Basi Scientifiche per Linee Guida

Endometrio - 9.0 PROSPETTIVE FUTURE

9.1 Sviluppo di terapie a bersaglio molecolare
9.2 Ricerca di biomarcatori


Le prospettive future più promettenti nel trattamento del carcinoma dell’endometrio sono quelle relative allo sviluppo di nuove terapie sistemiche con farmaci a bersaglio molecolare.
Il razionale di questo approccio, basato sulle caratteristiche molecolari del tumore, è costituito dalla diversa struttura genetica dei 2 tipi, tipo I e tipo II con istotipo endometrioide e non endometrioide, corrispondenti a caratteristiche morfologiche e cliniche diverse (Tabella 1).


Tabella 1 Differenze genetiche tra carcinomi dell’endometrio di tipo I e tipo II (1)



Importanti per lo sviluppo di questo approccio sono state l’identificazione di alterazioni molecolari ben definite in modelli preclinici rilevanti, la conoscenza delle connessioni fra i diversi sistemi di trasmissione di segnale, la disponibilità di molecole bersaglio specifiche e l’identificazione di potenziali biomarcatori farmacodinamici.


9.1 Sviluppo di terapie a bersaglio molecolare

PTEN
Per quanto riguarda le alterazioni molecolari presenti nel tipo I e II, quella più frequente è la delezione e/o mutazione di PTEN (Phosphatase and Tensin homolog on chromosome 10). PTEN è una fosfatidilinositolo 3 fosfatasi lipidica, che inibisce l’attivazione di AKT, determinando un blocco in G1 (2).
L’assenza di PTEN comporta l’iperattivazione di AKT da parte di PI3K (Phosphatidylinositol 3 Kinase) e l’iperattivazione dell’enzima a valle mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) che controlla i processi di crescita, divisione, sopravvivenza ed angiogenesi (Figura 1).
Un’alterazione di PTEN con perdita di funzione è presente nel 35-50% dei carcinomi endometrioidi tipo I.
L’inattivazione di entrambi gli alleli, con perdita completa della funzione, è stata riportata in una percentuale ridotta di casi; vi sono dati preclinici che indicano come la mutazione di un allele determini una perdita delle funzioni solo quando è associata ad alterazione di altri enzimi che fanno parte dei sistemi di trasmissione di segnale a valle.


Figura 1 Il sistema di trasmissione di segnale PI3K/AKT/mTOR



PI3K
Le chinasi lipidiche PI3K attivano AKT, con un effetto antagonista a PTEN, per cui l’assenza di PTEN si traduce nell’iperattivazione di mTOR e del sistema di trasmissione di segnale a valle.
È stato recentemente riportato che alterazioni nel sistema di PI3K sono presenti in più dell’80% dei carcinomi dell’endometrio tipo I e che l’alterazione attivante principale è la perdita di funzione di PTEN.
Mutazioni somatiche attivanti PI3KCA (che codifica per p110α) sono state riportate nel 30% e 15% dei casi rispettivamente di carcinomi dell’endometrio di tipo I e II e frequentemente in concomitanza con alterazioni di PTEN (3).
Il sistema di trasmissione di segnale di PI3K interagisce col sistema RAS/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), in quanto RAS può legarsi a PI3K attivandola.
Sia RAS sia PI3K possono essere attivati da fattori di crescita con recettori tirosinchinasici ed entrambi determinano un’iperattivazione di AKT (Figura 1).
Mutazioni attivanti di KRAS sono state riportate in circa il 20% dei carcinoma dell’endometrio tipo I, indipendenti da alterazioni del sistema di trasmissione di PI3K (3).
L’interazione fra i sistemi a valle di PTEN e PI3K ed i dati preclinici, ottenuti in tumori ormonodipendenti ed in tumori con mutazione KRAS, indicano l’importanza di un approccio combinato di mTOR inibitori con altri farmaci a bersaglio molecolare.

Sviluppo di mTOR inibitori in combinazione
L’indicazione allo sviluppo di mTOR inibitori in combinazione nel carcinoma dell’endometrio è suggerito dai risultati clinici dell’attività antitumorale limitata dell’agente singolo (4) e dalla presenza di numerose interazioni reciproche fra i sistemi di trasmissione di segnale a valle di PI3K e PTEN, che presentano un’elevata frequenza di disregolazioni (2).
I dati più promettenti si riferiscono alla combinazione di un mTOR-inibitore (Everolimus) e di un inibitore dell’aromatasi (Letrozolo) in linee cellulari di carcinoma mammario estrogeno-dipendenti sottoposte a trattamento prolungato con estrogeni o singolarmente in combinazione con Everolimus (5).
Il trattamento prolungato con soli estrogeni si è accompagnato a proliferazione con attivazione del sistema di mTOR, effetti antagonizzati dal trattamento con Letrozolo.
Questi risultati, ottenuti in un modello sperimentale estrogeno-dipendente, hanno rappresentato il razionale per sviluppare un regime analogo nel trattamento del carcinoma endometrioide ormono-dipendente.
È in corso uno studio di fase II della combinazione di Everolimus e Letrozolo in pazienti pretrattate con chemioterapia, con dati promettenti di attività (6).

Sviluppo di PI3K inibitori, singoli ed in combinazione
In una recente analisi delle mutazioni di geni rilevanti, condotta su 243 casi di carcinoma dell’endometrio seguiti al MD Anderson dal 1998 al 2009, è stata riportata la presenza di mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K in > 80% dei casi (3). In particolare, la presenza di mutazioni concomitanti di diversi sistemi controllati da PI3K era superiore al previsto, mutazioni di PIK3R1 (che codifica per p85? ) erano presenti con una frequenza maggiore di quella osservata negli altri tumori, mentre è stata identificata per la prima volta una mutazione di PIK3R2, che codifica per p85? e che permette di definirlo un gene associato al tumore.
È stata inoltre osservata la presenza di mutazioni frequentemente coesistenti (PIK3CA, PIK3R1/PIK3R2, PTEN, KRAS).
PTEN è risultato omozigote in solo il 10% dei casi ed eterozigote nel 92%, con mutazioni concomitanti di PI3KCA (61%) e PIK3R1/PIK3R2 (39%).
Le linee cellulari con mutazione KRAS studiate presentavano concomitanti mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K ed erano moderatamente sensibili a MEK-inibitori.
Linee cellulari di carcinoma mammario con mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K e KRAS, studiate in vitro, sono risultate sensibili alla combinazione di mTOR e MEK-inibitori, ma non a soli PI3K inibitori (7)
Questo risultato ha mostrato quanto possa essere importante per la scelta terapeutica la conoscenza dello stato mutazionale; in particolare, come la combinazione di inibitori dei sistemi di trasmissione di segnale di PI3K/RAS sia promettente nel trattamento del carcinoma dell’endometrio.


9.2 Ricerca di biomarcatori

Molto dibattuta è l’utilità di identificare e valutare biomarcatori predittivi di risposta (ad esempio, bersaglio del farmaco).
La premessa per una valutazione corretta sono l’identificazione e la presenza di biomarcatori adeguati, la disponibilità di materiale biologico rappresentativo e la possibilità di effettuare valutazioni ripetute in corso di trattamento.
Nello studio con Everolimus, come agente singolo, le variazioni dei biomarcatori scelti PTEN, pmTOR, pAKT e pS6 (phosphorylated) non si sono dimostrate correlate all’effetto clinico e non è stato possibile identificare un sottogruppo di pazienti più responsivo rispetto ad altri.
Svariati sono i fattori che possono aver inficiato la valutazione della correlazione nel caso particolare del carcinoma dell’endometrio. L’intervallo di tempo trascorso dal prelievo bioptico, eseguito di solito alla diagnosi, e l’inizio dell’attivazione del trattamento, il diverso stato funzionale di PTEN, la presenza di mutazioni concomitanti, in particolare KRAS, sono causa di resistenza al trattamento con soli inibitori dell’asse PI3K-AKT-mTOR.
Per essere corrette, le valutazioni devono essere condotte in modo prospettico, su materiale adeguato, in pazienti omogenee e con stato mutazionale noto.


BIBLIOGRAFIA

1. Hecht JL, Mutter GL. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. J Clin Oncol 2006 Oct.10; 24:4783-91

2. Engelmann JA. Targeting PI3K signaling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009 Aug; 9:550-62

3. Cheng LWT, Hennessy Bt et al. High frequency of PI3K 3R1 and PI3KR2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mechanism of regulation of PTEn protein stability. Cancer Discovery 2011 Jul; 1:171-85

4. Oza AM, Elit L et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2011 Aug 20; 24:3278-85

5. Boulay A, Rudloff J et al. Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005 Jul 15; 11:5319-28

6. Slomovitz BM. A Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2011ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) May 20 Supplement; 29 (15): 5012

7. Obrien C, Kaslin JJ et al. Predictive biomarkers of sensitivity to the phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor GDC-0941 in breast cancer preclinical models. Clin Can Res 2010; 16:3670-83