Basi Scientifiche per Linee Guida

Cervice - 2.0 ANATOMIA PATOLOGICA

2.1 Carcinomi a cellule squamose
2.2 Adenocarcinomi
2.3 Altri tumori epiteliali
2.4 Tumori mesenchimali
2.5 Tumori misti epiteliali e mesenchimali
2.6 Pap-test
2.7 Anatomia patologica del carcinoma cervicale dopo radio-chemioterapia


La WHO (World Health Organization) riconosce 3 categorie di carcinomi invasivi della cervice uterina: i carcinomi a cellule squamose, gli adenocarcinomi e gli altri tumori epiteliali. Nell’ultima categoria rientrano varianti più rare fra le quali il carcinoma adenosquamoso, il carcinoma adenoideo a cellule basali, il carcinoma adenoideo-cistico, i tumori neuroendocrini ed i tumori indifferenziati (1).


2.1 Carcinomi a cellule squamose

I carcinomi a cellule squamose della cervice uterina vengono classificati come carcinomi in situ, in assenza di invasione dello stroma, ed in microinvasivi ed invasivi in base al grado di invasione stromale.
La profondità di invasione viene misurata come lo spazio che è compreso fra la membrana basale dell’epitelio di superficie e la cellula neoplastica più profonda. Quando, invece, l’invasione origina da una ghiandola endocervicale interessata da un carcinoma squamoso in situ, la profondità di invasione viene misurata come lo spazio compreso fra la membrana basale della ghiandola, da cui origina il tumore e la cellula neoplastica più profonda. Quando l’invasione è contenuta nei 5 mm, il carcinoma squamoso viene diagnosticato come microinvasivo, quando supera i 5 mm, viene definito invasivo.

Carcinoma microinvasivo a cellule squamose: carcinoma che invade lo stroma per < 5 mm di profondità. La neoplasia viene divisa in due stadi : IA1 e IA2. Per IA1, si intende una neoplasia che si estende in senso longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per un massimo di 3 mm. Per IA2, si intende una neoplasia che si estende in senso longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per più di 3 mm, ma meno di 5 mm. Ai fini prognostici, è anche importante la valutazione dell’eventuale presenza di emboli neoplastici endovasali extra-tumorali. Tale dato va riportato nei referti istopatologici (2).
La biopsia cervicale spesso non consente una diagnosi definitiva di carcinoma microinvasivo. Le procedure con le quali è possibile tale diagnosi sono la conizzazione e l’isterectomia. Nell’esame della conizzazione è molto importante lo studio istologico dei margini chirurgici, sia del versante ectocervicale sia di quello endocervicale, perché l’infiltrazione neoplastica di un margine, oltre ad essere un fattore prognostico negativo, può cambiare il trattamento. Per lo studio della lesione e dei margini è necessario, quindi, includere l’intero cono cervicale, previo orientamento. In genere, sono sufficienti 12 prelievi ottenuti sezionando il cono in senso orario. Da ogni prelievo si potranno ottenere multiple sezioni, che sono necessarie per valutare lo stato dei margini, la presenza e profondità di un’eventuale invasione ed individuare eventuali emboli neoplastici (Figura 1).
I focolai di invasione, caratteristicamente, hanno profili irregolari, possono essere circondati da stroma desmoplastico oppure evocare una reazione infiammatoria dello stroma; spesso, le cellule neoplastiche evidenziano eosinofilia del citoplasma con fenomeni di cheratinizzazione cellulare.
La processazione del cono richiede una specifica esperienza del patologo, per ottenere un’adeguata stadiazione. E’ necessario pertanto disporre di:
a) dimensioni del cono,
b) profondità dell’infiltrazione stromale (misurata sul vetrino nel quale la neoplasia ha le maggiori dimensioni),
c) estensione longitudinale (calcolata misurando la distanza tra il primo e l’ultimo vetrino in cui è presente la lesione)
e predisporre una specifica scheda per agevolare l’analisi contemporanea di questi parametri.
Qualora i margini del cono risultino interessati (CIN III/ca invasivo), per una definitiva stadiazione ed un appropriato trattamento, è spesso necessaria una seconda conizzazione.


Figura 1 Procedure diagnostiche su conizzazione della cervice uterina



Il patologo può incontrare difficoltà a distinguere le microinvasioni dai coinvolgimenti in situ intraghiandolari (Figura 2).


Figura 2 Estensione intraghiandolare di H-SIL (High grade Squamous Intraepithelial Lesion)



Carcinoma invasivo a cellule squamose: macroscopicamente, il tumore si può presentare come vegetante, infiltrativo ed ulcerato. Quando i tumori sono di grosse dimensioni e si espandono nell’endocervice, accrescendosi al suo interno, assumono la forma di un piccolo barile (barrel-shaped). Istologicamente, i carcinomi a cellule squamose possono essere divisi in due categorie: cheratinizzanti e non cheratinizzanti in base alla presenza delle perle cornee, che sono costituite da nidi rotondeggianti di cellule squamose, in cui le cellule sono disposte in cerchi concentrici attorno ad un accumulo centrale di cheratina.
I carcinomi a cellule squamose non cheratinizzanti sono caratterizzati dall’assenza delle perle cornee e sono costituiti da aggregati rotondeggianti di cellule neoplastiche, che spesso mostrano cheratinizzazione individuale. Le cellule sono relativamente uniformi, i loro bordi indistinti, i loro nuclei rotondeggianti od ovalari, contenenti cromatina dispersa. Le mitosi sono numerose.
I carcinomi a cellule squamose cheratinizzanti sono caratterizzati dalla presenza di perle cornee e sono costituiti da cellule squamose mature, aggregate in gettoni o cordoni di varie dimensioni. Le cellule sono grandi, con abbondante citoplasma eosinofilo, i nuclei picnotici e di grosse dimensioni. L’attività mitotica è relativamente bassa, quando comparata ad altri tipi di tumore.
Il carcinoma squamoso in relazione al grado di differenziazione viene suddiviso in tre categorie: ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato. I carcinomi ben differenziati (Grado 1) sono costituiti predominantemente da cellule squamose mature con abbondante cheratina, presenza di perle cornee e bassa attività mitotica. I nuclei sono uniformi e le cellule mostrano ponti intercellulari ben sviluppati. I carcinomi moderatamente differenziati (Grado 2) sono costituiti da cellule con citoplasma meno abbondante, i confini citoplasmatici sono meno distinti ed i nuclei mostrano un grado lieve di polimorfismo. L’attività mitotica è più alta rispetto a quella dei carcinomi ben differenziati. I carcinomi scarsamente differenziati (Grado 3) sono costituiti da cellule di piccole dimensioni, con scarso citoplasma e nuclei ipercromatici di forma fusata, con alta attività mitotica. La cheratinizzazione è minima od assente. In questa categoria sono compresi anche i carcinomi composti da cellule pleiomorfe con differenziazione squamosa, nuclei fortemente atipici e con elevata attività mitotica.
I carcinomi a cellule squamose tendono a metastatizzare per contiguità (estensione locale) e per via linfonodale, raramente per via ematogena. L’estensione locale comprende la vagina, i tessuti parametriali, la pelvi, l’istmo ed il corpo uterino. I linfonodi maggiormente colpiti sono quelli ipogastrici, otturatori, iliaci esterni ed i linfonodi sacrali, più tardivamente i linfonodi iliaci comuni, inguinali e lombo-aortici.

Carcinoma verrucoso: si tratta di un carcinoma squamoso ben differenziato, che caratteristicamente tende a recidivare, ma non a metastatizzare. Macroscopicamente, si presenta come una neoformazione verrucoide di grosse dimensioni. Microscopicamente, corrisponde a multiple strutture papillari con invasione superficiale dello stroma di tipo espansivo.

Carcinoma a cellule squamose papillare (transizionale) : variante inusuale di carcinoma squamoso, assomiglia al carcinoma transizionale della vescica ed evidenzia quantità variabili di differenziazione squamosa. E’ un’entità aggressiva e tende a metastatizzare (3).

Carcinomi linfoepitelioma-like: si tratta di un gruppo distinto di tumori, caratterizzati dalla presenza di margini netti e circoscritti; sono costituiti da cellule indifferenziate circondate da un ricco infiltrato flogistico stromale, prevalentemente di tipo linfocitario (4).

Carcinoma a cellule squamose "sarcomatoide" : si tratta di un carcinoma squamoso molto raro scarsamente differenziato anaplastico, assomiglia alle cellule sarcomatose. E’ un’entità aggressiva e tende a metastatizzare con elevata frequenza.


2.2 Adenocarcinomi

Gli adenocarcinomi della cervice uterina vengono classificati come adenocarcinomi in situ in assenza di invasione dello stroma, ed in microinvasivi ed invasivi in base al grado di invasione.
L’adenocarcinoma in situ (AIS) è caratterizzato da ghiandole rivestite da epitelio neoplastico maligno, con evidenza di atipie, ipercromatismi nucleari e presenza di attività mitotica, senza evidenza di invasione stromale. Non ha una presentazione macroscopica ben distinta e può essere multifocale o unifocale. Benché il 65% degli AIS sia localizzato alla giunzione squamo-colonnare, l’AIS può avere sede al di fuori della zona di trasformazione e quindi non essere visibile alla colposcopia. Dal punto di vista istologico viene diviso in: 1) tipo endocervicale, 2) tipo intestinale e 3) tipo endometrioide. L’AIS si presenta in donne di età media inferiore di 10 anni rispetto alle donne portatrici di adenocarcinoma invasivo. In una percentuale variabile di casi, compresa fra 50-95%, si osservano lesioni sincrone tipo CIN dell’epitelio squamoso di superficie. La positività per p16 e l’individuazione di virus HPV confermano l’eziopatogenesi virale della lesione. Talvolta, focolai di AIS possono essere osservati accanto ad adenocarcinoma invasivo, a dimostrazione del ruolo di precursore dell’AIS (5).
Per adenocarcinoma microinvasivo (stadio IA) si intende una neoplasia ghiandolare che infiltra lo stroma per < 5 mm (Figura 3).


Figura 3 Carcinoma microinvasivo a cellule squamose



La profondità di invasione, in analogia con quanto è stato già descritto a proposito del carcinoma squamoso, è rappresentata dallo spazio compreso fra la membrana basale della ghiandola, da cui origina il tumore e la cellula neoplastica infiltrante lo stroma, più lontana. L’età media in cui si diagnostica questo tumore è intermedia fra l’età delle pazienti con diagnosi di AIS e quella delle pazienti con diagnosi di adenocarcinoma invasivo. Il Pap-test evidenzia cellule neoplastiche simili a quelle dell’adenocarcinoma in situ.
Gli adenocarcinomi invasivi costituiscono il 15-25% dei carcinomi cervicali. Nella maggioranza dei casi, si è rinvenuta un’associazione con l’HPV 18. L’età media delle donne in cui viene diagnosticato va da 44 a 55 anni. Nell’80% dei casi, l’adenocarcinoma invasivo si presenta come una massa ben evidente, polipoide od ulcerata. In ogni caso, la parete della cervice si mostra sempre ispessita. Istologicamente, la neoplasia è a pattern ghiandolare ed infiltra lo stroma per più di 5 mm. L’istotipo più frequente è rappresentato dall’adenocarcinoma endocervicale di tipo usuale: le strutture ghiandolari neoplastiche hanno un aspetto intermedio fra un tumore endometrioide ed un tumore mucinoso. Questi tumori sono graduati sulla base di aspetti architetturali, in analogia con i tumori endometrioidi. Sono classificati come ben differenziati (Grado 1), quando il 10% della proliferazione neoplastica assume un pattern di crescita di tipo solido; moderatamente differenziato (Grado 2), quando la componente di aspetto solido è compresa fra 11-50% e poco differenziati (Grado 3), quando la componente a pattern di crescita solido è > al 50%. La profondità di invasione può essere espressa in percentuale di invasione della parete oppure in millimetri.
L’adenocarcinoma mucinoso, caratterizzato da produzione di muco da parte delle cellule neoplastiche, è una forma più rara e su base istologica viene distinto in tipo endocervicale, tipo intestinale e tipo con cellule ad anello con castone.
L’adenocarcinoma endometrioide è una varietà sovrapponibile a quella che origina dall’endometrio. In genere, contiene aree di metaplasia squamosa e la componente ghiandolare appare sempre ben differenziata (6).
L’adenocarcinoma villoghiandolare ben differenziato rappresenta una variante a buona prognosi dell’adenocarcinoma della cervice. In genere, viene diagnosticato nelle giovani donne. Macroscopicamente, si presenta come una neoformazione di aspetto polipoide, talvolta anche in forma di multiple papille digitiformi. Al microscopio, si osservano papille arborescenti, che configurano un aspetto molto simile a quello che si osserva negli adenomi del tratto gastro-intestinale (Figura 4). Caratteristicamente, questi tumori infiltrano soltanto superficialmente lo stroma.


Figura 4 Adenocarcinoma endocervicale villoghiandolare



La diagnosi di adenocarcinoma villoghiandolare può risultare molto azzardata in biopsia. Infatti, il tessuto asportato può corrispondere ad una limitata area ben differenziata nell’ambito di una lesione in realtà costituita da un adenocarcinoma di tipo usuale con focale crescita villoghiandolare, che tende ad invadere maggiormente lo stroma ed è associato, con maggiore frequenza, a localizzazioni metastatiche (7).
L’adenocarcinoma sieroso è un istotipo raro nella cervice ed è morfologicamente sovrapponibile al carcinoma sieroso dell’ovaio e dell’endometrio; in genere, è associato ad una prognosi sfavorevole (8).
L’adenocarcinoma mesonefrico origina dai residui mesonefrici nella cervice, tende ad estendersi in profondità nello stroma formando strutture tubulari rivestite da cellule cuboidali o colonnari, in singolo strato (9).
L’adenoma maligno (minimal deviation adenocarcinoma) è una forma inusuale di adenocarcinoma ben differenziato, in cui le cellule che rivestono le ghiandole mostrano blandi aspetti di malignità. Tale tumore si presenta per lo più associato a tumori ovarici mucinosi oppure tumori ovarici dei cordoni sessuali, nell’ambito della sindrome di Peutz-Jeghers. Istologicamente, è caratterizzato da ghiandole di forma e dimensioni variabili rivestite da epitelio lievemente atipico, aumento di attività mitotica, aspetto iperplastico delle ghiandole superficiali ed aumento del numero delle ghiandole nella parte profonda della parete cervicale. Caratteristicamente, le cellule non sono positive alla reazione per p16, in contrasto con la maggior parte delle neoplasie squamose e ghiandolari della cervice e, pertanto, non sono correlate all’infezione da HPV. La diagnosi su un frammento bioptico non è quasi mai possibile, perché la neoplasia tende a svelare la propria malignità nella componente profonda, che difficilmente è rappresentata nei frammenti bioptici (10).


2.3 Altri tumori epiteliali

Il carcinoma adenosquamoso è caratterizzato dalla presenza, nell’ambito della proliferazione neoplastica, di entrambi i pattern differenziativi squamoso e ghiandolare ed è anche indicato come carcinoma misto. Si può presentare sia nelle giovani donne sia nelle donne in età avanzata. Dal punto di vista macroscopico, si manifesta come una massa solida di aspetto polipoide o come nodulo ulcerato. Al microscopio, la componente ghiandolare è scarsamente differenziata (possibile differenziazione di secrezione mucinosa; la componente squamosa è anch’essa scarsamente differenziata con scarsa tendenza alla cheratinizzazione).
Il carcinoma a cellule a vetro smerigliato (glassy cell carcinoma) rappresenta circa l’1-2% di tutti i carcinomi della cervice e colpisce in genere donne giovani, con età media tra 31-41 anni. E’ stata segnalata un’associazione con la gravidanza. Si presenta come una massa esofitica. Microscopicamente, è costituito da un carcinoma scarsamente differenziato, caratterizzato dalla presenza di nidi di cellule, che mostrano un citoplasma cosiddetto "a vetro smerigliato", finemente granulare, con una membrana citoplasmatica evidente e nucleolo prominente, raccolte in nidi separati da delicati setti fibro-vascolari, nel cui contesto si può spesso osservare un infiltrato infiammatorio ricco in plasmacellule e granulociti eosinofili (Figura 5). Le figure mitotiche sono numerose (11).


Figura 5 Glassy Cell Carcinoma



Il carcinoma adenoideo-cistico è una neoplasia rara, rappresentando meno dell’1% degli adenocarcinomi cervicali. Colpisce donne anziane dopo i 50 anni d’età, presentandosi come una massa polipoide friabile o come una lesione endofitica ulcerata. Al microscopio, le cellule neoplastiche sono raccolte in gruppi, cordoni o trabecole con un pattern di crescita nodulare o a spirale, attorno a spazi luminali contenenti materiale eosinofilo. Le figure mitotiche e la necrosi sono spesso presenti e lo stroma appare spesso ampiamente ialinizzato. La diagnosi differenziale principale si pone con il carcinoma adenoideo basale. Il carcinoma adenoideo cistico ha un comportamento clinico aggressivo (12).
Il carcinoma adenoideo basale è una neoplasia rara, che colpisce le donne anziane e che, a differenza dell’istotipo precedente, ha una scarsissima tendenza a dare metastasi, rimanendo una patologia confinata alla cervice. In genere, le pazienti con carcinoma adenoideo basale si presentano in stadio clinico IA o IB, in assenza di sintomi correlati alla lesione. Microscopicamente, le cellule neoplastiche sono di piccole dimensioni, raccolte in nidi o cordoni, con arrangiamento periferico a palizzata ricordando il carcinoma basocellulare della cute. Sono inoltre presenti aspetti di differenziazione squamosa. L’indice mitotico è generalmente basso (13).

Tumori neuroendocrini (adenocarcinoma con aspetti neuroendocrini) : sono per lo più adenocarcinomi cervicali, che mostrano aree a differenziazione neuroendocrina, quest’ultima viene più spesso identificata con l’uso di marcatori immunoistochimici, che rilevano la presenza di granuli citoplasmatici neuroendocrini.
Il carcinoma a piccole cellule rappresenta il 2-5% dei carcinomi della cervice ed è associato ad una prognosi sfavorevole. Si può associare a sindromi paraneoplastiche, come la sindrome di Cushing e la sindrome di Lambert-Eaton. Dal punto di vista microscopico, la neoplasia è fortemente cellulata, composta da nidi di piccole cellule fittamente stipate, con scarso citoplasma e nucleo ipercromatico. Il citoplasma delle cellule è caratteristicamente positivo alla reazione immunoistochimica per cromogranina. Le figure mitotiche e la necrosi sono ampiamente presenti (14).

Carcinomi indifferenziati: sono compresi tutti quegli istotipi, che perdono qualunque specificità differenziativa. Sono in genere associati a pessima prognosi.


2.4 Tumori mesenchimali

Il leiomioma della cervice è spesso asintomatico o, più raramente, può provocare sanguinamento vaginale. Si presenta come una massa solida ben circoscritta, costituita da una neoplasia a cellule fusate senza atipie, senza necrosi coagulativa e senza significativa conta mitotica.
Altri tumori mesenchimali della cervice comprendono gli emangiomi, gli schwannomi, i lipomi, i lipoleiomiomi ed i paragangliomi.
Il leiomiosarcoma è il sarcoma primitivo più frequente nella cervice; colpisce, in genere, le donne in età peri-menopausale. Si presenta come una massa mal definita, di consistenza molle con aree necrotiche ed emorragiche. Microscopicamente, si apprezzano fasci di cellule muscolari lisce, che presentano nuclei ipercromatici ed irregolari, spesso francamente atipici. I criteri diagnostici del leiomiosarcoma della cervice sono gli stessi della controparte uterina e si basano sulla conta mitotica per 10 campi ad alto ingradimento, sulla presenza di necrosi tumorale e sulle atipie nucleari. La diagnosi di leiomiosarcoma viene raggiunta, quando vengono soddisfatti 2 di questi 3 criteri.
Il sarcoma stromale endocervicale si presenta come una massa necrotica ed emorragica polipoide, che protrude nel canale cervicale ed infiltra la parete della cervice. Al microscopio, si osservano piccole cellule fusate morfologicamente uniformi, con alto indice mitotico.
Il sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionale) , generalmente, insorge nella vagina, ma può anche essere primitivo della cervice. E’ caratteristico dell’età pediatrica o giovane-adulta, con età media di 18 anni. Si presenta come una massa polipoide, con tipico aspetto a "grappolo d’uva" di aspetto traslucido; determina sanguinamento vaginale. Dal punto di vista microscopico, lo stroma sottostante all’epitelio mostra un affollamento cellulare tipico, il cosidetto "strato cambiale"; le cellule dello strato cambiale sono fusate con nucleo ipercromatico e frequentemente si identificano rabdomioblasti. In questo contesto, si rinvengono residue ghiandole endocervicali. In profondità, la neoplasia è meno cellulata, con poche cellule disperse in uno stroma edematoso o mixomatoso. In genere, ha un prognosi migliore rispetto al sarcoma botrioide, che si localizza in vagina.
Il sarcoma alveolare delle parti molli della cervice colpisce donne di età compresa tra 30-40 anni. Si presenta come un piccolo nodulo circoscritto e friabile della cervice. Anche microscopicamente, la lesione è ben circoscritta, anche se è possibile, in taluni casi, identificare alla periferia gruppi di piccole cellule infiltranti. Le cellule sono raccolte in nidi centralmente cavitati, che ricordano gli alveoli, separati da sottili setti vascolari. Le cellule si caratterizzano per la presenza di abbondante citoplasma eosinofilo granulare, piccoli nuclei con nucleolo evidente. Il citoplasma è caratteristicamente PAS positivo e diastasi-resistente.
L’osteosarcoma della cervice è stato raramente descritto e deve essere distinto dai tumori misti mesodermici maligni e dal leiomiosarcoma con cellule giganti di tipo osteoclastico (15).


2.5 Tumori misti epiteliali e mesenchimali

L’adenofibroma papillare è un tumore benigno raro, che si presenta come una formazione solida di aspetto papillare o sessile, che protrude nel canale cervicale, di colorito tipicamente rosso brunastro con soffuse aree emorragiche. Microscopicamente, ha un’architettura lobulata papillare con ampie espansioni fibrose, relativamente poco cellulate, ricoperte da uno strato epiteliale cuboidale aspecifico. L’attività mitotica è scarsa od assente.
L’adenosarcoma, invece, dal punto di vista microscopico è caratterizzato dalla presenza di fronde papillari, ricoperte da epitelio, che si proiettano all’interno di aree cistiche con un pattern di aspetto foliaceo e di spazi fissurati (cleft-like) nello stroma. Un’importante caratteristica è l’ipercellularità stromale peri-ghiandolare. La prognosi dell’adenosarcoma cervicale è correlata allo stadio e, quindi, alla profondità di invasione dello stroma. Un altro fattore importante per la prognosi è la presenza di tessuto sarcomatoso di alto grado, che può occupare un’area più o meno ampia della neoplasia: tale aspetto si definisce sarcoma overgrowth (sovracrescita sarcomatosa) e rappresenta un segno prognostico peggiorativo (16).
I tumori misti mesodermici maligni sono rari nella cervice. Formano masse di grandi dimensioni, polipoidi, parzialmente necrotiche, che sostituiscono la cervice. Al microscopio, si osservano piccole cellule indifferenziate e cellule fusate maligne. Sono tumori con comportamento biologico altamente aggressivo.


2.6 Pap-test

I Pap-test classificati come negativi per lesioni epiteliali contengono cellule in vario stadio di maturazione. In questa categoria, sono comprese le modificazioni cellulari cosiddette benigne, come quelle che si riscontrano nei processi riparativi o reattivi, nelle atrofie post-menopausali, nelle donne portatrici di dispositivi uterini, in seguito a patologia flogistica oppure in seguito a terapia radiante. Nei Pap-test vengono considerate cellule epiteliali anormali le alterazioni delle cellule squamose e ghiandolari con anomalie del rapporto nucleo-citoplasma e della morfologia nucleare, che comprendono sia le displasie (CIN1, CIN2, CIN3), sia le neoplasie.

Lesioni intraepiteliali squamose di basso grado: tale categoria comprende le lesioni citopatiche da infezione da virus HPV e le displasie di grado lieve. Le cellule sono simili a quelle degli strati superficiali od intermedi, ma possono essere binucleate, con nuclei ipercromatici e cromatina finemente granulare ed uniformemente distribuita. Il volume nucleare può essere 4-6 volte la norma.

Lesioni intraepiteliali squamose di alto grado: tale categoria comprende un ampio spettro di lesioni denominate istologicamente CIN2, CIN3 e carcinoma in situ (CIS). Le cellule epiteliali sono più piccole e scarsamente differenziate, con aspetto basaloide e nuclei fortemente irregolari, con membrana ispessita, ipercromatici e con cromatina grossolanamente distribuita, mentre i nucleoli si presentano prominenti ed irregolari. Il rapporto nucleo-citoplasma è fortemente aumentato.

Carcinoma a cellule squamose: i carcinomi cheratinizzanti mostrano cellule con ampia varietà di forma e volume, con aspetti di pleiomorfismo nucleare. Le cellule hanno abbondante citoplasma eosinofilo e possono essere presenti fenomeni di ipercheratosi e paracheratosi. I nuclei sono irregolari e ipercromatici. I carcinomi non cheratinizzanti mostrano cellule di piccole dimensioni, con nuclei grandi e nucleoli prominenti. I bordi citoplasmatici, non ben demarcati, possono essere sfumati e far assumere alla cellule aspetti sinciziali.

ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) : comprende i casi, in cui le alterazioni citologiche sono sospette per lesioni di basso grado, pur venendo a mancare i requisiti sufficienti per formulare diagnosi di L-SIL (Low grade-Squamous Intraepithelial Lesion). I nuclei sono in genere almeno 2-3 volte più grandi di quelli normali; sono rotondeggianti ed ovali, le irregolarità sono lievi.

ASC-H (Atypical Squamous Cells-cannot exclude High grade squamous intraepithelial lesion) : comprende i casi, in cui le alterazioni citologiche sono sospette per lesioni di alto grado; le cellule hanno una morfologia simile alle cellule immature degli strati basali e para-basali (17).


2.7 Anatomia patologica del carcinoma cervicale dopo radio-chemioterapia

La radiochemioterapia causa marcate alterazioni morfologiche sui tessuti bersaglio, siano essi neoplastici o normali; tali modificazioni rendono l’interpretazione di questi preparati estremamente ardua. Già dal punto di vista macroscopico, l’utero sottoposto a radio-chemioterapia mostra marcatissime alterazioni: la cervice appare coartata con frequenti sinechie vaginali ed ulcerazioni dell’epitelio; il canale cervicale appare spesso stenotico, difficilmente sondabile, fino alla completa obliterazione. Spesso, il residuo è assai scarso e difficile da individuare; è necessario quindi procedere ad un ampio campionamento con l’inclusione in paraffina dell’intera cervice, sezionandola, secondo i quadranti dell’orologio, in almeno 12 inclusioni. I fenomeni reattivi riscontrati possono essere massivi e vanno distinti da una reale persistenza di malattia. L’applicazione di criteri morfologici stringenti e l’eventuale colorazione immunoistochimica è necessaria per una diagnosi circostanziata. La risposta locale alla radiochemioterapia è così valutata (18):

- pR0: Risposta Patologica Completa; assenza di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale. I casi inclusi in questa categoria possono mostrare displasia squamosa intraepiteliale (SIL di basso grado e SIL di alto grado).

- pR1: Risposta Patologica Parziale; evidenza microscopica di singoli o multipli aggregati di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale (diametro massimo < 0,3 cm).

- pR2: Nessuna Risposta Patologica; evidenza macroscopica di una massa neoplastica residua (diametro massimo >=0,3 cm) (Figura 6).


Figura 6 Risposte patologiche alla radiochemioterapia neoadiuvante



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