Basi Scientifiche per Linee Guida

7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.3 Ormonoterapia e chemioterapia

7.3 Ormonoterapia e chemioterapia


L’ormonoterapia e la chemioterapia hanno rappresentato per molti anni l’unico tipo di approccio terapeutico alla malattia metastatica. Queste modalità terapeutiche, in particolar modo la chemioterapia, sono state utilizzate successivamente anche in combinazione con le citochine, spesso sulla base degli effetti sinergici evidenziati nei modelli preclinici in vitro. Al di là di risposte anedottiche, purtroppo, questi trattamenti hanno presto dimostrato vistosi limiti anche nella loro attività palliativa e ciò spiega perché il ruolo di questi trattamenti sia stato progressivamente ridimensionato in seguito all’introduzione nella pratica clinica delle terapie immunologiche e, più recentemente, delle terapie biologiche bersaglio-mirate.

Terapia ormonale
Dal 1950 in poi, a partire da ricerche di laboratorio e sull’animale da esperimento, si è sviluppato un filone di studio legato all’ormonodipendenza delle cellule di carcinoma renale, che in clinica, ha portato alle prime pionieristiche esperienze con i progestinici (1). Il razionale all’impiego delle manipolazioni ormonali è stato inizialmente fornito dagli esperimenti condotti nei criceti, attraverso i quali è stato possibile documentare la possibilità di indurre carcinomi renali, dopo esposizione agli estrogeni (2). In questi animali da esperimento, è stata inoltre dimostrata la possibilità di inibire la crescita tumorale mediante l’impiego dei progestinici o di manipolazioni chirurgiche come la surrenalectomia e l’orchiectomia (3,4). Tale razionale è stato ulteriormente rafforzato da osservazioni cliniche ed epidemiologiche, che hanno fatto ipotizzare che gli ormoni possano influire sullo sviluppo e la crescita del carcinoma renale anche nell’uomo. L’evidenza epidemiologica, infatti, registra una netta predominanza nel sesso maschile, con un rapporto uomo/donna di circa 2:1, con una prognosi maggiormente infausta nel sesso maschile e nelle donne, un’incidenza della neoplasia prettamente in età post-menopausale (3).
La successiva identificazione nelle cellule renali normali e nelle cellule carcinomatose di recettori per estrogeni, progesterone e testosterone ha fornito un ulteriore razionale per l’impiego dell’ormonoterapia, anche nei pazienti affetti da carcinoma renale metastatico (5).
La pubblicazione dei primi successi terapeutici, ottenuti con progestinici od androgeni, in pazienti affetti da malattia metastatica, risale al 1971. In quella casistica, raccolta in 10 differenti centri, nei 272 pazienti trattati, era stato registrato un tasso di risposte obiettive alla terapia pari al 15% (1). L’iniziale entusiasmo della comunità scientifica fu successivamente smorzato da tutta una serie di pubblicazioni che attestarono tassi di risposta più modesti, oscillanti tra il 5 e 9%; in aggiunta, le risposte documentate si dimostrarono essere solo parziali, di breve durata e limitate esclusivamente alle metastasi polmonari (6,7).
La revisione dei dati di letteratura pubblicata da Harris nel 1983, improntata ad una più rigida analisi di criteri oggettivi di risposta e riportata nella Tabella 1, dimostra come delle manipolazioni ormonali, nel loro complesso, possa beneficiare meno del 5% dei pazienti (8).
Attualmente, queste modalità di trattamento hanno solo un valore storico e possono ancora trovare indicazione, a scopo meramente palliativo, nell’ambito delle Best Supportive Cares. L’agente ormonale maggiormente utilizzato a questo scopo è il Medrossiprogesterone acetato che, talvolta, può essere utile per gli effetti oressizzanti, anticachettici e antalgici e per lo stimolo sulla mielopoiesi (9). Anche i corticosteroidi possono avere analoghi effetti palliativi ed essere utili per controllare ulteriori sintomi sistemici della malattia avanzata come l’ipercalcemia e la febbre (10). La Tabella 1 non riporta i risultati terapeutici ottenuti con il Toremifene (11) e con la Flutamide (12), che vengono qui citati per completezza, ma che si posizionano nel range di risposte ottenute con i progestinici, gli androgeni ed il Tamoxifene.

Tabella 1 Risultati ottenuti con la terapia ormonale nei pazienti affetti da carcinoma renale metastatico (modificato da Harris et al., 1983)



Chemioterapia
Il carcinoma renale è considerato tradizionalmente una neoplasia chemio-resistente. La chemio-resistenza di questa neoplasia è legata principalmente all’espressione della glicoproteina P (Pgp-170), capace di espellere dal citoplasma cellulare molti farmaci citotossici quali antracicline, taxani, ed altri (13). Questa glicoproteina di membrana risulta tipicamente presente nel nefrone a livello delle cellule renali normali del tubulo prossimale, da cui sembrano originare in particolare gli istotipi tumorali a cellule chiare e papillare ed è codificata da un gene comunemente denominato MDR-1 (human MultiDrug Resistant gene-1). La resistenza del carcinoma renale si estende anche ad altri chemioterapici, quali ciclofosfamide, complessi di coordinazione del platino, antifolici, che non sono substrato della Pgp-170 ed è pertanto stato ipotizzato che altri meccanismi molecolari possano essere coinvolti.
In specifici modelli tumorali in vitro, sono stati evidenziati meccanismi di resistenza legati all’inibizione dell’apoptosi, attraverso desensibilizzazione del ligando induttore di apoptosi correlato al fattore di necrosi tumorale, TRAIL, attivazione dell’Akt/protein chinasi B, una serina-treonina chinasi che fosforila varie molecole coinvolte nella trasduzione del segnale (14), od attivazione deficitaria del recettore CD95 (APO-1/Fas) (15). Ulteriori meccanismi di resistenza in vitro sono rappresentati dalla super espressione di enzimi detossificanti i farmaci antitumorali, ad esempio glutatione-S-transferasi nei confronti del cisplatino (16) o dalla diminuzione dei livelli di espressione di enzimi bersaglio di farmaci antitumorali, quale la topoisomerasi IIα per l’etoposide (17). La rilevanza delle osservazioni effettuate nei modelli sperimentali necessita di conferme cliniche. Allo scopo di superare la chemio-resistenza da superespressione di Pgp-170, sulla base anche di studi preclinici su linee cellulari di carcinoma renale umano e murino, sono stati utilizzati in pazienti sottoposti a chemioterapia agenti revertanti, come Tamoxifene (ad alti dosaggi), Ciclosporina, Dexverapamil oppure Desametasone (18). Al di là di risultati sporadici, una revisione sistematica della letteratura condotta da Chapman e Goldstein ha documentato come in realtà i risultati ottenuti a livello clinico con l’associazione di diversi farmaci citotossici con i farmaci revertanti sopramenzionati siano stati complessivamente alquanto deludenti (19). Questo tipo di combinazioni non trova pertanto alcuna indicazione clinica, anche per la possibilità di effetti collaterali non trascurabili. Diversi farmaci chemioterapici sono stati testati in monoterapia, con risultati modesti e poco riproducibili. Alla fine degli anni ’90, in letteratura erano segnalati i risultati di studi pilota più o meno ampi e di solito monocentrici, che documentavano in alcuni casi risposte obiettive in pazienti trattati con una miscellanea di agenti citotossici oramai abbandonati come Clorambucile, Lomustina, Mitomicina C, Idrossiurea e Vincristina (20).
Nel 1995, una revisione rigorosa dei dati della letteratura, effettuata da Yagoda et al. rivelò un tasso di risposta globale del 6% su 4.093 pazienti con carcinoma renale metastatico, con solo un lieve miglioramento (tasso di risposta del 14,6%) nel sottogruppo di pazienti trattati con fluoropirimidine (Fluorodesossiuridina o 5-Fluorouracile, rispettivamente FUDR e 5-FU) (21). La modesta attività della chemioterapia nel carcinoma renale è stata più recentemente confermata nel 2000 da Ruiz et al. (22), che hanno rivisitato tutti gli studi di fase II e III condotti tra il 1993 ed il 1998, su più di 2.300 pazienti. Dalle conclusioni di questa revisione sistematica, che sono riassunte nella Tabella 2, si evince come i risultati ottenuti con i farmaci chemioterapici in monoterapia o nell’ambito di combinazioni polichemioterapiche possono essere giudicati complessivamente deludenti ed ottenuti a scapito di una tossicità non trascurabile. Per altro, le Fluoropirimidine, unitamente a Vinblastina, si sono confermate anche in questa revisione i farmaci più attivi.

Tabella 2 Miscellanea di chemioterapici attivi in monoterapia, risultati riportati in letteratura



Oltre che in monoterapia, le Fluoropirimidine sono state valutate in combinazione con le citochine o nel contesto di strategie più complesse di somministrazione, come per esempio la somministrazione cronomodulata per via infusiva. Tra le esperienze che hanno valutato il 5-FU in combinazione con l’immunoterapia, sicuramente vanno ricordati gli studi di Atzpodien, con l’impiego di 5-FU insieme a IL-2 e INFα (acronimo FUNIL) (23). I risultati pubblicati in prima battuta, riportando tassi di risposta fino al 48%, non sono stati però confermati da studi successivi ed il ruolo di tale tipo di combinazione rimane tuttora controverso. La combinazione delle due citochine con la chemioterapia, infatti, comporta un notevole aumento delle tossicità e non appare chiaro quale sia il reale contributo di ogni singolo farmaco alla combinazione (24).
Si è rivelato interessante anche l’approccio sviluppato da Hrushesky, basato sul ritmo circadiano di attività degli enzimi microsomiali epatici, coinvolti nell’attivazione e la metabolizzazione delle fluoropirimidine (25). Gli studi iniziali di Hrusheski con l’infusione cronomodulata della FUDR hanno riportato inizialmente risultati interessanti di attività, nell’ordine del 20% di risposte obiettive. Tuttavia, successivi risultati dello stesso gruppo ottenuti in una casistica più ampia hanno ridimensionato al 9% la percentuale delle risposte ottenute con l’infusione cronomodulata di questa fluoropirimidina (26). A fronte di un tasso di risposte obiettive, per lo più parziali e di breve durata, comparabile a quello ottenuto con le altre fluoropirimidine, la maggiore tossicità, soprattutto a livello epatico e gastro-intestinale, unitamente ai costi ed alla complessità della procedura, hanno di fatto limitato nel tempo lo sviluppo e le potenzialità di questo approccio terapeutico (27).
Più recenti, ma anche più limitate, sono le esperienze con la Capecitabina, un analogo orale del 5-FU la cui somministrazione, di solito per periodi di 14 giorni, mima dal punto di vista farmacocinetico gli effetti di un’infusione continua con 5-FU, ma con minori effetti collaterali (28). In uno studio pilota di fase II su 30 pazienti la Capecitabina, somministrata in monoterapia, ha dimostrato un’interessante attività terapeutica (7% di risposte complete e 27% di risposte parziali con una durata media di 9 e 8 mesi rispettivamente) (29). Tuttavia, questi risultati sono troppo limitati e devono essere validati su casistiche più ampie di pazienti ed attraverso ulteriori studi prima di poter suggerire un uso routinario di questo farmaco nella pratica clinica.
Carattere preliminare rivestono anche le esperienze ottenute in questa neoplasia con un altro antimetabolita di nuova generazione, la Gemcitabina (2’, 2’ difluorodeossicitidina), un analogo nucleosidico pirimidinico che ha dimostrato un ampio spettro di attività in diverse neoplasie. La sua attività in monoterapia in pazienti affetti da carcinoma renale metastatico, refrattario alla terapia con citochine è stata esplorata utilizzando una schedula settimanale, in studi di fase II, che hanno riportato tassi di risposta in circa il 10% dei pazienti (30). Altri studi di fase II hanno dimostrato il 15% di attività usando Gemcitabina in combinazione con fluoropirimidine (31,32).
Analoghi tassi di risposta a quelli ottenuti con le fluoropirimidine sono stati osservati anche con Vinblastina, che per numerosi anni è stata oggetto di studi che ne prevedevano l’uso in monoterapia oppure in combinazione con Interferone e che ancora oggi, rappresenta in qualche modo il farmaco di riferimento utilizzato in questa neoplasia. Complessivamente l’utilizzo di questo farmaco ha riportato tassi di risposta obiettiva intorno al 10-15% (a seconda della dose e della schedula di somministrazione utilizzate). Per altro anche nel caso della Vinblastina sono state descritte per lo più risposte parziali e di breve durata, a fronte di tossicità non trascurabili (33). Controversi sono anche risultati gli studi che hanno utilizzato questo farmaco in combinazione con l’Interferone. In una prima pubblicazione europea randomizzata multicentrica di fase III del 1992, questo alcaloide della vinca, usato da solo o in associazione ad Interferone, ha dimostrato un tasso di risposta dell’11% in monoterapia e del 24% nei pazienti trattati anche con Interferone (34). In questa esperienza, la combinazione Interferone-Vinblastina non aveva tuttavia dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto alla Vinblastina da sola. Una successiva sperimentazione randomizzata pubblicata nel 1999 dall’Università di Helsinki, oltre a confermare il dato a favore della combinazione in termini di risposte obiettive, aveva evidenziato, per la combinazione Interferone-Vinblastina, un moderato ma significativo aumento della sopravvivenza globale (35). In quest’ultima esperienza, però, la Vinblastina in monoterapia aveva dimostrato un’attività deludente, pari solo al 2.5%. Questo dato numerico, così sconfortante, ha fatto ritenere che il contributo di tale farmaco all’associazione fosse praticamente nullo ed i risultati in risposte obiettive e sopravvivenza fossero da attribuire alla sola immunoterapia con interferone.
Risultati pressoché nulli sono stati ottenuti inoltre con la Vinorelbina, un analogo semisintetico della Vinblastina che, invece, è risultato attivo in numerosi altri tumori solidi (36).
Merita speciale menzione una particolare varietà istologica del carcinoma renale, comunemente denominata a cellule sarcomatoidi, che è stata sporadicamente trattata, con risposte anche complete segnalate in letteratura, con gli schemi chemioterapici includenti Adriamicina e Ifosfamide che sono usualmente utilizzati nella terapia dei sarcomi delle parti molli (37).
A fronte di queste segnalazioni, i risultati scientificamente più attendibili sono quelli di uno studio di fase II prospettico e multicentrico, coordinato da Escudier, dell’Istituto Gustave Roussy che purtroppo non documentano alcuna risposta obiettiva ed una sopravvivenza globale limitata a meno di 4 mesi (38).
Specifico accenno meritano anche i carcinomi renali che derivano dai dotti collettori (cosiddetto Tumore di Bellini). Questa rara variante istologica è caratterizzata da un’elevata aggressività biologica ed una storia naturale più simile a quella dei tumori uroteliali della pelvi renale (39). In letteratura, risultati sporadici sono stati ottenuti con i regimi a base di Cisplatino (in particolare, il regime con Methotrexate, Vinblastina, Doxorubicina e Cisplatino, acronimo M-VAC; e più di recente, la combinazione Gemcitabina e Cisplatino, acronimo GC) che sono utilizzati abitualmente nel trattamento dei carcinomi uroteliali e che, pertanto, costituiscono l’opzione terapeutica di prima scelta (40).

Conclusioni
Le più importanti pubblicazioni che si sono occupate con metodo di rivedere la letteratura inerente la terapia del carcinoma renale concordano nell’attribuire un ruolo purtroppo limitato alle terapie con agenti ormonali o citotossici (41-45).
Le manipolazioni ormonali hanno oramai un valore storico e scarsa validità terapeutica. Il Medrossiprogesterone acetato può dare un beneficio sintomatologico e rientrare nelle terapie di supporto in pazienti non eleggibili per ulteriori trattamenti, in assenza di controindicazioni specifiche e comorbilità particolari. Per quello che riguarda i farmaci chemioterapici, attualmente, non esiste un regime standard di chemioterapia per il carcinoma renale metastatico. I regimi citotossici tradizionali falliscono nel tentativo di impattare significativamente con la storia naturale di questa malattia, anche se talvolta possono essere utilizzati a scopo palliativo, in seconda battuta, soprattutto nei pazienti poor risk, che comunque sono poco responsivi sia alle terapie immunologiche sia a quelle bersaglio-mirate. I farmaci chemioterapici meritano comunque di essere oggetto di sperimentazioni cliniche, anche nelle diverse situazioni prognostiche, ad esempio in combinazione alle nuove terapie biologiche. La chemioterapia, infine, pur con risultati aleatori, rimane il trattamento palliativo di scelta nei pazienti con carcinoma di tipo sarcomatoide ed in quelli con carcinoma di Bellini.


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