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  Basi Scientifiche Linee Guida : Documenti : 2.0 ANATOMIA PATOLOGICA E CLASSIFICAZIONE
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Rosella Silvestrini

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2.0 ANATOMIA PATOLOGICA E CLASSIFICAZIONE

2.1 Definizione di tumore endocrino gastro-entero-pancreatico e criteri classificativi
2.2 Classificazione clinico-patologica


2.1 Definizione di tumore endocrino gastro-entero-pancreatico e criteri classificativi

I tumori endocrini (NET) del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP) sono neoplasie rare, costituite da cellule con differenziazione endocrina, che esprimono i marcatori presenti nei vari tipi di cellule del sistema endocrino diffuso (SED) del tratto GEP (Tabella 1).

Tabella 1 Cellule del sistema endocrino diffuso del tratto GEP umano: tipi, produzione ormonale e distribuzione


Morfologicamente, l’accertamento di una differenziazione endocrina si ottiene applicando tecniche istochimiche per i granuli secretori e la microscopia elettronica. I metodi impiegati di routine sono l’impregnazione argentica di Grimelius, l’immunoistochimica per antigeni citosolici come l’enolasi neurono-specifica (NSE), per antigeni contenuti in granuli secretori come le cromogranine, in piccole vescicole simil-sinaptiche come la sinaptofisina o per glicoproteine di membrana come la molecola di adesione delle cellule neuronali (NCAM-CD56) (1-4). L’identificazione di un tipo cellulare specifico si basa sulla dimostrazione della presenza dell’ormone/i prodotto/i o sulle caratteristiche ultrastrutturali dei granuli secretori. Recentemente, una serie di studi ha prospettato l’utilizzo di nuovi marcatori endocrini generali. Tra questi, nelle cellule endocrine GEP sono state identificate due isoforme del trasportatore vescicolare di monoamine ATP-dipendente (VMAT1 e VMAT2), che hanno una specifica distribuzione: VMAT1 è presente solo nelle cellule EC producenti serotonina, mentre VMAT2 è espresso nelle cellule ECL gastriche, producenti istamina ed in quelle delle isole pancreatiche (5-7). Molti NET-GEP esprimono i recettori della somatostatina (SSTR). Sono stati identificati 5 diversi tipi di SSTR (8). L’espressione immunoistochimica di SSTR2, caratterizzata da una positività netta di membrana, si correla strettamente con le immagini scintigrafiche (Octreoscan®) (8).
La classificazione generale dei NET è illustrata nella Tabella 2 e comprende due categorie maggiori: i NET ben differenziati e i NET scarsamente differenziati (9). I NET ben differenziati sono stati tradizionalmente definiti come carcinoidi e, in presenza di una documentata aggressività clinica, come carcinomi endocrini ben differenziati o carcinoidi maligni. Quando i NET ben differenziati presentano solo alcuni aspetti macroscopici e/o microscopici di aggressività vengono definiti a comportamento biologico incerto. Oltre a queste due categorie, esistono le neoplasie miste endocrinoesocrine, che sono caratterizzate dalla simultanea presenza di due componenti, una esocrina ed una endocrina.

Tabella 2 Principali categorie di tumori GEP (WHO 2000) (9)


La diagnosi istopatologica di NET ben differenziato GEP si basa sull’identificazione di ben definite caratteristiche istopatologiche e sulla positività delle cellule tumorali ai marcatori endocrini granulari (10). In generale, sono indicativi di un NET ben differenziato l’aspetto architetturale organoide (insulare o trabecolare), il monomorfismo cellulare, l’assenza di rilevanti atipie citologiche ed un basso indice mitotico. Solitamente, nei NET ben differenziati, i marcatori citosolici, granulari e microvescicolari sono tutti intensamente e diffusamente espressi. Per una diagnosi più dettagliata, è necessario ricorrere all’uso di anticorpi specifici diretti contro i vari ormoni gastrointestinali per identificare il citotipo funzionale tumorale prevalente. Di solito, si procede ricercando anzitutto gli ormoni che sono normalmente prodotti nella sede in cui il tumore è insorto; si ricercano poi altri ormoni, riferendosi anche all’eventuale sindrome clinica presente (Tabella 3).
La diagnosi istopatologica di carcinoma endocrino scarsamente differenziato (CESD) del tratto GEP si basa sul riscontro di un aspetto prevalentemente solido del tumore, spesso con ampie zone di necrosi, alto grado di atipia citologica ed indici mitotico e proliferativo elevati. Poiché queste caratteristiche morfologiche si riscontrano anche in carcinomi esocrini GEP ad alto grado di malignità, diventa indispensabile, per l’identificazione dei CESD, la dimostrazione immunoistochimica di una differenziazione endocrina. Solitamente, i marcatori citosolici, come NSE, quelli microvescicolari, come sinaptofisina o di membrana come NCAM-CD56 sono ben espressi nei CESD. Al contrario, i marcatori granulari generici, come cromogranine e ormoni specifici delle cellule SED sono assenti o solo focalmente espressi (9-11).

Tabella 3 Tumori endocrini GEP: tipo cellulare prevalente, sede e sindromi cliniche associate


I NET del tratto GEP possono essere classificati, oltre che sulla base del tipo cellulare prevalente, anche sulla base della sindrome clinica iperfunzionale provocata dal tumore, distinguendo quindi tumori funzionanti e tumori non funzionanti (9-11). Per i tumori funzionanti si utilizza, la desinenza "oma": insulinoma, gastrinoma, somatostatinoma, ecc., sulla base delle caratteristiche della sindrome clinica e dei livelli ematici degli ormoni specifici riscontrati.
La sindrome iperfunzionale associata ad un NET-GEP ha un valore predittivo della storia naturale del tumore, che risulta spesso più significativo della tipizzazione morfologica della neoplasia (9-13). Deve essere inoltre ricordato che la maggior parte degli studi di follow-up nei NET-GEP riguarda i tumori funzionanti (12-15). I criteri istopatologici tradizionali sono, da soli, di scarso valore nel prevedere l’andamento prognostico dei NET ben differenziati. In questi ultimi anni, tuttavia, una serie di parametri morfologici hanno dimostrato di avere un significativo valore prognostico (16,17).
I parametri principalmente considerati sono i seguenti:
A) dimensioni del tumore (i tumori più voluminosi sono più aggressivi) (16);
B) invasione profonda, oltre la sottomucosa, della parete (stomaco, intestino) (18) od invasione di organi vicini (pancreas, appendice);
C) aspetto architetturale con prevalenza di ampie aree solide;
D) presenza di estese aree di necrosi (19);
E) atipia cellulare con ridotto rapporto nucleo-citoplasmatico, distribuzione irregolare della cromatina ed evidenza dei nucleoli;
F) numero di mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento (High Power Field - HPF) o per 2 mm2 > 2 (16-19);
G) numero di nuclei Ki67 positivi > 2% o > 150 per 10 HPF (16,18,20);
H) evidenza di angio- o neuroinvasione (9,16,18);
I) sdifferenzazione cellulare con perdita o scarsa espressione di cromogranine e di ormoni;
L) iperespressione nucleare di p53 (16,18);
M) aneuploidia cellulare (21,22).

2.2 Classificazione clinico-patologica

Nel 2000, è stata proposta dalla World Health Organization (WHO) una classificazione dei NET-GEP, che tiene conto dei dati clinico-patologici e dei parametri morfologici a significato prognostico (9). Questa classificazione ha integrato ed ampliato una serie di proposte classificative precedenti, che miravano ad ottenere uno schema di facile applicazione che avesse, inoltre, un risvolto pratico per scelte cliniche e terapeutiche (23). La classificazione WHO fa riferimento, in primo luogo, alla sede d’insorgenza dei tumori, tenendo conto che quest’ultima riflette tipi funzionali diversi, con differenti aspetti patogenetici e clinici.

Pancreas
I NET pancreatici sono costituiti principalmente dalle cellule che sono normalmente presenti nelle isole pancreatiche (cellule ß, α, δ e a PP) (Tabella 4). In alcuni casi, essi sono invece formati da cellule che producono ormoni ectopici quali gastrina, VIP, GHRH, ACTH e calcitonina (11,24).

Tabella 4 Classificazione WHO dei tumori endocrini del pancreas (9,35)


I tumori endocrini ben differenziati sono neoplasie epiteliali costituite da cellule con scarse atipie citologiche e con abbondanti granuli secretori, disposte in trabecole, lobuli od aggregati solidi non ben definiti. I microadenomi clinicamente silenti (di dimensioni comprese tra 0.005 e 0.5 cm) rappresentano per lo più un reperto incidentale all’autopsia. In genere, i tumori confinati al pancreas, di diametro
< 2 cm, senza segni di angioinvasione, con numero di mitosi <= 2 per 10 HPF o 2 mm2 ed indice proliferativo Ki67 <= 2% hanno un comportamento benigno (macroadenomi). I tumori che dimostrano angioinvasione o numero di mitosi > 2 o indice proliferativo Ki67 > 2% sono a comportamento biologico incerto (aumentato rischio di comportamento maligno). In genere, la maggior parte degli insulinomi sono benigni, mentre gli altri tipi di tumori funzionanti rientrano nella categoria dei tumori maligni o di quelli a prognosi incerta. I carcinomi endocrini ben differenziati sono tumori epiteliali con segni di invasione locale e/o evidenza di metastasi loco-regionali o a distanza. Questi tumori hanno di solito un diametro attorno a 5-6 cm (21). Spesso, vi è un’atipia citologica moderata con nuclei ipercromatici e nucleoli ben evidenti. Le mitosi sono comprese tra 2 e 10 per 10 HPF, l’indice proliferativo Ki67 è tra il 2% e 10% ed è presente angio- e/o neuroinvasione (16,17,20). I carcinomi endocrini scarsamente differenziati (CESD) sono neoplasie epiteliali altamente aggressive, che di solito vengono diagnosticate quando sono già presenti metastasi epatiche o extra-addominali. I CESD hanno, in prevalenza, una struttura solida associata ad ampie aree di necrosi. Le cellule dei CESD sono marcatamente atipiche, di dimensioni da piccole a grandi e mostrano un indice mitotico > 10 per 10 HPF o 2 mm2, indice proliferativo Ki67 > 10%, frequente accumulo di p53 nel nucleo e frequente angioinvasione (16).

Tratto gastrointestinale
Pur essendo i citotipi endocrini gastrointestinali assai numerosi (Tabella 1), i NET sono quasi sempre costituiti da determinati citotipi (Tabella 3). Così, i NET gastrici sono costituiti principalmente da cellule ECL, quelli duodenali da cellule a gastrina ed a somatostatina, i tumori appendicolari, ileali e del colon prossimale (derivati dall’intestino medio) da cellule EC producenti serotonina e quelli del colon distale e del retto (derivati dall’intestino distale) da cellule L producenti enteroglucagone e PYY. I tumori costituiti da cellule a CCK, secretina, GIP, motilina e neurotensina rappresentano rarità ed alcuni tipi funzionali non sono stati ancora identificati. I NET delle varie parti del tratto gastrointestinale dimostrano diversi aspetti morfologici, clinico-patologici e patogenetici (10,11). Per queste ragioni i NET gastrointestinali vengono qui considerati in base alla sede di insorgenza.

Stomaco
Il tumore non funzionante (carcinoide) a cellule ECL del corpo-fondo rappresenta il tipo di NET gastrico ben differenziato più frequente (Tabella 5). Rari sono invece i tumori funzionanti a cellule ECL, associati a sindrome da carcinoide atipica, ed i gastrinomi (18).
I CESD sono neoplasie altamente aggressive, che originano in qualsiasi parte dello stomaco (18).

Tabella 5 Classificazione WHO dei tumori endocrini dello stomaco (9)


Sulla base delle caratteristiche cliniche, sono stati identificati tre sottotipi di tumori a cellule ECL. I tumori di tipo I sono generalmente benigni, spesso multipli e di piccole dimensioni ed originano su una mucosa sede di gastrite cronica atrofica autoimmune (tipo A) associata ad acloridria, marcata ipergastrinemia, con o senza anemia perniciosa. I tumori di tipo II sono estremamente rari ed originano nel contesto di una gastropatia ipertrofica-ipersecretoria, con ipergastrinemia, dovuta all’associazione di una sindrome MEN1 con una sindrome di Zollinger-Ellison (MEN1/ZES). I carcinoidi gastrici a cellule ECL di tipo III (sporadici) sono rari e si presentano come lesioni singole, spesso maligne, che originano in una mucosa gastrica priva di altre patologie.

Duodeno e digiuno prossimale
I NET del duodeno e del digiuno prossimale (Tabella 6) interessano principalmente la prima e la seconda porzione duodenale, con sostanziali diversità in relazione ai diversi tipi di tumore (9,10,25).

Tabella 6 Classificazione WHO dei tumori endocrini del duodeno e del digiuno prossimale (9)


I tumori non funzionanti a cellule a gastrina (G), che sono benigni e rappresentano spesso dei reperti incidentali, sono localizzati in genere nella mucosa-sottomucosa del bulbo duodenale. Al contrario, i tumori a cellule G funzionanti (gastrinomi) si localizzano in tutte le porzioni duodenali ed anche nel digiuno prossimale. I gastrinomi (associati alla sindrome di Zollinger-Ellison) possono essere molto piccoli (solo alcuni millimetri) e dare metastasi ai linfonodi regionali, nonostante le loro piccole dimensioni; sono, inoltre, multipli quando si associano ad una sindrome MEN1 (10,26). I tumori a cellule a somatostatina (D), i paragangliomi gangliocitici, i carcinoidi a cellule EC ed i CESD si localizzano principalmente nella seconda porzione del duodeno, specialmente nella regione ampollare. I tumori a cellule D invadono generalmente la tonaca muscolare e danno spesso metastasi ai linfonodi regionali. Questi tumori, contrariamente a quelli pancreatici, non inducono una sindrome da somatostatinoma (27), mentre possono comparire in associazione con la neurofibromatosi di tipo I. I paragangliomi gangliocitici, nonostante la localizzazione profonda nella parete duodenale, sono generalmente benigni. Sono molto rari i casi in cui sono state riscontrate metastasi linfonodali costituite dalla componente epiteliale di questi tumori. I CESD sono tumori di grandi dimensioni, localizzati nella II porzione duodenale, altamente aggressivi, che invadono profondamente la parete e sono generalmente metastatici al momento della diagnosi (10,28).

Digiuno distale, ileo, appendice, colon e retto
I NET del digiuno, ileo, colon destro ed appendice (intestino medio) e del resto del colon e retto (intestino distale) sono morfologicamente simili in tutte le sedi, anche se mostrano una storia naturale che è sede-correlata (Tabella 7).

Tabella 7 Classificazione WHO dei tumori endocrini intestinali del digiuno distale, ileo, colon e retto (9)


La maggior parte dei NET dell’intestino medio sono rappresentati da tumori ben differenziati (carcinoidi) costituiti da cellule EC producenti serotonina/sostanza P ed una serie di fattori di crescita (10,29-31). I tumori a cellule EC del piccolo intestino e del colon destro, in genere, invadono profondamente la parete e causano sintomi locali di tipo ostruttivo. Solo alcuni casi si associano alla tipica sindrome da carcinoide, che compare solo in presenza di metastasi epatiche. I tumori a cellule EC mostrano una caratteristica architettura costituita da nidi solidi, che sono ben demarcati, alla periferia, da una palizzata di cellule riccamente granulate ed intensamente reattive ai metodi istochimici per la serotonina. I NET del retto e del sigma sono in prevalenza proliferazioni di piccole dimensioni, non funzionanti, trabecolari, limitate alla mucosa e sottomucosa, costituite principalmente da cellule L producenti enteroglucagone/PYY (32). Nel retto e nel colon distale sono stati riportati anche rari tumori a cellule EC producenti serotonina. I CESD, ad alto grado di malignità, spesso costituiti da piccole cellule, sono principalmente localizzati al grosso intestino (10,33). I NET dell’appendice si localizzano principalmente all’estremità distale del viscere ed nfiltrano profondamente la parete causando sintomi locali. Nonostante il loro carattere infiltrativo, nella maggior parte dei casi i NET rimangono confinati all’appendice, sono di piccole dimensioni (< 2 cm) e mostrano un comportamento benigno. Le cellule che costituiscono i NET appendicolari sono in prevalenza cellule EC, che producono serotonina e sostanza P e che si aggregano a formare nidi solidi. Raramente, i NET appendicolari sono formati da cellule L producenti enteroglucagone e PYY, disposte a formare strutture trabecolari (10). I carcinomi endocrini ben differenziati (carcinoidi maligni) dell’appendice invadono il mesoappendice, il cieco o danno metastasi ai linfonodi regionali ed al fegato. Raramente, i carcinoidi dell’appendice sono funzionanti; sono stati descritti rari casi di sindrome da carcinoide in associazione a carcinomi endocrini appendicolari metastatici al fegato.

Nuovo schema di stadiazione
La classificazione WHO descritta nei paragrafi precedenti ha sicuramente fornito ai patologi un valido punto di riferimento per poter classificare in modo corretto e riproducibile le neoplasie endocrine GEP. Inoltre, questo approccio classificativo è risultato di pratica utilità clinica fornendo la base per le scelte terapeutiche (34). Il valore prognostico della stratificazione dei pazienti nelle 4 classi di rischio secondo la classificazione WHO (9,35) è stato validato per i NET del pancreas in un’ampia casistica con un lungo follow-up (36). Nell’intento di disporre di parametri prognostici ancora più precisi, un gruppo di esperti dell’European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ha recentemente proposto schemi di stadiazione per ciascuna sede di NET-GEP da affiancare alla classificazione WHO (37,38), che si basa sulle caratteristiche del tumore primitivo quali il diametro e l’invasività locale (T), sulla presenza di metastasi linfonodali loco-regionali (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M) (Tabelle 8-13). La combinazione di questi parametri consente di formulare lo stadio della neoplasia. Inoltre, lo stesso gruppo ENETS ha proposto di graduare i NET in tutte le sedi in 3 categorie:
G1 con numero di mitosi < 2 per 2mm2 [10 HPF ad ingrandimento X 400] e/o indice
Ki67 <= 2%;
G2 con 2-20 mitosi per 2mm2 e/o indice Ki67 tra 3% e 20%;
G3 con 21 o più mitosi per 2 mm2 ed indice Ki67 > 20%.
Sebbene questo approccio possa migliorare l’approfondimento diagnostico in alcuni casi, la validità di questo schema non è stata verificata dagli autori con uno studio di follow-up. Oggi, per classificare correttamente un NET-GEP è indispensabile far riferimento ai criteri proposti nel 2000 dalla WHO (9), ripresi integralmente nella classificazione WHO del 2004 (35), ma è certamente opportuno riportare anche i nuovi criteri di stadiazione e graduazione proposti dal gruppo ENETS (37,38).

Tabella 8 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini del pancreas (37)


Tabella 9 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini dello stomaco (37)


Tabella 10 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini del duodeno/ampolla/digiuno prossimale (37)


Tabella 11 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini del digiuno distale e ileo (38)


Tabella 12 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini dell’appendice (38)


Tabella 13 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori endocrini del colon e del retto (38)


Tumori misti esocrino-neuroendocrini
La presenza di cellule neuroendocrine nel contesto di neoplasie non endocrine è un fenomeno noto da tempo (39). La terminologia utilizzata, negli anni, per definire queste particolari neoplasie non è stata però uniforme e questo ha creato una certa confusione tra i ricercatori ed i clinici. Questo è da attribuirsi al fatto che i tumori misti esocrino-endocrini (TMEE) rappresentano uno spettro di lesioni che ad un estremo trova le neoplasie endocrine con una componente minoritaria esocrina e dall’altro le neoplasie esocrine con una componente endocrina minoritaria (40). La WHO esclude dalla categoria dei TMEE le neoplasie esocrine che contengono solo una componente minoritaria (a cellule sparse) di cellule endocrine (9), includendo in questa particolare categoria le lesioni in cui la componente endocrina rappresenta almeno il 30% del tumore. Il significato clinico e biologico di tali tumori dipende quindi da diversi fattori, primi fra tutti le caratteristiche della componente esocrina ed endocrina (Tabella 14). In generale, la prognosi dipende più frequentemente dal grado istologico della componente esocrina presente; se questa è rappresentata da un adenocarcinoma G2, la prognosi del paziente è influenzata dal comportamento biologico dell’adenocarcinoma. Fanno eccezione i casi in cui la componente endocrina è rappresentata da un carcinoma scarsamente differenziato a cellule piccole od intermedie. E’ noto che queste neoplasie sono ad alto grado e si associano ad una prognosi infausta a breve termine, per cui la sopravvivenza del paziente è, in questi casi, condizionata dall’aggressività biologica di questo istotipo (39).

Tabella 14 Tipi di tumori misti esocrino-endocrini GEP, raggruppati in relazione al loro grado di malignità (39)


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