, gli unici marker da considerare potrebbero essere LDH e proteina S-100. Secondo numerosi dati scientifici entrambi i marcatori sono utilizzabili, anche se solo LDH è stato incluso nella classificazione AJCC. Infatti, la proteina S100 non ha dato una risposta univoca nell’esperienza riportata in letteratura.
LDH è un noto fattore prognostico in pazienti con melanoma disseminato in fase IV, infatti un elevato valore di LDH è associato ad una ridotta sopravvivenza (7), mentre risulta che entrambi, proteina S100 e LDH, non abbiano valore prognostico nelle prime fasi della malattia. Un altro elemento prognostico potenzialmente promettente è la presenza di cellule tumorali circolanti. Anche su quest’argomento esistono dati discordanti.
In conclusione, allo stato attuale, non esiste parere univoco sull’utilità dell’utilizzo delle analisi sierologiche nella prognosi, nella stadiazione e nel follow-up del paziente con melanoma.
Anche per quanto riguarda le indagini strumentali, allo stato attuale, non sono disponibili dati su quale sia la strategia più appropriata tra un follow-up "intenso" e uno "meno intenso".
Generalmente, nelle Istituzioni dove un gruppo coordinato di specialisti si occupa di pazienti affetti da melanoma, vengono proposti esami di stadiazione e di follow-up, solitamente modulando il livello di indagine sulla base delle caratteristiche della malattia.
Negli Ospedali periferici, invece, spesso anche i pazienti con rischio molto basso di sviluppare metastasi sono sottoposti ad un programma di esami diagnostici, che ragionevolmente può essere definito non necessario ed oltretutto rilevante come costo per il SSN.
Questo porta a preferire il più completo planning di esami pre-operatori e di follow-up sia ai fini di rassicurare il paziente, sia per salvaguardare il medico da eventuali contestazioni dal punto di vista medico-legale.
Relativamente alle procedure utilizzate delle diverse Nazioni, la situazione è molto eterogenea: alcuni Paesi non hanno limitazioni nei programmi degli esami che possono venire proposti e rimborsati, mentre altri propongono Linee Guida specifiche per approvare uno specifico piano di follow-up, con un rigoroso controllo sulle tipologie di indagini e sul budget utilizzato.
Le Linee Guida per il follow-up del melanoma sono state formulate e pubblicate in diversi Paesi quali Regno Unito, Germania, Olanda, Australia, USA (8-12) ed anche in Italia, da parte della Società Italiana di Dermatologia medica, chirurgica, estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMaST) (13) e dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) (14).


13.2 Aspetti controversi

In uno studio condotto nel periodo agosto 1996-agosto 1998, Garbe et al. hanno dimostrato che la visita medica è responsabile della scoperta del 50% di tutte le recidive (15) ed inoltre hanno raccomandato come controllo di routine nel follow-up indagini sierologiche e l’ecografia linfonodale (4).
Da una valutazione retrospettiva più estesa appare difficile giustificare controlli frequenti in pazienti con melanomi in stadio I e II, mentre appare ragionevole consigliare visite poco frequenti (1 o 2 all’anno) ed educare il paziente all’auto-esame della cute.
Un altro aspetto da definire riguarda lo specialista che dovrebbe condurre il follow-up: medici di base, dermatologi, chirurghi generali o plastici sono coinvolti nei diversi Paesi.
In Scozia è stato condotto uno studio retrospettivo osservazionale su pazienti con melanoma cutaneo primitivo invasivo senza evidenza di metastasi al momento della chirurgia, diagnosticato tra il 1979 ed il 1997; il follow-up è aggiornato alla fine del 1999.
Le caratteristiche clinico-patologiche ed il trattamento chirurgico dei pazienti sono stati valutati da 4 specialisti diversi confrontati sulla base della sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia (DFS) e dell’intervallo libero da recidiva (RF). Questo studio ha mostrato che esistono differenze significative tra il trattamento effettuato da dermatologi e chirurghi. La sopravvivenza è stata significativamente migliore nel gruppo trattato dai dermatologi, portando a suggerire un ruolo centrale di questi nel trattamento del melanoma. In particolare, ai fini della diagnosi di un secondo melanoma primario, in pazienti con molti nevi o con sindrome del nevo displastico, l’esperienza del dermatologo è essenziale.
D’altro canto, gli studi condotti su pazienti con melanoma in stadio I e II AJCC hanno mostrato che molte recidive vengono rilevate dal paziente o attraverso l’anamnesi e la visita effettuata dal medico.
Pertanto, oltre ai controlli di routine, per questa tipologia di pazienti non esistono prove per giustificare un controllo radiografico del torace o sierologico (proteina S-100 β).
Le Linee Guida utilizzate nel Regno Unito, Paesi Bassi ed Australia non considerano utili gli esami radiologici durante il follow-up. Sebbene The German Society of Dermatology raccomandi una radiografia al torace annuale per i pazienti con malattia localizzata e biennale per i pazienti con malattia in transit e/o malattia regionale, Garbe et al. hanno recentemente scoperto che solo lo 0,5%, delle quasi 2.400 radiografie di routine al torace effettuate nell’arco di 25 mesi, ha rinvenuto vere e proprie metastasi (4).
E’ pertanto improbabile che risulti utile il controllo radiografico del torace ogni 6-12 mesi, in pazienti affetti da melanoma con linfonodo sentinella positivo. Infatti, tale approccio rileva soltanto la metà delle metastasi polmonari, difficilmente identifica pazienti per la chirurgia in una fase potenzialmente curativa e non porta ad una diagnosi precoce delle metastasi polmonari. Per contro, potrebbe causare ansia al paziente per l’alto tasso di falsi positivi.
L’analisi retrospettiva condotta da Meyers et al. su 118 pazienti con melanoma in stadio II e III, che hanno eseguito ecografie regolari con un minimo follow-up di 2 anni, ha evidenziato la ripresa di malattia nel 35% dei casi, di cui 43% presentano metastasi a distanza. Solo il 7% di questi pazienti era asintomatico e ha avuto recidive diagnosticate da ecografie di routine. Un altro 26% è stato diagnosticato con un follow-up clinico di routine, che includeva anamnesi e visite mediche (16).
Lo studio di Morton et al. ha valutato 108 pazienti con melanoma in stadio IIIA e IIIB, prospettivamente arruolati in uno schema di monitoraggio di radiografia del torace (CXR) ogni 6 mesi, oltre ad un follow-up clinico. Sono state riscontrate metastasi polmonari nel 21% dei pazienti, individuate nel 48% dei casi da controlli con CXR.
Questo studio conferma risultati precedenti di studi retrospettivi che hanno dimostrato che la CXR di routine non contribuisce al miglioramento della sopravvivenza in pazienti (17). Inoltre, i risultati di questi 2 studi ribadiscono il valore limitato delle ecografie di routine nel follow-up dei pazienti con melanoma.
In generale, per le persone affette da melanoma, non è stato osservato un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti asintomatici, la cui recidiva polmonare era stata rilevata da una radiografia al torace di routine.
Infatti, sembra che il trattamento di coloro che hanno metastasi polmonari diagnosticate anche precocemente non contribuisca significativamente alla sopravvivenza globale. Tuttavia i pareri a questo proposito non sono uniformi.
E’ evidente che finché non verranno sviluppati trattamenti realmente efficaci, solo un piccolo gruppo di pazienti con malattia in stadio IV, chirurgicamente asportabile, potrà trarre beneficio dalla diagnosi precoce delle metastasi polmonari.
Pochi studi hanno valutato l’effetto psicologico del follow-up: la conclusione è che controlli regolari hanno un effetto positivo sulla maggior parte dei pazienti, soddisfatti delle informazioni supplementari che vengono loro fornite.
L’ampia variabilità delle Linee Guida mostra che la politica sanitaria, le aspettative culturali ed i punti di vista personali hanno ancora dei ruoli molto importanti nel follow-up dei pazienti con melanoma, in assenza di dati basati su studi prospettici randomizzati.
I programmi di stadiazione stanno diventando sempre più accurati, per cui un follow-up radiologico intensivo potrebbe dare esito e diagnosi più precoci delle metastasi.
La definizione del miglior schema di follow-up da proporre ai pazienti con melanoma presenta diverse implicazioni, alcune legate alla sopravvivenza del paziente ed alla qualità di vita, altre presentano rilevanza socio-sanitaria.
Se lo schema di follow-up ha un ruolo nella prognosi dei pazienti con melanoma, è utile dimostrarlo, poiché tutti gli sforzi del trattamento sono dedicati a migliorare la sopravvivenza globale come obiettivo primario.
Se, al contrario, un follow-up intensivo non dovesse migliorare la sopravvivenza globale, l’eventualità di diagnosi precoci di malattia in stadio IV porterebbe ad un peggioramento nella qualità di vita del paziente. Infatti, una condizione di malattia metastatica scoperta, grazie ad una sofisticata procedura diagnostica, alcuni mesi prima di diventare sintomatica esporrebbe il paziente a trattamenti anti-tumorali protratti per un periodo più lungo di vita, con la consapevolezza angosciante di avere una malattia metastatica contro cui può essere fatto molto poco.
Inoltre, dal punto di vista socio-sanitario, se un intenso schema di follow-up non migliorasse la sopravvivenza globale, i costi sociali per la diagnostica e la cura del paziente potrebbero essere ridotti utilizzando uno schema di follow-up minimo.
D’altro canto, se i risultati ottenuti fossero a favore di un follow-up intensivo, questo potrebbe dimostrare che le metastasi possono diffondersi ulteriormente e che una chirurgia od un approccio medico sono utili per questi pazienti.
In questo caso, un intensivo programma di follow-up radiologico (TC e RM total body ripetute frequentemente) dovrebbe migliorare la sopravvivenza globale.
Si sa che, per sua natura, la TC implica dosi di radiazioni più elevate rispetto alle più comuni procedure di radiologia e che i costi di entrambe, TC e RM, sono rilevanti. In particolare, è interessante rilevare come l’uso di TC sia aumentato rapidamente sia negli USA sia altrove, soprattutto in Giappone (18); un sondaggio condotto nel 1996, ha stimato che il numero di TC è di 26 negli Stati Uniti e 64 in Giappone per 1 milione di abitanti. E’ stato stimato che più di 62 milioni di TC sono eseguite ogni anno negli Stati Uniti, rispetto ai circa 3 milioni effettuate nel 1980. Tale brusco aumento è da imputare agli avanzamenti tecnologici della TC, che la rendono di utilizzo comune per il paziente e per il medico. Ovviamente, l’aumentato ricorso alla TC si riflette in un’aumentata esposizione a radiazioni di un’elevata fascia di popolazione in follow-up.
Un concorrente emergente della TC è la RM total body che comporta maggiore tempo di scansione e costi, ma elimina il pericolo di esposizione alle radiazioni.
E’ importante riconoscere che sono necessari degli studi prospettici per determinare quale mezzo tecnico sia in grado di offrire il miglior risultato terapeutico non solo in termini di sopravvivenza, ma anche di qualità di vita.
Inoltre, al momento non è stato raggiunto un consenso sui test sierologici di laboratorio durante il follow-up dei pazienti con melanoma (19).
I pazienti affetti da melanoma con metastasi linfonodali, generalmente eseguono analisi diagnostiche strumentali per escludere la presenza di metastasi a distanza, con la periodicità variabile da Nazione a Nazione e da specialista a specialista. Pochi studi si sono occupati degli aspetti psicologici e della percezione da parte dei pazienti nei confronti dei test diagnostici. I pazienti sperimentano significativamente più disagio durante la PET che durante la TC. Il peso psicologico complessivo sopportato dai pazienti è ritenuto comunque relativamente basso e non dovrebbe interferire con la scelta di un test diagnostico basato sull’accuratezza, sui costi e sulla tipologia dei pazienti da valutare. In ogni caso, è utile spiegare la procedura e rispondere alle domande dei pazienti per ridurne il peso psicologico (20).
Le procedure diagnostiche total body stanno diventando sempre più di routine nella pratica clinica ai fini della stadiazione e lo sviluppo di tecniche più avanzate di scanning come TC, RM e PET consente la diagnosi di metastasi sempre più piccole (3-5 mm).
Peraltro, la mancanza di informazioni nelle lesioni di diametro <= 1 cm costituisce un aspetto importante nella gestione del paziente.
Le cosiddette procedure di diffusione-pesata WB-MR promettono di facilitare la diagnosi di linfonodi metastatici. Per la capacità di definizione dei tessuti molli, la RM ha lo specifico vantaggio per la diagnosi delle metastasi a distanza, specialmente nello scheletro, nel cervello, nei tessuti molli e nel fegato. L’accuratezza diagnostica della stadiazione a distanza con WB-MR è del 93 fino al 97%. Gli studi pubblicati sulla diffusione-pesata WB-MR indicano che questo metodo può migliorare distintamente la sensibilità per le metastasi linfonodali. WB-MR sarebbe perciò particolarmente adatta per i tumori che metastatizzano frequentemente a questi organi come il tumore della mammella, il carcinoma colorettale o il melanoma.
I risultati, in tali casi, sono paragonabili a quelli della PET-TC nei tumori con buon stoccaggio di 18F-Fluorodeossiglucosio. Nella rilevazione delle metastasi polmonari o nella stadiazione delle lesioni polmonari, tuttavia, WB-MR ha delle limitazioni in termini di sensibilità diagnostica, paragonata alle procedure convenzionali come TC o PET-TC, dovute ad artefatti legati al movimento ed al contrasto del parenchima polmonare.
Occorre ricordare che il paziente sottoposto a PET-TC riceve 10 mSv, mentre attraverso una TC total body, 30 mSv (esame completo di basale e fasi arteriosa+portale). 10 mSv di una PET non sono poi pochi, ma sempre meno rispetto a quelli di una TC, la cui capacità di individuare piccole lesioni è però indiscutibilmente maggiore.
Come accennato, si sta discutendo se non sia più indicata la RM total body, ma a quel punto, in ogni caso, l’individuazione di lesioni ad interesse sub-clinico porrebbe altri importanti quesiti sulle successive indicazioni cliniche.
Ad esempio, nel caso ci si dovesse concentrare sullo studio di micronoduli polmonari, per la ripetizione ravvicinata di un’indagine sofisticata, può essere proposta una TC a basso dosaggio con meno di 1 mSv somministrato al paziente.
Si ritiene che la maggior parte dei pazienti a cui sono state inizialmente diagnosticate delle metastasi a distanza solitarie abbia già multiple metastasi occulte subcliniche, che diventeranno clinicamente evidenti dopo un’eventuale asportazione chirurgica, ma tale situazione non è facilmente prevedibile al momento della scelta chirurgica o meno di fronte ad un paziente in stadio IV, potenzialmente operabile.

In conclusione, come per la stadiazione, anche per il follow-up, l’atteggiamento nei confronti dei pazienti con melanoma è molto controverso. Cercando di sintetizzare le indicazioni provenienti dalla letteratura si evince, ad esempio, che i controlli possono essere meno intensivi per i pazienti con spessore di Breslow < 1 mm e più frequenti in caso di spessore maggiore e concentrati soprattutto nei primi 2-3 anni dopo l’intervento, dal momento che in questo periodo si verifica la maggior parte (95%) delle riprese di malattia.
Tuttavia, considerando la storia naturale della malattia, in linea di massima si consiglia di proseguire il monitoraggio clinico-strumentale fino ai 5 anni e successivamente di sottoporre il paziente ad una visita dermatologica annuale per il resto della vita (rischio di nuovi melanomi primitivi). Per quanto riguarda gli esami strumentali da utilizzare, si rimanda alle considerazioni fatte nel capitolo della stadiazione (vedi cap. 8.0). Dal punto di vista dei marcatori sierici, gli unici da prendere in considerazione potrebbero essere LDH e proteina S-100, anche se soltanto alla prima è stato riconosciuto un valore prognostico nelle fasi avanzate della malattia ed il suo monitoraggio può contribuire alla valutazione della risposta nei pazienti sottoposti a trattamento sistemico per metastasi.


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