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Rosella Silvestrini

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7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.2 Ruolo della radioterapia

7.2 Ruolo della radioterapia


Il ruolo che la radioterapia occupa attualmente nell’approccio multidisciplinare ai pazienti affetti da carcinoma renale è alquanto contenuto, perché limitato a casi selettivi correlati con quadri clinici di malattia metastatica. Alcuni studi clinici randomizzati, condotti negli anni ’80 su piccole casistiche di pazienti con l’utilizzo di semplici tecniche 2-D di radioterapia, hanno negato un ruolo favorevole alla radioterapia post-operatoria nel ridurre il rischio di ricaduta locale nel paziente avviato ad intervento chirurgico radicale (1). Nella stessa decade, i risultati emersi da ricerche radiobiologiche hanno classificato il carcinoma renale come neoplasia radioresistente al frazionamento convenzionale adottato in clinica. Queste evidenze cliniche e sperimentali hanno in seguito precluso l’attivazione di ulteriori studi clinici controllati per testare il ruolo adiuvante della radioterapia (2).
L’impiego della radioterapia è stato, pertanto, limitato a finalità palliative in sporadici pazienti sintomatici per quadri clinici non altrimenti controllabili. Il recente sviluppo tecnologico in radioterapia, che permette migliore identificazione dei volumi bersaglio mediante tomografia assiale o risonanza magnetica e favorisce la possibilità di erogare dosi singole più elevate (> 3 Gy) tramite tecniche conformazionali 3-D, ha consentito di riconsiderare il ruolo che il trattamento radiante può svolgere nel paziente affetto da carcinoma renale metastatico.

Aspetti radiobiologici
Studi radiobiologici hanno evidenziato che il carcinoma renale è caratterizzato da bassa radiosensibilità quando comparato con altre 76 linee cellulari tumorali irradiate in laboratorio (2,3). In questi studi, la radiosensibilità del carcinoma renale era stimata in vitro determinando la dose media d’inattivazione dei clonogeni cellulari dopo l’irradiazione con la dose singola di 2 Gy. Altri studi hanno portato a conclusioni diverse, perché deponenti per una potenziale correlazione tra la dose singola di radiazioni ionizzanti e la risposta tumorale: infatti, la risposta obiettiva era maggiore nei pazienti con carcinoma renale sottoposti a dosi totali più elevate rispetto a quelle utilizzate nella palliazione di metastasi secondarie ad altri tumori solidi (4). Il grado di radiosensibilità intrinseca del carcinoma renale è stato studiato in dettaglio da Wei e colleghi (5): dopo l’irradiazione della linea cellulare Tu-25 di carcinoma renale, la dose Do (dose richiesta a ridurre la frazione di sopravvivenza cellulare al 37%) era inferiore al rispettivo parametro ottenuto dopo l’irradiazione di linee di carcinoma ovarico (CHO-K1) o di fibroblasti umani (0.89 vs 1.73 e 1.23, rispettivamente). Il basso valore della Do ottenuto in laboratorio sulla linea del carcinoma renale è stato pertanto indicativo di una potenziale radiosensibilità intrinseca, che apre le prospettive ad una riconsiderazione del ruolo svolto dalla radioterapia nel trattamento palliativo dei pazienti metastatici. Inoltre, lo stesso esperimento aveva evidenziato un basso grado di riparo enzimatico del danno indotto al DNA dopo la somministrazione della dose singola di 25 Gy (5). Questi esperimenti, che hanno in seguito portato anche allo sviluppo di modelli radiobiologici (6), sembrano sostenere la definizione del carcinoma renale come una neoplasia radiosensibile a dosi biologiche più elevate di radiazioni; pertanto, le recenti evidenze sembrano suggerire che esiste una correlazione tra dose erogata e risposta clinica e che una dose di radiazioni <= 2 Gy non dovrebbe essere utilizzata in clinica perché poco efficace sui clonogeni cellulari del carcinoma renale (7,8).

Aspetti tecnologici
In passato, è stata utilizzata prevalentemente la radioterapia convenzionale, somministrata con tecniche semplici quali telecobaltoterapia od acceleratore lineare; negli ultimi anni, sono state riportate esperienze che hanno utilizzato la radiochirurgia (che prevede il trattamento con singole dosi elevate in un’unica frazione) o la radioterapia stereotassica (che somministra poche frazioni di dosi singole elevate concentrate nel tempo) (8): queste tecniche sono state esplorate con acceleratori lineari dedicati o con gamma-knife o cyber-knife (9,10). La scelta della tecnica più opportuna è stata in genere legata a diversi fattori come il numero delle metastasi (oligo o plurimetastasi), il volume di ogni singola lesione metastatica (< o > 3-4 cm), le condizioni generali e la probabilità di una sopravvivenza attesa superiore o minore ai 6 mesi (4,6,10). Di seguito, vengono brevemente presentate le esperienze riportate da diversi Autori che hanno impiegato la radioterapia con tecniche convenzionali od evolute in pazienti, affetti da carcinoma renale metastatico al polmone, encefalo ed ossa.

La radioterapia delle metastasi polmonari
Il controllo mediante radioterapia di lesioni metastatiche polmonari si è dimostrato particolarmente evidente dopo l’impiego di complesse tecniche stereotassiche, che hanno previsto l’impiego di accurati sistemi d’immobilizzazione del paziente. Wersall et al. (10) riportano il trattamento radiante di 50 pazienti irradiati con diversi frazionamenti della dose: 8 Gy x 4 frazioni, 10 Gy x 4 frazioni, 15 Gy x 3 frazioni in un tempo complessivo inferiore ad una settimana. Le lesioni metastatiche più piccole (< 2 cm) sono state trattate con frazionamento 15 Gy x 2-3 sedute. Lesioni di dimensioni > 3-5 cm sono state trattate con dosi di 10 Gy x 4-5 frazioni. Per lesioni polmonari più voluminose, le dosi singole di radioterapia sono state limitate a 7-8 Gy.
Ad un follow-up mediano di 37 mesi, gli autori hanno ottenuto una regressione tumorale completa nel 30% dei pazienti ed una remissione parziale od una stabilità di malattia nel 60% dei casi. Il controllo locale complessivo di 162 lesioni trattate con radioterapia stereotassica in 50 pazienti con carcinoma renale è stato evidente nel 90-98% dei casi. Nei pazienti con oligometastasi (< 3 lesioni), il tempo mediano di progressione è stato di 9 mesi. La tossicità acuta è stata contenuta senza effetti collaterali severi. L’impiego della radioterapia stereotassica viene, in genere, consigliato nei pazienti con un numero limitato di metastasi polmonari, dove una sopravvivenza globale più lunga è ottenibile rispetto ai pazienti con malattia a distanza più estesa. Di particolare rilevanza è stato il riscontro in clinica di un tempo medio di regressione tumorale variabile tra i 3 e i 6 mesi, dopo il termine della radioterapia. In alcuni casi singoli, il volume tumorale è rimasto immodificato dopo radioterapia anche per alcuni anni, indicando che la riduzione dimensionale delle metastasi polmonari da carcinoma renale non è predittiva di risposta alla radioterapia stereotassica (10). Anche se le esperienze riportate in letteratura sono per ora sporadiche, la radioterapia stereotassica può essere considerata una potenziale opzione terapeutica alternativa alla chirurgia toracica per il controllo sintomatico di lesioni metastatiche polmonari che causano compressione sui bronchi, emoftoe o dolore o che sono volumetricamente evolutive.

La radioterapia delle metastasi cerebrali
I risultati di tre studi retrospettivi hanno indicato che i pazienti affetti da carcinoma renale, rispetto ai pazienti metastatici da un diverso tumore primitivo, possono avere un minor controllo con la radioterapia in particolare, quando sono irradiati con frazionamento standard e tecnica panencefalica (11,12,13). Maor et al. (11) hanno trattato 39 pazienti metastatici con la dose totale consistente in 30 Gy in 10 frazioni o in 20 Gy in 5 frazioni. Il tempo mediano di sopravvivenza riportato è stato di 2 mesi, con un tempo massimo di 6 mesi per i soli pazienti rispondenti al trattamento. Gli autori, sulla base anche dei risultati ottenuti in altre due analisi retrospettive (12,13), concludono che i pazienti con metastasi encefaliche da carcinoma renale sono poco responsivi ai frazionamenti standard di radioterapia palliativa e dovrebbero essere avviati a trattamenti chirurgici di elezione o a trattamenti radianti con radiazioni ionizzanti non convenzionali (ad esempio, adroterapia). I risultati di questi lavori hanno spinto i radioterapisti ad investigare la radiochirurgia e la radioterapia stereotassica frazionata come nuove modalità tecniche di trattamento radiante. Il ruolo svolto da queste evolute tecniche di radioterapia nel controllo dei pazienti con metastasi encefaliche da carcinoma renale emerge ben evidente in alcuni lavori di letteratura recentemente pubblicati (14,15). Una revisione multi-istituzionale (14) condotta negli Stati Uniti su oltre 900 pazienti con lesioni metastatiche cerebrali trattate con la sola radiochirurgia o con radiochirurgia seguita da trattamento radiante panencefalico (con tecnica Whole Brain Irradiation) ha evidenziato che 62 pazienti presentavano malattia encefalica secondaria a carcinoma renale primitivo. Di questi, 34 erano stati trattati con sola radiochirurgia e 28 pazienti con radiochirurgia e irradiazione panencefalica. La sopravvivenza mediana dei 62 pazienti è stata di 9.6 mesi con una sopravvivenza globale ad un anno del 40% (95% CI: 28-52%). Non si è osservata una differenza in sopravvivenza tra i pazienti trattati con radiochirurgia o radiochirurgia più radioterapia panencefalica. I risultati di sopravvivenza ottenuti nei pazienti con metastasi da carcinoma renale erano sovrapponibili a quelli ottenuti in pazienti con secondarismi da carcinoma mammario (50 pazienti) o da carcinoma polmonare (283 pazienti). Questo studio evidenzia la responsività alla radioterapia dei pazienti con metastasi encefaliche; la risposta clinica può essere ottenuta con la sola irradiazione delle singole lesioni o con l’associazione sequenziale di radioterapia stereotassica e radioterapia panencefalica. Questi risultati confermano i dati pubblicati nel 2000 da Goyal et al. (15); gli autori hanno trattato 29 pazienti affetti da lesioni metastatiche da carcinoma renale per valutarne l’effettiva radioresistenza al trattamento. La radioterapia delle lesioni è consistita in una seduta di 18 Gy normalizzata all’isodose 60% e somministrata mediante tecnica di radiochirurgia con gamma-knife. La sopravvivenza mediana dell’intero gruppo è stata di 7 mesi con una probabilità di sopravvivenza del 36% di essere vivi ad 1 anno e del 15% a 2 anni. Ben 28 lesioni metastatiche delle 48 trattate nei 29 pazienti sono rimaste dimensionalmente invariate nel follow-up. L’aggiunta dell’irradiazione panencefalica non ha modificato la prognosi dei pazienti avviati a sola radiochirurgia. Secondo gli autori, la radiochirurgia può essere considerata come un’opzione alternativa all’intervento chirurgico di escissione di lesioni encefaliche da carcinoma renale primitivo; la radiochirurgia potrebbe essere utile in specifico nei pazienti con fattori prognostici più favorevoli, in particolare quelli in discrete condizioni generali cliniche, con un buono stato mentale e relazionale, con un’attesa di vita superiore ai 3-5 mesi e con un quadro strumentale che presenta un limitato numero di lesioni encefaliche (15).

La radioterapia delle metastasi ossee
Circa il 30-40% dei pazienti affetti da carcinoma renale presenta metastasi ossee nel corso della malattia. In genere, l’impiego della radioterapia è stato riservato ai pazienti con metastasi ossee evolutive con dolore o con effetto compressivo sul midollo spinale. All’università statunitense Thomas Jefferson, Di Biase et al. (6) hanno trattato 89 pazienti affetti da metastasi ossee da carcinoma renale con un frazionamento radiante variabile (8 Gy in 1 frazione, 20 Gy in 5 frazioni, 30 Gy in 10 frazioni, 36 Gy in 9 frazioni, 50 Gy in 25 frazioni). Le risposte sintomatiche più importanti sono state osservate nei pazienti con discrete condizioni generali e dopo la somministrazione di dosi radianti biologicamente equivalenti a 50 Gy (ad esempio, 36 Gy in 9 frazioni). In totale, la risposta sintomatologica dopo radioterapia è stata completa nel 55% dei casi e parziale nel 44%. In 9 pazienti trattati per compressione spinale, una risposta sintomatologica è stata osservata nel 56% dei casi (risposta completa nel 22%). Gli autori suggeriscono l’impiego di dosi totali biologicamente più elevate per ottenere un maggior controllo delle lesioni metastatiche ossee. Lee et al. (16) riportano i risultati ottenuti in 25 pazienti con malattia metastatica ossea: dopo la somministrazione di una dose di 30 Gy in 10 frazioni, 19 pazienti (83%) hanno manifestato una buona risposta sintomatica con riduzione del dolore e/o riduzione dell’uso degli analgesici nel tempo seguente il trattamento. La durata mediana della risposta al dolore è stata di 3 mesi (range 1-15 mesi). Questa esperienza ha evidenziato una risposta buona alla radioterapia dopo l’impiego di un frazionamento standard di radioterapia palliativa (30 Gy in 10 frazioni).
Risultati analoghi sono stati osservati da Huguenin et al. (17): una remissione algica del dolore osseo è stato ottenuto in 26 dei 40 pazienti con metastasi ossee da carcinoma primitivo renale. La durata della risposta è stata di 2.4 mesi dopo la somministrazione della dose di 20 Gy in 4 frazioni o 30 Gy in 10 frazioni. Circa il 90% dei pazienti è rimasto per il resto della vita libero da complicanze neurologiche legate a quadri metastatici ossei. Sulla base di queste esperienze cliniche, la radioterapia, erogata anche con uno schema palliativo standard, può essere utile in clinica per il controllo delle metastasi ossee da carcinoma renale primitivo (18).

La radioterapia su altre sedi di metastatizzazione
Alcune esperienze hanno evidenziato la fattibilità d’impiego della radioterapia stereotassica con alte dosi singole frazionate in pazienti affetti da metastasi retroperitoneali (ad esempio, 7 Gy x 3 frazioni) o da metastasi epatiche (ad esempio, 10-15 Gy fino aretroperitonealid un totale di 30-45 Gy, in lesioni con dimensioni < 3 cm e dosi < 8 Gy per lesioni > 3 cm) (10). Il trattamento radiante di tali sedi metastatiche, seppure fattibile, è apparso però gravato dal rischio di severa tossicità correlata all’irradiazione del tessuto sano limitrofo spesso radiosensibile (fegato, intestino, rene residuo). In queste situazioni cliniche, il trattamento radiante dovrebbe pertanto essere considerata un’opzione terapeutica solo in casi selezionati.
Inoltre, in letteratura sono stati pubblicati i risultati dell’impiego della radioterapia per il controllo di lesioni metastatiche a carico del distretto cervico-cefalico (19): le sedi metastatiche includevano la base linguale, il parenchima delle ghiandole parotidi, la ghiandola tiroidea, le stazioni linfonodali e la cute della fronte. Le dosi erogate sono state variabili (da 33 Gy in 20 frazioni a 37.5 Gy in 30 frazioni) secondo la sede ed il razionale d’impiego (adiuvante o esclusivo). Huang et al. (19) consigliano dosi di radioterapia superiori ai 45 Gy per il controllo delle lesioni metastatiche da carcinoma renale evolute nel distretto cervico-cefalico. Inoltre, l’impiego di radioterapia con finalità palliativa viene segnalata in letteratura per il controllo di malattia di lesioni metastatiche a carico della coroide, che hanno causato perdita della visione per interessamento dell’area maculare (20): queste lesioni coroidali spesso si manifestano nel contesto di un quadro clinico di metastatizzazione sistemica da carcinoma renale in pazienti con rapido decorso di malattia. Per il trattamento di lesioni metastatizzate in critiche, sedi anatomiche del distretto cervicocefaliche la tecnica radiante e la dose erogata dovrebbero essere personalizzate per singolo caso clinico; la radioterapia dovrebbe essere integrata in un approccio multidisciplinare e riservata ai quadri clinici molto sintomatici o rapidamente evolutivi. Infine, appare interessante in letteratura la pubblicazione relativa all’impiego di una radioterapia ipofrazionata (3.75 Gy x 13 frazioni per un totale di 48.75 Gy) per il controllo di un nodulo metastatico insorto nel tessuto sottocutaneo della faccia in un paziente con carcinoma primitivo renale (21). Il paziente è stato trattato sequenzialmente con radioterapia e Sorafenib, inibitore della tirosin-chinasi: dopo 4 mesi, è stata evidente una risposta completa che è rimasta duratura nel tempo. Gli autori concludono che l’associazione tra radioterapia a dosi elevate (biologicamente equivalenti a 60 Gy) e Sorafenib potrebbe essere sinergica creando le condizioni terapeutiche per un più efficace controllo della malattia metastatica da carcinoma renale.

Conclusioni
Il carcinoma renale è un tumore solido dimostratosi in clinica radioresistente alle dosi singole (2 Gy) convenzionalmente utilizzate in radioterapia. Anche gli studi radiobiologici hanno confermato la scarsa radiosensibilità intrinseca di linee cellulari di carcinoma renale, quando irradiate in vitro con la dose di 2 Gy. Queste evidenze cliniche e sperimentali hanno sconsigliato in clinica la scelta della radioterapia a dosi convenzionalmente frazionate come opzione terapeutica da adottare per il controllo sintomatico di lesioni metastatiche nei pazienti con carcinoma renale primitivo. Esperienze cliniche più recenti, che hanno impiegato frazionamenti di radioterapia con dosi singole più elevate (> 3 Gy), dosi totali più alte (> 30 Gy) ed utilizzato tecniche più evolute (radiochirurgia o radioterapia stereotassica frazionata) hanno dimostrato che può esistere, per il carcinoma renale, una stretta correlazione tra dose radiante e risposta tumorale: la risposta ottenuta con dosi più elevate di radioterapia è stata, in diverse esperienze, comparabile a quella osservata nei pazienti con secondarismi da altri tumori primitivi. Pertanto, sulla base di recenti acquisizioni scientifiche, il carcinoma renale potrebbe essere considerato "un tumore sensibile a dosi intensificate di radioterapia". Se il controllo clinico dei sintomi evolutivi può essere immediato dopo radioterapia, la risposta dimensionale della metastasi da carcinoma renale all’effetto delle radiazioni ionizzanti può essere invece più tardiva (oltre 4-8 settimane dal termine del trattamento).
E’ stato segnalato che l’azione palliativa della radioterapia osservata in clinica può non accompagnarsi a variazioni volumetriche della lesione irradiata: questo riscontro di stabilità strumentale di malattia non dovrebbe essere interpretato come un indicatore di radioresistenza.
In conclusione, la radioterapia può giocare un ruolo palliativo nei pazienti metastatici da carcinoma renale se viene pianificata con frazionamenti intensificati, tecniche più evolute ed impiegata con selettività di scelta; i pazienti con discrete condizioni generali e affetti da oligometastasi appaiono beneficiare maggiormente dal trattamento radiante, che può offrire loro un controllo sintomatico duraturo e potenzialmente, favorirne una più lunga sopravvivenza libera da progressione.


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