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  Basi Scientifiche Linee Guida : Documenti : 3.0 ANATOMIA PATOLOGICA E LABORATORIO (prima parte...
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Rosella Silvestrini

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3.0 ANATOMIA PATOLOGICA E LABORATORIO (prima parte)

3.1 Anatomia patologica
3.2 Laboratorio


I tumori del polmone possono essere schematicamente suddivisi in due grandi categorie: da un lato i tumori derivati dagli epiteli bronchiale ed alveolare che rappresentano oltre il 95% di tutte le neoplasie di questo organo e sono costituiti in massima parte da carcinomi, dall’altro i tumori non epiteliali di derivazione mesenchimale, sia benigni che maligni, ed i tumori originati dal tessuto linfatico normalmente rappresentato nel polmone (malattie linfoproliferative).
A differenza di quanto accade in altri organi, i tumori del polmone sono maligni nella stragrande maggioranza dei casi, cioè capaci di dare recidive locali dopo resezione chirurgica o metastasi a distanza e sono generalmente scoperti in fase avanzata quando le possibilità di cura sono drammaticamente ridotte. Infatti, meno di un quinto dei carcinomi del polmone sono diagnosticati in fase iniziale, quando il tumore è ancora confinato al polmone e senza metastasi ai linfonodi regionali. Tuttavia, anche questi casi con aspettativa di vita potenzialmente migliore, manifestano un tasso di sopravvivenza a 5 anni inaspettatamente basso (1). L’evenienza di sintomi clinici (presenti nell’80% dei pazienti alla diagnosi) è un fattore prognosticamente sfavorevole e comunque tradisce, nella maggior parte dei casi, l’esistenza di una neoplasia avanzata per lo più non suscettibile di intervento resettivo radicale, l’unico che possa dare concreta speranza di sopravvivenza (2).
Sebbene l’impatto clinico dei tumori maligni del polmone possa essere notevolmente diverso da istotipo ad istotipo e quindi un’eccessiva generalizzazione portare ad erronee conclusioni, essi sono comunque da considerare nel loro insieme una delle malattie oncologiche più aggressive e, come tali, richiedono protocolli multimodali di terapia che prevedono, nell’ambito di una accurata selezione dei pazienti, la chirurgia resettiva, la chemio-radioterapia e le terapie innovative per ottenere il massimo dei risultati in termini della qualità ed aspettativa di vita.

Generalità
Vi è una consolidata evidenza basata su innumerevoli risultanze epidemiologiche, genetiche, patologiche e cliniche che i carcinomi polmonari possano essere suddivisi in due grandi categorie: i carcinomi non a piccole cellule che rappresentano il 75-80% dei casi e lo spettro dei tumori neuroendocrini che assommano al rimanente 20-25% ed in cui fa spicco il carcinoma a piccole cellule (2). A loro volta, queste due categorie vengono suddivise su base meramente morfologica in diversi istotipi. La classificazione più recente dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) 2004, ha identificato almeno 47 differenti tipi di carcinoma del polmone, per ciascuno dei quali si è cercato di stabilire correlazioni anatomo-cliniche identificando fattori prognostici o predittivi su base istopatologica, clinica o genetica (3). Sebbene un approccio esclusivamente morfologico sia ben lungi dall’essere conclusivo e soddisfacente a svelare la complessità biologica dei carcinomi del polmone, è tuttavia l’unico che possa essere applicato su larga scala anche nei laboratori periferici di anatomia patologica, soprattutto nelle realtà dei paesi emergenti, che sono generalmente privi di particolari attrezzature di laboratorio o che comunque non rappresentano centri di riferimento diagnostico per la patologia oncologica polmonare. Una classificazione dei tumori del polmone, perché sia efficace, deve essere semplice, completa, aggiornata, riproducibile, oggettiva, scientificamente accurata e clinicamente rilevante e rappresenta la base ideale per studi epidemiologici, clinici, patologici e genetici. Il modello proposto dalla Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2004 rappresenta senza dubbio un valido contributo ad una conoscenza più approfondita dei tumori del polmone e verrà utilizzato nella presente trattazione.
A differenza dei carcinomi a piccole cellule, che appaiono relativamente omogenei dal punto di vista morfobiologico, i carcinomi non a piccole cellule sono molto più eterogenei e vengono classificati in tre principali sottotipi istologici: adenocarcinomi, carcinomi squamosi e carcinomi a grandi cellule (3). Tale suddivisione, tuttavia, è solo un’estrema semplificazione di una realtà assai articolata e complessa, rappresentata da una lunga lista di tumori polmonari, con diverse sottodistinzioni nell’ambito delle tre categorie neoplastiche sopra citate, alcune delle quali prognosticamente rilevanti e come tali meritevoli di essere considerate separatamente dal novero generale dei carcinomi del polmone.

Lesioni premaligne/preinvasive
Molteplici evidenze indicano che i carcinomi non a piccole cellule non si sviluppano ex abrupto da un improvviso evento trasformante dell’epitelio bronchiale o polmonare, ma traggono origine da un processo a stadi multipli guidato dal progressivo accumulo di successive anomalie genetiche ed epigenetiche, che risultano in uno spettro di lesioni premaligne o preinvasive spesso multifocali (iperplasia a cellule basali, metaplasia squamosa, iperplasia adenomatosa atipica, displasia squamosa e carcinoma in situ) che si susseguono nel tempo, sia precedendo che accompagnando lo sviluppo dei tumori infiltranti secondo la teoria sequenziale dei cambiamenti progressivi morfologici e molecolari (4-7). Queste lesioni sono spesso concomitanti, ma non necessariamente della stessa età ed hanno probabilmente differenti dinamiche di progressione neoplastica (8). Non è ancora chiaro se l’iperplasia a cellule basali, la metaplasia squamosa e la displasia lieve debbano essere considerate solo delle modificazioni di tipo reattivo od invece veri precursori neoplastici (il numero di alterazioni genetiche accumulate in tali lesioni non è ancora sufficiente ad innescare quella autonomia di crescita tipica delle cellule neoplastiche), mentre la displasia media e severa ed i carcinomi in situ sono lesioni preinvasive ad alto grado a tutti gli effetti, con il 40% o più di individui destinati a sviluppare carcinomi infiltranti negli anni a seguire (9).
L’iperplasia a cellule basali fa riferimento ad un incremento numerico delle cellule presenti nella parte basale dell’epitelio bronchiale, normalmente destinate a differenziarsi in tutti i tipi di cellule che compongono l’epitelio bronchiale e che sono ben evidenti con colorazioni immunoistochimiche per antigeni specifici per il compartimento cellulare di riserva o staminale, come la proteina p63 (10). La metaplasia squamosa indica la sostituzione dell’epitelio ciliato e muciparo bronchiale con cellule pavimentose ricche in citocheratine e quindi capaci di resistere meglio agli insulti ambientali (fumo, polveri, infiammazione). E’ un tipico e molto comune cambiamento adattativo dell’epitelio respiratorio, che tuttavia in alcuni casi progredisce (probabilmente per l’accumularsi di eventi genetici ed epigenetici trasformativi critici) a displasia squamosa caratterizzata da alterazioni sostanziali dello spessore dell’epitelio, delle dimensioni e della forma delle cellule, del rapporto dimensionale tra nucleo e citoplasma, del grado di maturazione e dell’orientamento delle cellule nel contesto dell’epitelio, della comparsa di attività mitotica e della posizione delle figure mitotiche. La displasia squamosa viene distinta in lieve, media e grave a seconda dell’entità del coinvolgimento dello spessore dell’epitelio da parte di queste alterazioni morfologiche, riservando il termine di carcinoma squamoso in situ a quelle lesioni bronchiali in cui l’intero epitelio è sostituito da cellule marcatamente atipiche dalla base alla superficie, indipendentemente dal suo spessore complessivo (3,7,11). Alcune lesioni displastiche, mostranti estroflessioni fibrovascolari che aggettano nell’epitelio con un aspetto micropapillare, sono definite displasia squamosa angiogenica. In uno studio recente, essa è stata trovata con broncoscopia a fluorescenza nel 34% di fumatori ad alto rischio senza evidenza clinica di carcinoma e nel 60% di pazienti con concomitante carcinoma squamoso; a distanza di un anno, la lesione persisteva nel 45% dei soggetti a rischio sottoposti a controllo, mentre era del tutto assente nei non fumatori, indicando che un’aberrante microvascolarizzazione può verificarsi nelle fasi iniziali della cancerogenesi bronchiale (12).
L’iperplasia adenomatosa atipica è una proliferazione localizzata (usualmente non superiore a 5 mm) di cellule da lievemente a moderatamente atipiche, riconducibili a pneumociti di II ordine e/o a cellule di Clara localizzate a livello alveolare e talvolta dei bronchioli respiratori, che viene considerata un putativo precursore degli adenocarcinomi polmonari periferici, incluso il carcinoma bronchioloalveolare non mucinoso (2,3,5,7). E’ solitamente un reperto istologico incidentale in pazienti operati per carcinoma del polmone (19% di donne e 9.3% di uomini), frequentemente ma non necessariamente rappresentati da adenocarcinomi o carcinomi bronchioloalveolari (30% di donne e 19% di uomini) (13,14). La suddivisione dell’iperplasia adenomatosa atipica in forme a basso e ad alto grado non è attualmente raccomandata dalla classificazione WHO 2004 per problemi di riproducibilità, di utilità clinica e di differenziazione dai carcinomi bronchioloalveolari nelle forme di alto grado (3). Infatti, iperplasia adenomatosa atipica e carcinomi bronchioloalveolari non-mucinosi rappresentano probabilmente un continuum di progressione di una medesima neoplasia polmonare intraepiteliale alveolare (similmente a quanto succede in altri distretti dell’organismo come la cervice uterina con il concetto di CIN), in cui l’acquisizione sequenziale di alterazioni critiche a carico di oncogeni e geni oncosoppressori, di monoclonalità e di aneuploidia si traduce nell’evoluzione progressiva verso forme morfologicamente maligne come i carcinomi bronchioloalveolari e/o gli adenocarcinomi invasivi (3,7,13).
La derivazione dei carcinomi a piccole cellule è alquanto più incerta, sebbene vi siano evidenze che essi possano trarre origine direttamente dall’epitelio bronchiale normale o lievemente atipico, senza passare attraverso tappe intermedie di lesioni preneoplastiche (cosiddetta teoria parallela) (5,15).


Principali istotipi tumorali e correlazioni anatomo-cliniche

1. Carcinoma squamoso. Circa il 70% dei carcinomi squamosi si sviluppano come lesioni ilari o parailari dall’epitelio dei grossi bronchi prossimali, mentre solo il 30% si presenta come lesione più periferica a partire dai bronchi segmentari, subsegmentari e terminali. Un recente studio, tuttavia, riporta una prevalenza del 53% dei carcinomi squamosi periferici suggerendo una modificazione dell’epidemiologia di questo istotipo (16), che verosimilmente si sviluppa dalle cellule staminali presenti nello strato basale dell’epitelio bronchiale (10). Il carcinoma squamoso è strettamente associato al fumo di tabacco in oltre il 90% dei casi, ma fattori occupazionali (intossicazione da arsenico, radiazioni) possono render conto di casi legati a particolari esposizioni ambientali (3). I tumori centrali originano come lesioni in situ che sostituiscono estesamente l’epitelio di superficie e delle ghiandole siero mucose bronchiali, infiltrano la parete bronchiale con variabile sviluppo laterale (creeping type) o crescono come lesioni polipoidi endoluminali con precoce invasione profonda della parete bronchiale (penetrating type). I tumori periferici formano una massa solida con crescita nodulare endobronchiale, estensione intraepiteliale, ma precoce coinvolgimento del parenchima polmonare e, nei casi più avanzati, della pleura viscerale, della parete toracica e del diaframma. Una parte di essi (circa il 20% delle lesioni in stadio iniziale) rimane comunque limitata alla parete bronchiale (early hilar squamous cell carcinoma, dalla Società Giapponese del Cancro del Polmone, JSLC) e mostra un andamento clinico particolarmente favorevole con lunga aspettativa di vita quando paragonata ai tumori iniziali con estensione parenchimale (17). La storia naturale dei carcinomi squamosi del polmone vede un progressivo sviluppo locale con inglobamento sequenziale delle strutture anatomiche adiacenti, una maggiore probabilità di recidive loco-regionali e metastasi a distanza meno frequenti rispetto agli altri carcinomi del polmone. Tuttavia, tumori scarsamente differenziati possono metastatizzare precocemente ai linfonodi mediastinici, ai surreni, al sistema nervoso centrale ed al tratto gastrointestinale. Istologicamente, i carcinomi del polmone sono costituiti da grandi cellule poligonali con abbondante citoplasma contenente filamenti di citocheratine e sono caratterizzate da ponti intercellulari (dovuti alla presenza di desmosomi) e da strutture a vortice costituite da ammassi di cellule cheratinizzanti (perle cornee). Varianti morfologiche ed architetturali sono i carcinomi squamosi papillari, i carcinomi squamosi a cellule chiare, così chiamate per la chiarificazione del citoplasma dovuto all’abbondante accumulo di glicogene, i carcinomi squamosi basaloidi con prominente disposizione a palizzata periferica delle cellule neoplastiche ed i carcinomi squamosi a piccole cellule (da non confondere con la variante combinata o mista di carcinoma a piccole cellule con carcinoma squamoso). Dal punto di vista prognostico, i pazienti con carcinomi squamosi del polmone hanno complessivamente una sopravvivenza migliore, a parità di stadio, rispetto agli adenocarcinomi, ai carcinomi a grandi cellule ed ai carcinomi a piccole cellule, anche se questo dato non è confermato in tutti gli studi. Fermo restando che stadio e performance status alla diagnosi sono i principali fattori prognostici, estesa necrosi intratumorale, scarsa differenziazione cellulare, posizione centrale con esteso coinvolgimento del parenchima polmonare incidono comunque negativamente sulla sopravvivenza dei pazienti. Sono stati recentemente identificati quali fattori genetici predittivi di comportamento clinico o di risposta alla terapia nei carcinomi squamosi del polmone, alterazioni di geni regolatori del ciclo cellulare, di recettori di fattori di crescita e di geni oncosoppressori, ma ulteriori studi sono necessari per trasferire queste acquisizioni nella realtà clinica (6,18).

2. Adenocarcinoma. Gli adenocarcinomi rappresentano oggi l’istotipo prevalente, anche nel sesso femminile e tra coloro che non hanno mai fumato. Sono caratterizzati da ghiandole neoplastiche con variabile produzione di muco disposte a formare acini o tubuli, papille, ammassi solidi o a crescere lungo le pareti alveolari a realizzare i carcinomi bronchioloalveolari (BAC). Spesso una stessa neoplasia presenta più organizzazioni di crescita e viene pertanto definita adenocarcinoma misto. Il più comune modo di presentazione dell’adenocarcinoma è come nodulo periferico grigiastro in stretta adiacenza della pleura viscerale che appare dapprima ispessita e biancastra, poi retratta, quasi risucchiata all’interno del nodulo con una caratteristica configurazione a "V" ben visibile anche all’esame radiologico. I margini del nodulo sono tondeggianti, ma più frequentemente spiculati ed irregolari a sfumare nel parenchima polmonare adiacente (espressione macroscopica della presenza di componente BAC). Un secondo modo di presentazione, molto meno frequente, è come lesione centrale associata ai grossi bronchi o con crescita endobronchiale con polmonite ostruttiva nel parenchima polmonare a valle. Una terza modalità di crescita è la forma simil-polmonitica caratterizzata da un consolidamento diffuso del parenchima lobare o di un intero polmone con preservazione della sottostante architettura alveolare che è tipica del BAC mucinoso. Una quarta modalità di crescita è in forma di malattia bilaterale, con noduli multipli o diffuso rinforzo dell’interstizio da disseminazione linfangitica. Una quinta possibilità è la crescita lungo le sierose pleuriche simulante un mesotelioma (variante pseudomesoteliomatosa). Infine, un adenocarcinoma può svilupparsi su una preesistente fibrosi polmonare, sia in forma di cicatrice localizzata (carcinoma ex cicatrice) che di fibrosi polmonare idiopatica. Questa è l’evenienza di gran lunga più rara, dal momento che la fibrosi, così frequente negli adenocarcinomi polmonari, è piuttosto la conseguenza dell’azione desmoplastica promossa dalle cellule neoplastiche che non la causa del tumore. A prescindere dalle modalità di crescita, gli adenocarcinomi polmonari sono neoplasie che metastatizzano frequentemente per via linfatica (almeno nel 50% dei casi) ai linfonodi loco-regionali od ematica (20% alla diagnosi) a fegato, osso, sistema nervoso centrale e surreni, oppure si diffondono per via aerogena con gettoni neoplastici veicolati dal flusso dell’aria respirata nello stesso polmone o in quello controlaterale (tipico dei BAC).
Il più frequente sottotipo istologico è l’adenocarcinoma misto che rappresenta almeno il 75-80% di tutti gli adenocarcinomi polmonari resecati, in cui le cellule neoplastiche si dispongono in strutture acinari, papillari, in ammassi solidi o con crescita BAC, mentre alquanto più rare sono le rispettive forme pure (19). Il tumore viene distinto come ben differenziato (G1), moderatamente differenziato (G2) o scarsamente differenziato (G3) a seconda dell’entità della formazione delle ghiandole, delle atipie citologiche e della presenza di mitosi o di necrosi. Il BAC, per definizione un carcinoma G1 o G2, è una neoplasia in cui le cellule tumorali crescono lungo le preesistenti pareti alveolari (crescita lepidica) morfologicamente inalterate e senza infiltrazione stromale, vascolare o pleurica (BAC di tipo A); successivamente la crescita pagetoide lungo le pareti alveolari ne determina il collasso che esita in ispessimento elastico dell’interstizio (BAC di tipo B, un tempo conosciuto come BAC sclerosante), ma senza ancora la reazione stromale fibroblastica che caratterizza le forme invasive (attuale adenocarcinoma misto corrispondente alla precedente definizione di BAC di tipo C) usualmente mostranti un’architettura acinare ed una minore differenziazione istologica (3,19,20). Questa distinzione è prognosticamente importante perché i BAC, essendo neoplasie in situ nella loro forma pura hanno un’eccellente prognosi, gli adenocarcinomi esclusivamente invasivi (acinari/tubulari e papillari da G1 a G3 o solidi per definizione G3) una prognosi alquanto più scadente e gli adenocarcinomi misti (BAC + componente invasiva da G1 a G3) una prognosi intermedia a seconda della percentuale della componente BAC vis à vis con quella infiltrante (20). I tentativi che si stanno attualmente facendo vanno nella direzione di definire una categoria di adenocarcinoma precoci e di quantificare il grado d’infiltrazione degli adenocarcinomi misti (in analogia, ad esempio, con quanto accade per i melanomi cutanei con l’indice di Breslow) per meglio definire il rischio individuale di progressione delle neoplasie appartenenti alla categoria un po’ eterogenea degli adenocarcinomi misti (21,22). Sulla base di criteri citologici, i BAC vengono distinti in varianti non mucinose (di gran lunga più frequenti), formate da pneumociti di II tipo e/o da cellule di Clara, in varianti mucinose formate da cellule mucosecernenti con scarse atipie citologiche ed in forme combinate (molto rare) in cui le due componenti sono coesistenti. La multifocalità (stesso lobo) e multicentricità (differenti lobi o polmone controlaterale) sono caratteristiche di tutte le forme di BAC (espressione della cancerizzazione di campo), mentre la diffusione aerogena è più frequente nelle forme mucinose di BAC e si può sostanziare nella variante "polmonitica" a cui s’è precedentemente accennato. Le rare forme miste di BAC possono presentarsi come lesioni solitarie, multifocali/centriche o consolidative, mentre i BAC non mucinosi sono tipicamente lesioni nodulari, solitarie o multifocali/centriche (3,19). Alcuni tumori multifocali/centrici sono espressione di precoce metastatizzazione intrapolmonare, altri di effettiva crescita di differenti foci geneticamente indipendenti l’uno dall’altro. Questa distinzione non ha comunque implicazioni nella stadiazione TNM, che considera lesioni multiple appartenenti alla stessa istologia come T4 quando presenti nello stesso lobo ed M1 quando appartenenti a lobi differenti dello stesso polmone o al polmone controlaterale.
Accanto a queste forme di adenocarcinoma polmonare che possono variamente associarsi tra loro, ve ne sono altre con caratteristiche istopatologiche specifiche ed esclusive e che come tali vengono classificate. Esse verranno per semplicità e brevità solo citate secondo la terminologia ufficiale WHO 2004: adenocarcinoma fetale, adenocarcinoma mucinoso (gelatinoso, colloide), cistoadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma a cellule ad anello con castone ed adenocarcinoma a cellule chiare.
L’istogenesi degli adenocarcinomi polmonari è complessa e solo in parte conosciuta. I tumori centrali (circa il 10% delle lesioni) sono tumori invasivi ritenuti derivati dall’epitelio bronchiale o delle ghiandole bronchiali e caratteristicamente mancano di mutazioni del gene K-ras, sebbene non siano attualmente conosciute lesioni premaligne. I tumori periferici, composti da cellule di Clara e da pneumociti di II tipo, sono tumori in situ (BAC) od invasivi (adenocarcinoma misto) ritenuti derivare dall’iperplasia adenomatosa atipica e mostrano mutazioni di K ras ad una frequenza nettamente minore rispetto ai BAC mucinosi, l’origine dei quali è ancora misteriosa. Parimenti misteriosa l’origine di tutti gli altri istotipi di adenocarcinoma.
Fattori prognostici e predittivi per gli adenocarcinomi polmonari sono lo stadio alla diagnosi, il grading istopatologico (ma solo nei tumori di diametro superiore a 3 cm e/o infiltranti la pleura), le modalità di crescita (ad esempio papillare o solido), l’invasione vascolare, l’estesa necrosi tumorale, il diametro della reazione fibrosa centrale (> 5 mm), l’entità dell’infiltrazione e la percentuale di componente BAC (3,19). Differenziazione BAC, sesso femminile e storia clinica di assenza di fumo predice la presenza di mutazioni di EGFR e che sono state descritte come predittori dell’attività di specifici inibitori dell’attività tirosin-chinasica (gefitinib o erlotinib).

3. Carcinoma a grandi cellule. I carcinomi a grandi cellule sono una categoria eterogenea di carcinomi del polmone, per definizione scarsamente differenziati, di cui si conoscono diverse varianti accomunate dalla mancanza di attributi differenziativi riconducibili agli adenocarcinomi o ai carcinomi squamosi (3).
Essi rappresentano circa il 10% di tutti i carcinomi del polmone, colpiscono maschi con un’età media di 60 anni e sono in larga parte associati al fumo. Si differenzia da questa distribuzione la variante linfoepiteliomatosa molto rara nel mondo occidentale, più frequente in Estremo Oriente, che colpisce soprattutto donne non fumatrici (23). I carcinomi a grandi cellule sono generalmente lesioni periferiche in variabile rapporto con le strutture bronchiali, con l’eccezione della variante basaloide che tipicamente è una lesione centrale con crescita endobronchiale esofitica. Non sono conosciute lesioni precorritrici dei carcinomi a grandi cellule.
La variante classica è la forma più frequente di carcinoma a grandi cellule, è formata da larghe cellule poligonali con nucleo vescicoloso, prominente nucleolo e moderato ammontare di citoplasma: è sostanzialmente una diagnosi di esclusione dopo aver eliminato con un adeguato campionamento la possibilità che esista una componente di adenocarcinoma, di carcinoma squamoso o di carcinoma a piccole cellule. In realtà, quando esaminati al microscopio elettronico, la maggior parte dei carcinomi a grandi cellule è riconducibile agli istotipi più usuali di carcinoma non a piccole cellule del polmone. La prognosi dei carcinomi a grandi cellule di tipo classico è generalmente peggiore rispetto ai comuni carcinomi non a piccole cellule anche stratificata per stadio (24), ma migliore rispetto ai carcinomi basaloidi, al carcinoma neuroendocrino a grandi cellule puro o combinato ed al carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide (3,25).
Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule rappresenta il 3% dei carcinomi del polmone ed è formato da cellule poligonali con nucleo vescicoloso, evidente nucleolo ed abbondante citoplasma eosinofilo finemente granulare, disposte in aggregati organoidi, trabecole e cordoni con palizzamento periferico e rosette. Le mitosi sono numerose (>11 mitosi/2mm2), la necrosi frequente ed abbondante.
La diagnosi di carcinoma neuroendocrino richiede la conferma immunoistochimica della presenza di almeno uno degli antigeni di differenziazione neuroendocrina come cromogranina, sinaptofisina e CD56, per escludere altre diagnosi alternative come i carcinomi a grandi cellule a morfologia neuroendocrina (25).
Altre componenti neoplastiche coespresse nella medesima lesione configurano la variante combinata del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (vedi più avanti il paragrafo dei tumori neuroendocrini del polmone). Sebbene la prognosi dei carcinomi neuroendocrini a grandi cellule sia strettamente influenzata dallo stadio di malattia, tuttavia anche nelle neoplasie in stadio iniziale la sopravvivenza dei pazienti è peggiore rispetto ai comuni adenocarcinomi e carcinomi squamosi (26) e persino rispetto alla variante classica dei carcinomi a grandi cellule (25).
Il carcinoma basaloide costituisce circa il 6-7% di tutti i carcinomi non a piccole cellule del polmone ed è formato da aggregati nodulari solidi o trabecolari con palizzamento periferico di cellule cuboidali e fusiformi, con scarso citoplasma, nucleo ipercromatico, cromatina granulare e nucleolo piccolo od assente. Manca il modellamento reciproco dei nuclei a differenza dei carcinomi a piccole cellule, ma le mitosi possono essere numerose, come pure focolai di necrosi di tipo comedonico e rosette in almeno il 30% dei casi. La differenziazione neuroendocrina è assente, ma focale positività per marcatori neuroendocrini può essere osservata in una minoranza di elementi cellulari (27,28). Questi tumori si comportano in modo più aggressivo, a parità di stadio, sia quando sono paragonati ai carcinomi squamosi scarsamente differenziati che ai carcinomi non a piccole cellule nel loro complesso.
La variante linfoepiteliomatosa è formata da grandi cellule anaplastiche con grosso nucleo vescicoloso e prominente nucleolo centrale, disposte in aggregati sinciziali ed associate ad un pesante infiltrato linfoplasmacellulare, realizzando aspetti morfologici simili al carcinoma non cheratinizzante indifferenziato del rinofaringe. Caratteristicamente, le cellule neoplastiche sono infettate dal virus Epstein-Barr che può essere messo in evidenza con metodica di ibridazione in situ. Questa variante ha una prognosi migliore rispetto ai comuni carcinomi non a piccole cellule, anche stratificando per stadio di malattia (23), con maggiore risposta al trattamento chemio-radioterapico (29).
La variante a cellule chiare è costituita da grandi cellule poligonali in aggregati solidi con prominente nucleolo e citoplasma otticamente vuoto contenente o meno glicogene. Almeno oltre la metà delle cellule neoplastiche devono avere citoplasma chiaro per poter configurare questa variante, dal momento che una certa chiarificazione citoplasmatica è comunque riconoscibile anche negli adenocarcinomi e nei carcinomi squamosi. La principale diagnosi differenziale è con una metastasi di un carcinoma a cellule chiare del rene o con rari tumori primitivi del polmone a cellule chiare con differenziazione miomelanocitaria (tumore a cellule epitelioidi perivascolari o sugar tumor) (3). La presentazione clinica di questa variante è sovrapponibile a quella del carcinoma a grandi cellule di tipo classico, come pure la prognosi.
Il carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide presenta, in almeno il 10% delle cellule neoplastiche, un’inclusione citoplasmatica eosinofila paranucleare costituita da filamenti intermedi (citocheratine e vimentina) che disloca perifericamente il nucleo e lo impronta. Forme pure di questa variante rabdoide sono estremamente infrequenti, ma focali aspetti rabdoidi possono essere notati nelle forme scarsamente differenziate degli usuali carcinomi non a piccole cellule del polmone, inclusi i carcinomi sarcomatoidi (30). La malattia è molto aggressiva e la prognosi dei pazienti assai scadente.

4. Carcinoma sarcomatoide. I carcinomi sarcomatoidi sono un gruppo di carcinomi scarsamente differenziati non a piccole cellule che contengono una componente sarcomatoide (a cellule fusate e/o giganti) o di sarcoma a realizzare una famiglia di carcinomi caratterizzati dalla presenza di transizione epitelio-mesenchimale. Essi comprendono i carcinomi pleomorfi, i carcinomi a cellule fusate, i carcinomi a cellule giganti, i carcinosarcomi ed i blastomi polmonari (3). Rappresentano meno del 5% dei carcinomi polmonari con una preferenza per il sesso maschile, un picco nella fascia d’età compresa tra la VI e la VII decade ed una forte associazione con il fumo, con l’eccezione dei blastomi, che incidono egualmente nei due sessi ed hanno un picco nella IV decade. Non vi sono particolari aspetti nella presentazione clinica di questa famiglia di neoplasie, che possono manifestarsi come lesioni centrali o periferiche, con sintomi legati alla crescita endoluminale (tosse, emottisi, polmoniti ricorrenti), di lesione infiltrante la pleura, il diaframma, il mediastino o la parete toracica (dolore, dispnea, sindromi vascolari mediastiniche) o di grossa massa neoplastica (perdita di peso, astenia, ippocratismo digitale). Sono tumori molto aggressivi che metastatizzano per via linfatica ed ematica, poco sensibili alla chemioterapia e con un’aspettativa di vita peggiore rispetto ai comuni carcinomi polmonari anche in stadio iniziale di malattia (31).
Nel carcinoma pleomorfo la componente sarcomatoide (assommante ad almeno il 10% della massa tumorale) è formata da cellule fusate e/o giganti (queste ultime non infrequentemente con emperipolesi leucocitaria), mentre la componente convenzionale è rappresentata da adenocarcinoma, carcinoma squamoso o carcinoma a grandi cellule. Parimenti, viene definito carcinoma pleomorfo un tumore costituito contestualmente da cellule fusate e giganti, mentre la presenza esclusiva dell’una o dell’altra componente sarcomatoide configura rispettivamente il carcinoma a cellule fusate ed il carcinoma a cellule giganti. La presenza di carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, invece, definisce una variante combinata di quest’ultimo istotipo e come tale va classificata, espungendola dal novero dei carcinomi sarcomatoidi pleomorfi.
Il carcinosarcoma è formato da una commistione di convenzionale carcinoma non a piccole cellule (carcinoma squamoso nel 45-70%, adenocarcinoma nel 20-31% anche con aspetti di tipo fetale ad alto grado e carcinoma a grandi cellule nel 10%) e di vero sarcoma con aspetti differenziativi di rabdomiosarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma, angiosarcoma o di tumore maligno delle guaine nervose periferiche.
Il blastoma polmonare è un tumore bifasico con una componente epiteliale primitiva simile all’adenocarcinoma fetale ed una componente mesenchimale primitiva di tipo blastematoso con occasionali foci di differenziazione sarcomatosa (rabdomiosarcoma od osteo condrosarcoma). La componente epiteliale forma tubuli con cellule a citoplasma chiaro ricche in glicogene, simili ad un endometrio secretivo o ad un polmone fetale tra la 10° e la 16° settimana di gestazione. La componente blastematosa è formata da cellule piccole ovalo-fusate immerse in uno stroma mixoide ed addensate attorno alle ghiandole a riprodurre aspetti morfologici che si incontrano in altri tumori primitivi come il nefroblastoma o il teratoma immaturo (32,33).
Recenti dati molecolari sottolineano che i carcinomi sarcomatoidi del polmone sono neoplasie monoclinali, in cui entrambe le componenti derivano dalla stessa cellula ancestrale (ipotesi divergente) piuttosto che tumori di collisione (ipotesi convergente), che vanno incontro a trans differenziazione epitelio-mesenchimale (teoria metaplastica o della conversione) piuttosto che a precoce separazione differenziativa indipendente epiteliale e mesenchimale (teoria della combinazione) (34,35).

5. Carcinomi neuroendocrini. Differenziazione neuroendocrina, vale a dire l’acquisizione di caratteristiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali simili a quelle presenti nelle cellule del sistema neuroendocrino diffuso e che si sostanziano nella comparsa di marcatori panendocrini (cromogranine, sinaptofisina, CD56), cellula specifici (ormoni peptidici ed ammine biogene) e di organelli citoplasmatici neuroendocrini (granuli di secrezione, piccole vescicole chiare), può essere riscontrata in una vasta gamma di neoplasie polmonari, tra cui spiccano i tumori a morfologia neuroendocrina che esprimono costantemente questi tratti con un aspetto istologico che richiama immediatamente il fenotipo neuroendocrino, i carcinomi non a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina (comuni adenocarcinomi, carcinomi squamosi o carcinomi a grandi cellule che inaspettatamente esprimono marcatori neuroendocrini nel 10-20% dei casi) ed i tumori polmonari con proprietà neuroendocrine (blastoma, tumore neuroectodermico primitivo, tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde, carcinoma con fenotipo rabdoide), nei quali il carattere neuroendocrino è solo una parte di un fenotipo tumorale più complesso (3).
Lo spettro dei tumori a morfologia neuroendocrina del polmone, che rappresentano almeno l’80% di tutti i tumori neuroendocrini del polmone ed il 25% di tutte le neoplasie polmonari, comprende entità collettivamente considerate carcinomi con differente potenziale di aggressività biologica. Sulla base di dati epidemiologici, clinici, patologici e genetici, essi vengono attualmente unificati in uno schema costituito da quattro entità clinico-patologiche che vanno da carcinomi rari, relativamente indolenti e meglio differenziati con maggiore aspettativa di vita (carcinoide tipico ed atipico, < 5% dei carcinomi polmonari) a neoplasie scarsamente differenziate assai più frequenti (20% dei carcinomi del polmone), molto aggressive ed a prognosi severa (carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma a piccole cellule) (3,36). La prevalenza delle metastasi differisce grandemente sulla base di questo diverso potenziale di aggressività biologica, con coinvolgimento dei linfonodi regionali nel 5-15% dei carcinoidi tipici, fino al 40-48% dei carcinoidi atipici e nel 60-80% o più dei carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati. Le metastasi a distanza sono molto rare nei carcinoidi tipici, si verificano nel 20-30% dei carcinoidi atipici ed in oltre il 50% dei carcinomi a piccole cellule e dei carcinomi neuroendocrini a grandi cellule. Ne deriva che la sopravvivenza a 5 e 10 anni è del 100-87% per i carcinoidi tipici, del 69-52% per quelli atipici, del 13-3% per i carcinomi a piccole cellule e del 33-10% per i carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (3,36,37). I criteri diagnostici sono stati codificati nella classificazione WHO 2004 e comprendono una serie di parametri eminentemente istopatologici, in primis la quantificazione del numero delle figure mitotiche e della presenza e tipo di necrosi (3).
Dal punto di vista della presentazione clinica, i carcinoidi sono lesioni ilari centrate sui bronchi maggiori oppure lesioni periferiche generalmente uniche ma talora multiple, insorgenti sia nello stesso lobo che in lobi diversi, mono- o bilateralmente. Sebbene il picco di età sia tra i 50-55 anni, i carcinoidi sono le neoplasie polmonari più frequenti nei giovani al di sotto dei 30 anni ed hanno solo una modesta associazione con il sesso maschile (rapporto M/F:1/0,8), le sindromi paraneoplastiche (morbo di Cushing da iperincrezione di ACTH, sindrome atipica da carcinoide) ed il fumo (più forte nel caso dei carcinoidi atipici). Per contro, i carcinomi neuroendocrini di alto grado prevalgono nei maschi, il picco d’età è posticipato di almeno 10 anni, la relazione con il fumo è molto forte come pure significativa l’associazione con le sindromi paraneoplastiche (morbo di Cushing da iperincrezione di ACTH, sindrome da ipersecrezione di ormone natriuretico ed altre ancora) (38). Le neoplasie endocrine multiple (soprattutto MEN di tipo I) incidono solo nell’ambito dei carcinoidi.
Mentre i carcinomi neuroendocrini a grandi cellule si presentano come lesioni periferiche in variabile, ma non frequente, associazione con i bronchi, macroscopicamente indistinguibili dai comuni carcinomi squamosi od adenocarcinomi, i carcinomi a piccole cellule sono per il 90% dei casi lesioni centrali ilari-parailari in stretta associazione con i grossi bronchi di cui sottominano la mucosa, imbottendo la parete bronchiale fino a determinarne stenosi del lume senza crescita endobronchiale. L’interessamento dei linfonodi, sia ilari che mediastinici, è precoce e massivo nei carcinomi a piccole cellule, ma questo succede meno frequentemente nelle lesioni periferiche che rappresentano il 10% circa. Alla diagnosi, almeno il 70% dei carcinomi a piccole cellule del polmone si presentano con metastasi extrapolmonari, massivo interessamento dei linfonodi mediastinici o metastasi al polmone controlaterale (cosiddetta malattia estesa, vedi paragrafo Stadiazione). Anche la maggior parte dei carcinomi neuroendocrini a grandi cellule, comunque, si presenta alla diagnosi con malattia metastatica o localmente avanzata da interessamento dei linfonodi mediastinici.
Dal punto di vista istopatologico, i carcinoidi sono caratterizzati da un’architettura organoide costituita da aggregati di cellule piccole ed uniformi disposti in trabecole, nidi e lobuli o ammassi solidi con scarso stroma e prominente vascolarizzazione; le cellule sono cuboidali o fusate, queste ultime più frequenti nei tumori a sede periferica. Aumentata attività mitotica e focale necrosi si evidenzia nella categoria dei carcinoidi atipici. I carcinomi neuroendocrini a piccole cellule sono costituiti da elementi di piccole dimensioni con scarso citoplasma, fittamente stipate le une contro le altre al punto da improntare vicendevolmente il nucleo, che mostra cromatina finemente granulare ed uniformemente dispersa e nucleolo assente o poco evidente. Necrosi estensiva e confluente, numerosissime figure mitotiche e diffusione della cromatina sulla parete dei vasi (fenomeno di Azzopardi) a causa dell’estrema, intrinseca fragilità delle cellule neoplastiche completano le principali caratteristiche istopatologiche di questo tumore. I carcinomi neuroendocrini a grandi cellule sono formati, come implica il nome, da grandi cellule poligonali a margini ben definiti, con nucleo tondeggiante, cromatina grossolanamente granulare e prominente nucleolo, disposte in aggregati trabecolari o nodulari con evidente palizzamento periferico; le mitosi sono alquanto numerose e la necrosi può essere estensiva e confluente.
Accanto alle forme pure, esistono tra i tumori neuroendocrini del polmone varianti combinate o miste, rarissime tra i carcinoidi, molto più frequenti tra i carcinomi neuroendocrini di alto grado, sia a piccole che a grandi cellule, in cui accanto alla componente neuroendocrina si associa, in quantità variabile, una componente non a piccole cellule di tipo squamoso, adenocarcinomatoso o sarcomatoide.
Commistione di carcinomi neuroendocrini a piccole e grandi cellule può essere poi riscontrata nella medesima lesione fino al 30% dei casi, anche quest’ultima situazione venendo ad essere classificata nell’ambito delle varianti combinate di carcinoma a piccole cellule (39).
Studi recenti hanno ormai tracciato un solco definitivo tra carcinoidi tipici ed atipici da un lato e carcinomi neuroendocrini ad alto grado dall’altro, poiché nessuna relazione patogenetica esiste tra queste neoplasie, che condividono solo un comune fenotipo neuroendocrino. Tale assunto è dimostrato dalla consistente mancanza di forme di transizione e quindi di sequenza patogenetica nel medesimo tumore tra carcinomi neuroendocrini di grado basso (carcinoide tipico) ed intermedio (carcinoide atipico) e le forme scarsamente differenziate a piccole e grandi cellule (3), mentre una relazione certamente esiste fra carcinoidi (40-42) e all’interno dei carcinomi scarsamente differenziati. Questi ultimi presentano anzi un profilo genetico comune (43), per cui è stata proposta la loro unificazione nella categoria dei carcinomi neuroendocrini ad alto grado (G3) anche per certe difficoltà di separazione diagnostica (44,45).

6. Tumori di tipo salivare. I tumori di tipo salivare del polmone sono nel complesso neoplasie rare che ammontano a meno del 5% di tutti i carcinomi polmonari. Si presentano come masse polipoidi endobronchiali, ma noduli periferici non connessi ai bronchi o lesioni associate alla pleura sono pure descritte (46). Gli istotipi salivari più frequenti sono nell’ordine il carcinoma mucoepidermoide, il carcinoma adenoido-cistico, il carcinoma epiteliale-mioepiteliale e l’adenoma pleomorfo/tumore misto, mentre molto più raramente troviamo il carcinoma a cellule aciniche (tumore di Fechner), l’oncocitoma ed il tumore mixoide maligno endobronchiale (3). Le caratteristiche istologiche sono simili alla controparte salivare per quanto riguarda il carcinoma mucoepidermoide ed il carcinoma adenoido-cistico, mentre si differenziano un po’ per il carcinoma epiteliale-mioepiteliale e l’adenoma pleomorfo/tumore misto. Non vi è una significativa predilezione di sesso se non, forse, per il carcinoma mucoepidermoide che è leggermente più frequente nei maschi, come pure non vi è un’associazione con il fumo od altri riconosciuti fattori di rischio. Questi tumori colpiscono soggetti appartenenti ad un’ampia fascia di età, ma sono collettivamente più frequenti tra la III e la VI decade; la sintomatologia clinica è frequentemente correlata all’ostruzione bronchiale, ma dolore toracico o sintomi respiratori sono descritti nelle lesioni più periferiche (3).
I carcinomi mucoepidermoidi sono distinti in varianti a basso grado spesso limitate alla parete del bronco e formate da cellule squamoidi non cheratinizzanti, cellule mucosecernenti e cellule intermedie disposte in cisti ed aree solide con scarsa necrosi ed infrequenti mitosi, ed in varianti ad alto grado con scarsità delle cellule mucosecernenti e presenza di marcato pleomorfismo, aumentata attività mitotica, necrosi e crescita più francamente infiltrativa con coinvolgimento del parenchima polmonare e dei linfonodi regionali. La prognosi è molto buona per le forme a basso grado, soprattutto nei bambini, con meno del 5% di riportate metastasi linfonodali, mentre le forme ad alto grado possono metastatizzare ai linfonodi, fegato, osso e sistema nervoso centrale con una prognosi che è simile ai rimanenti carcinomi non a piccole cellule del polmone (47).
I carcinomi adenoido-cistici presentano aspetti morfologici molto simili a quelli dei corrispondenti tumori delle ghiandole salivari con cellule neoplastiche disposte in aggregati cribriformi, tubuli e nidi solidi, caratterizzate da crescita locale francamente invasiva responsabile di frequenti recidive locali dopo escissione chirurgica. Le metastasi ai linfonodi regionali si rilevano nel 20% dei casi, mentre le metastasi a distanza, in genere tardive, incidono per il 40% (48). La prognosi è influenzata dallo stadio clinico alla presentazione, dalla incompletezza della resezione chirurgica e dalle modalità di crescita solida che si traduce in sopravvivenze di 10-15 anni, con recidive multiple e metastasi viscerali tardive (3).
I carcinomi epiteliali-mioepiteliali e gli adenomi pleomorfi/tumori misti sono caratterizzati da una prevalenza di cellule mioepiteliali immerse in uno stroma mixoide con rarità di strutture epiteliali conformate in dotti e ghiandole; la componente mesenchimale mixocondroide nei tumori misti è presente in non più del 20% dei casi (49). I carcinomi epiteliali mioepiteliali sono caratterizzati da buona prognosi dopo resezione chirurgica completa, sebbene siano descritti casi con metastasi tardive a distanza di anni (50). La prognosi degli adenomi pleomorfi è buona per lesioni di piccole lesioni ben circoscritte ed a basso indice proliferativo (66% dei casi), mentre si caratterizza per la presenza di recidive locali e di metastasi tardive in lesioni mitoticamente più attive, di maggiori dimensioni ed a margini infiltrativi (12% dei casi) fino ad arrivare a veri e propri tumori morfologicamente maligni (definiti anche carcinoma ex adenoma pleomorfo o tumore misto maligno) che sono caratterizzati da numerose mitosi, necrosi, atipie citologiche, emorragie, crescita locale infiltrativa ed invasione vascolare (21% dei casi) (3,49,51).

7. Tumori rari del polmone. Vi sono numerosi istotipi nel polmone che possono essere definiti rari, sia benigni che maligni o a basso grado di malignità, di origine epiteliale o mesenchimale. Per brevità, alcuni di essi verranno solo menzionati, a sottolineare ancor di più la grande varietà di neoplasie che possono trarre origine da quest’organo. Tra i tumori benigni di origine epiteliale annoveriamo i papillomi squamosi e ghiandolari ad insorgenza bronchiale, l’adenoma alveolare e l’adenoma papillare ad insorgenza parenchimale periferica, l’adenoma delle ghiandole mucose e l’emangioma sclerosante ad insorgenza sia centrale che periferica; tra quelli maligni o a comportamento biologico incerto, i tumori a cellule germinali ed i timomi intrapolmonari. Tra i tumori mesenchimali benigni ricordiamo l’amartoma polmonare, la più frequente neoplasia benigna del polmone ad estrinsecazione tipicamente periferica; tra quelli maligni, l’emagioendotelioma epitelioide, i sarcomi dei vasi polmonari ed il sarcoma sinoviale. Tra le malattie linfoproliferative, vi sono i linfomi a cellule B della zona marginale del tessuto linfoide associato alle mucose (linfoma tipo-MALT), i linfomi diffusi a grandi cellule B e la granulomatosi linfomatoide. Vi sono poi, diversi altri istotipi che non possono essere qui nemmeno citati per motivi e di brevità e di semplicità.

Stadiazione patologica
Per la stadiazione dei carcinomi del polmone, è raccomandato il sistema TNM, in cui T sta per tumore, N per linfonodi ed M per localizzazioni a distanza. Combinando fra di loro i vari fattori "T" (T1-4) "N" (N1-3) ed "M" (M0,1) si ottengono categorie di pazienti a comportamento clinico omogeneo corrispondenti ai diversi stadi di malattia (da I a IV) (Tab. 1). Lo stadio della malattia così ottenuto è importante per il pianificare il trattamento e definire l’aspettativa di vita e quindi, la prognosi dei paziente. Possiamo distinguere una stadiazione clinica ed una stadiazione patologica (indicate rispettivamente con le notazioni cTNM e pTNM). La stadiazione clinica si avvale di esami clinici (visita ed esami di laboratorio) e soprattutto strumentali (esami radiografici, endoscopici, citologici e bioptici invasivi), mentre la stadiazione patologica si basa sull’esame del pezzo operatorio da resezione chirurgica una volta che il paziente sia stato giudicato operabile.
La stadiazione patologica è sicuramente il gold standard per ottenere il massimo delle informazioni diagnostiche e prognostiche utili al paziente, con un’efficienza ben superiore alla stadiazione clinica preoperatoria (52). Dall’esame del pezzo operatorio ottenuto da intervento chirurgico radicale, il patologo fornisce almeno tre fondamentali informazioni: 1) la radicalità di escissione attraverso l’esame dei vari margini di resezione (parenchimali, bronchiali, vascolari); 2) la stadiazione patologica attraverso la valutazione, dapprima macroscopica e poi microscopica, del grado di estensione della malattia all’interno dell’organo e del coinvolgimento dei linfonodi locoregionali (reperiti sia nel pezzo operatorio che inviati separatamente dal chirurgo); ed infine, 3) la definitiva tipizzazione della neoplasia secondo i criteri canonici della diagnostica istopatologica (talvolta le metastasi al polmone si presentano in forma di piccola lesione isolata periferica o di crescita centrale esclusivamente endobronchiale che simulano strettamente i tumori primitivi).
Perché la stadiazione sia accurata, è necessario che l’intervento sia di tipo anatomico (lobectomia o pneumonectomia) e che vi sia una linfoadenectomia mediastinica completa in relazione all’intervento effettuato, separando accuratamente i linfonodi del I livello (N1) corrispondenti ai linfonodi ilari e peribronchiali (stazioni 10-14) da quelli del II livello (N2) corrispondenti ai linfonodi mediastinici omolaterali alla lesione (stazioni 1-4: linfonodi mediastinici superiori; stazioni 5-6: linfonodi aortici; stazioni 7-9: linfonodi mediastinici inferiori).
Mentre il sistema TNM viene utilizzato nella stadiazione dei carcinomi del polmone con la significativa eccezione dei carcinoidi, esso viene meno applicato (ma non è concettualmente sbagliato!) alla stadiazione dei carcinomi a piccole cellule perché essi frequentemente si presentano in stadio o localmente avanzato (III) o metastatico (IV). Soprattutto da parte dei clinici, all’atto dell’assunzione di decisioni operative si categorizza il paziente con carcinoma a piccole cellule come affetto da:

- malattia limitata: ristretta ad un emitorace con interessamento dei linfonodi ilomediastinici omo- (N1 ed N2) e controlaterali (N3) e/o sovraclavicolari omo- e controlaterali (N3) e/o versamento pleurico ipsilaterale (indipendentemente dall’esito dell’esame citologico) e quindi, corrispondente agli stadi I-III del sistema TNM;

- malattia estesa, con coinvolgimento locale superiore a quello consentito dalla malattia limitata o con metastasi a distanza (sistema nervoso centrale, fegato, polmone controlaterale, osso) e quindi corrispondente allo stadio IV del sistema TNM.



Tabella 1 Stadiazione del carcinoma polmonare (TNM, 6a ed., 2002)


Tumore Primitivo (T)

T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo.

Tx L’esistenza del tumore primitivo è comprovata dalla presenza di cellule maligne nell’escreato o nel broncoaspirato, ma non è visualizzabile con le tecniche di diagnostica per immagini o con la broncoscopia.

Tis Carcinoma in situ.

Tl Tumore di 3 cm o meno nella sua dimensione massima, circondato dal parenchima polmonare o dalla pleura viscerale, senza evidenza broncoscopica d’invasione prossimale del bronco lobare, quindi non presente nel bronco principale (a).

T2 Tumore di dimensione massima superiore a 3 cm; tumore di qualsiasi dimensione invadente la pleura viscerale od associato ad atelettasia o a polmonite ostruttiva che si estende sino alla regione ilare, ma senza interessare l’intero polmone. Il tumore può coinvolgere il bronco principale, ma dista almeno 2 cm dalla carena.

T3 Tumore di qualsiasi dimensione, che invade una o più delle seguenti strutture: parete toracica (compresi i tumori dell’apice polmonare), diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale oppure un tumore del bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, ma senza interessamento della medesima, oppure associato con atelettasia o polmonite ostruttiva dell’intero polmone.

T4 Tumore di qualsiasi dimensione, che invade una o più delle seguenti strutture: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, la carena; oppure nodulo(i) separato(i) di tumore nello stesso lobo; oppure tumore con versamento pleurico mitologicamente positivo (b).


(a) Il raro tumore superficiale di qualsiasi dimensione con la sua componente invasiva limitata alla parete bronchiale, che può estendersi prossimalmente al bronco principale è pure classificato come T1

(b) La maggioranza dei versamenti pleurici associati al carcinoma polmonare sono di natura tumorale. Tuttavia, in alcuni casi, la citologia pleurica risulta essere ripetutamente negativa per la presenza di cellule neoplastiche ed il versamento non è ematico, ma di tipo trasudatizio. In questi casi, particolarmente se il giudizio clinico indica che il versamento non è correlabile al tumore, la presenza del versamento pleurico non dovrebbe essere considerata come elemento di stadiazione ed il paziente dovrebbe essere classificato come T1, T2 o T3


Linfonodi loco-regionali (N)

NX Lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito.

N0 Assenza di metastasi ai linfonodi locoregionali.

N1 Metastasi ai linfonodi peribronchiali e/o ilari omolaterali, o ad entrambi, compresa l’estensione diretta.

N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali ed ai linfonodi sottocarenali.

N3 Metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali, agli ilari controlaterali, ai linfonodi scalenici e sovraclaveari omo- e controlaterali.


Metastasi a distanza (M)

M0 Assenza di metastasi a distanza.

M1 Presenza di metastasi a distanza, inclusi nodulo(i) tumorale(i) in un differente lobo omolaterale(i) o controlaterale (i).

La combinazione differente degli elementi che compongono il sistema TNM consente il raggruppamento in stadi giustificati essenzialmente da una diversa prognosi e da un differente approccio terapeutico.


Raggruppamento dei parametri TNM in stadi




Nella stadiazione patologica dovrebbero essere esaminati almeno 6 linfonodi; se i linfonodi sono negativi, ma in numero inferiore a 6, il caso dovrebbe comunque essere classificato pN0.
Il prefisso "y" indica che la stadiazione clinica o patologica è stata effettuata durante o successivamente una terapia multimodale, categorizzando così l’estensione della malattia al tempo esatto in cui viene eseguito l’esame. Tale prefisso, quindi, non indica una stima dell’estensione della malattia prima della terapia multimodale.
Il prefisso "r" indica tumore recidivo classificato dopo un intervallo libero di malattia.
Il prefisso "a" indica che la classificazione è stata determinata all’autopsia.


Stadiazione aggiuntiva del Carcinoma a Piccole Cellule

Malattia limitata
Tumore esteso ad un solo emitorace compreso il coinvolgimento dei linfonodi ilari, mediastinici e sovraclaveari omo- e controlaterali. Pazienti con versamento pleurico, indipendentemente dalla positività o meno della citologia pleurica, dovrebbero essere inclusi in questo sottogruppo.

Malattia estesa
Qualsiasi altro tumore non compreso nella definizione di malattia limitata.


Diagnosi citologica, preoperatoria ed intraoperatoria
Per concludere la trattazione sull’anatomia patologica dei carcinomi del polmone, giova brevemente ricordare che per arrivare ad una corretta classificazione è necessario avere materiale diagnostico adeguato, ben fissato e con minimi artefatti tecnici.
L’esame citologico, sia esfoliativo (espettorato, broncolavaggio, broncospazzolato, versamento sieroso) che agoaspirativo, è un esame di primo livello con un’accuratezza diagnostica elevata anche se variabile in funzione del tipo del campione biologico esaminato. La citologia esfoliativa è utile soprattutto per identificare i tumori centrali che hanno adito alle secrezioni bronchiali (carcinoma squamoso e carcinoma a piccole cellule) o qualunque tumore che si diffonda al cavo pleurico (anche se l’incidenza di falsi negativi può essere alta), mentre la citologia agoaspirativa identifica con grande accuratezza (superiore al 90%) le lesioni periferiche o qualunque sito metastatico che possa essere raggiunto dall’ago sottile. La tipizzazione delle lesioni in ambito citologico può essere eseguita nel 70-90% dei casi, soprattutto per quanto riguarda l’esame agoaspirativo, ciò vale per i tumori meglio differenziati o per il carcinoma a piccole cellule, mentre per altri istotipi (adenocarcinomi e carcinomi squamosi scarsamente differenziati, carcinomi a grandi cellule, carcinomi sarcomatoidi) la diagnosi differenziale è più difficile.
L’avvento della broncoscopia a fibre ottiche ha drammaticamente espanso le possibilità diagnostiche della biopsia broncoscopica preoperatoria che è diventata una prassi diagnostica di routine nel paziente con sospetta neoplasia polmonare aggettante nel lume bronchiale. La possibilità di effettuare biopsie anche attraverso la parete dei piccoli bronchi (biopsie transbronchiali) o esami citologici in corso di broncoscopia ha dischiuso possibilità diagnostiche anche per lesioni situate più perifericamente od altrimenti inaccessibili alla diagnostica broncoscopica. Uno dei problemi più seri per il patologo, tuttavia, è costituito dalla presenza di artefatti da schiacciamento che possono portare ad errori interpretativi sostanziali nella gestione del trattamento del paziente con carcinoma polmonare (ad esempio, confondendo un carcinoide, malattia a trattamento prettamente chirurgico, con un carcinoma a piccole cellule, malattia frequentemente trattata con chemio-radioterapia esclusiva) (53). Un altro esame diagnostico preoperatorio è la biopsia dei linfonodi mediastinici, nei pazienti con sospetta malattia localmente avanzata (stadio III) da trattare con chemioterapia neoadiuvante o dei linfonodi sovraclaveari, nei pazienti inoperabili da trattare con chemioterapia esclusiva avendo una diagnosi istologica di certezza. Nei pazienti con malattia bilaterale, in cui le biopsie broncoscopiche, dei linfonodi mediastinici e sovraclaveari o la citologia agoaspirativa non abbiano dato esito positivo, è indicato l’approccio minitoracotomico con resezione cuneiforme di un lembo di parenchima polmonare contenente il nodulo. L’esame intraoperatorio al microtomo congelatore (esame estemporaneo, che richiede in mani esperte non più di 10-15 minuti) è indicato tutte le volte in cui, soprattutto in presenza di un nodulo periferico sospetto, non sia stato possibile raggiungere una diagnosi preoperatoria definitiva. Non infrequentemente, la lesione si dimostra essere un processo benigno, ma in caso di carcinoma può essere così pianificato il successivo intervento chirurgico nella medesima seduta. Un’altra indicazione dell’esame intraoperatorio è rappresentata dal controllo dei margini di resezione (bronchiali, parenchimali, vascolari…) per evitare escissioni incomplete della neoplasia che esporrebbero al rischio di recidive locali. E’ bene sottolineare che l’esame estemporaneo non dovrebbe essere mai utilizzato per anticipare la diagnosi, dal momento che il rischio di errore è maggiore rispetto all’esame definitivo su preparato incluso, soprattutto in presenza di marcato infiltrato infiammatorio.


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