Basi Scientifiche per Linee Guida

6.0 RADIOTERAPIA (prima parte)

6.1 Radioterapia tradizionale
6.2 Ipofrazionamento e tecniche innovative


Per radioterapia toracica tradizionale si intende oggi, un trattamento condotto con frazionamento convenzionale in grado di somministrare dosi con intento curativo su neoplasie spesso estese localmente e prossime a numerosi organi critici. La complessità tecnica della radioterapia toracica richiede una completezza tecnologica in tutte le varie fasi dell’iter radioterapico (presidi di immobilizzazione e posizionamento del paziente, imaging per piano di cura, definizione dei volumi di interesse, sistemi per il calcolo della dose, somministrazione e verifica del trattamento), tale da far definire come livello minimo di radioterapia tradizionale, la cosiddetta radioterapia 3D-conformazionale.
Nella selezione dei pazienti da avviare ad un programma non palliativo di radioterapia toracica assume particolare importanza la valutazione clinica globale del paziente, per la quale si ritiene adeguato un Performance Score compreso tra 0 e 1 (Scala ECOG), la valutazione della funzionalità respiratoria (FEV1 >= 40%; DLCO > 45%; PaO2 >= 49 mmHg) e la presenza di una malattia confinata al torace, includibile in campi radioterapici di dimensioni ragionevolmente accettabili, escludendo i pazienti con versamento pleurico e/o pericardico maligno.
L’età di per sè non costituisce un parametro in grado di influenzare in maniera assoluta la conduzione di un programma radioterapico, fatte salve le sue ovvie correlazioni con la funzionalità respiratoria.
In questo capitolo, si prenderanno in esame le seguenti situazioni oncologiche:
a) Carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (Stadio III)
b) Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio iniziale, operato
c) Carcinoma del polmone a piccole cellule in stadio di malattia limitata
Non verranno presi in esame gli stadi iniziali di NSCLC, non chirurgici per motivi medici, in quanto tali pazienti dovrebbero oggi giovarsi, ai fini del miglior indice terapeutico, di un trattamento stereotassico ipofrazionato.

a) La radioterapia nel carcinoma non a piccole cellule del polmone in Stadio localmente avanzato (Stadio III)
I pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule del polmone in stadio III presentano quadri di malattia estremamente eterogenei, in relazione alla diversa estensione della lesione neoplastica come tumore primitivo ed al diverso tumor burden della componente adenopatica. Pertanto, sono individuabili diversi sottogruppi, a cui corrispondono strategie terapeutiche diverse ed un differente decorso clinico.
Nel caso di carcinoma agli stadi IIIA-IIIB non resecabili, la strategia terapeutica ottimale è rappresentata da un trattamento combinato chemio-radioterapico. L’integrazione di chemioterapia e radioterapia trova la sua giustificazione nella necessità di migliorare i risultati, storicamente insoddisfacenti, della sola radioterapia, attraverso una teorica maggior efficacia terapeutica sia localmente che a distanza.
I risultati dei principali studi randomizzati (Tab. 1), confermati anche dalla meta-analisi condotta nel 1995 dal NSCLC Collaborative Group (4), hanno definitivamente dimostrato un vantaggio dei trattamenti chemio-radioterapici rispetto alla sola radioterapia, in termini di sopravvivenza, con riduzione del rischio di morte del 10% e con un aumento della sopravvivenza a 5 anni del 2%.


Tabella 1 Principali studi randomizzati di chemioterapia seguita da radioterapia vs radioterapia esclusiva nel carcinoma non a piccole cellule del polmone in stadio III




Il trattamento combinato chemio-radioterapico prevede diverse modalità di associazione: chemioterapia-radioterapia sequenziale, chemioterapia-radioterapia concomitante, chemioterapia di induzione seguita da un trattamento combinato chemio-radioterapico, chemioterapia-radioterapia concomitante seguita da un trattamento chemioterapico di mantenimento.
Inoltre, in termini di sinergismo terapeutico, la chemioterapia può essere impiegata a piccole dosi per sfruttare il presunto effetto radiosensibilizzante o a dosi terapeutiche, sfruttando, oltre l’effetto radiosensibilizzante, l’effetto citoriduttivo.
Nel primo caso, lo studio EORTC (5) ha dimostrato come l’impiego di basse dosi quotidiane di cisplatino comporti un miglioramento significativo della sopravvivenza a cinque anni, esclusivamente attraverso un incremento del controllo locale.
Altre esperienze hanno invece valutato l’efficacia di schemi di poli chemioterapia, comprendenti cisplatino a dosi terapeutiche, associati al trattamento radioterapico. Una serie di studi clinici randomizzati (Tab. 2) ha dimostrato come il trattamento chemio radioterapico concomitante sia da preferire al trattamento sequenziale in termini di intervallo libero di malattia.


Tabella 2 Studi clinici randomizzati di chemio-radioterapia sequenziale vs chemio-radioterapia concomitante




A questo riguardo, però, solo lo studio multicentrico giapponese ha dimostrato che la chemioterapia (mitomicina, cisplatino, vindesina) associata alla radioterapia è superiore alla somministrazione sequenziale dei due trattamenti in termini di sopravvivenza mediana (16.5 vs 13.3 mesi), e sopravvivenza a 5 anni (15.8% vs 8.9%). Per contro, il trattamento concomitante ha causato una maggiore incidenza e severità della tossicità acuta, caratterizzata prevalentemente da esofagite e mielodepressione.
Lo studio americano condotto dall’RTOG su 600 pazienti, di cui sono noti solo i dati preliminari, ha confermato il vantaggio in termini di intervallo libero per i pazienti trattati con chemio-radioterapia concomitante, pur evidenziando solo un modesto beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine.
Sono ad oggi disponibili solo dati di studi di fase II relativamente all’efficacia di una chemioterapia di induzione o di mantenimento ad un trattamento chemio-radioterapico con modalità concomitante.
Lo studio clinico di fase II 9.431 condotto dal Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (10) ha posto a confronto tre diversi regimi di chemioterapia (cisplatino-gemcitabina, cisplatino-paclitaxel, cisplatino-vinorelbina), somministrati in induzione e poi in concomitanza al trattamento radioterapico, evidenziandone l’analoga efficacia, con una mediana di sopravvivenza pari a 14-18 mesi ed un tasso di sopravvivenza a 3 anni compreso tra il 19-28%.
Il Southwest Oncology Group (SWOG) ha saggiato, in tre studi clinici di fase II (S9019, S9504, S0023) (11,12,13) la strategia inversa ovvero un trattamento chemio-radioterapico concomitante comprendente cisplatino ed etoposide, seguito da una chemioterapia di consolidamento. In particolare, lo studio clinico S9504, che prevedeva l’impiego del docetaxel come farmaco di mantenimento, ha registrato una sopravvivenza mediana pari a 26 mesi, con un tasso di sopravvivenza del 37% a 3 anni e del 29% a 5 anni.
E’ attualmente in corso uno studio di fase III dell’Hoosier Oncology Group, LUN 01-24, che randomizza i pazienti in stadio III ad un trattamento chemio-radioterapico concomitante seguito o meno da una chemioterapia di consolidamento con docetaxel.
Nei pazienti con malattia in stadio IIIA potenzialmente resecabile, numerosi studi clinici hanno valutato l’impatto della chirurgia nell’ambito di strategie terapeutiche integrate.
Studi clinici di fase II condotti all’inizio degli anni ’80 avevano già dimostrato come una chemioterapia neoadiuvante alla chirurgia, fosse ben tollerata, con tassi di mortalità e morbilità peri-operatoria accettabili ed un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni del 25% e del 40% (14,15,16,17).
Due studi di fase III hanno dimostrato un significativo vantaggio nei pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante alla chirurgia, con un incremento della sopravvivenza globale da 8 a 26 mesi (18) e da 11 a 60 mesi (19).
Uno studio prospettico (20) di confronto tra una chirurgia esclusiva ed una chirurgia preceduta da un trattamento chemioterapico in pazienti in stadio IB-IIIA(N2) non ha dimostrato alcuna differenza nella sopravvivenza.
Recentemente, due importanti studi clinici di fase III, uno condotto dal gruppo nordamericano (Intergroup 0139) (21), l’altro dal gruppo europeo (EORTC 8941) (22) hanno cercato di chiarire il ruolo della chirurgia nel sottogruppo di pazienti con malattia in stadio IIIA-N2.
Nello studio Intergroup 0139, 429 pazienti venivano randomizzati, al termine di un trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante, all’intervento chirurgico o al completamento del trattamento radioterapico fino ad una dose totale di 61 Gy. Entrambi i gruppi ricevevano una chemioterapia di consolidamento (2 cicli di cisplatino ed etoposide).
I risultati dello studio dimostrano, nel braccio chirurgico, una risposta patologica completa nel 18% dei pazienti ed assenza di malattia linfonodale (pN0) nel 46% dei pazienti. Tuttavia, la mortalità correlata al trattamento è risultata superiore nel gruppo chirurgico (7.9%) rispetto al gruppo sottoposto al trattamento chemio-radioterapico (2.1%).
La sopravvivenza libera da malattia è maggiore nel braccio chirurgico (12.8 vs 10.5 mesi; p = 0.017), ma la sopravvivenza globale non differisce in maniera significativa nei due gruppi (23.6 vs 22.2 mesi), ad eccezione dei pazienti che presentavano assenza di malattia linfonodale mediastinica (pN0), in cui la sopravvivenza a 5 anni passa dall’8% nel gruppo di controllo al 41% nel gruppo chirurgico.
Inoltre, emerge come la chirurgia determini un miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti sottoposti a lobectomia, mentre ha effetto negativo nel gruppo di pazienti sottoposti a pneumonectomia.
Il trial EORTC 08941 prevedeva la randomizzazione dei pazienti con malattia in stadio IIIA (pN2) considerati inoperabili ab inizio ad un braccio di chemioterapia di induzione seguita da chirurgia o ad un braccio di controllo con la radioterapia toracica sequenziale ad una dose totale di 60 Gy. I risultati non mostrano una differenza significativa nella sopravvivenza globale e libera da malattia. L’analisi del sottogruppo sottoposto a chirurgia evidenzia come la sopravvivenza a 5 anni sia superiore nei pazienti pN0 e nei pazienti sottoposti a lobectomia.
Rimane da chiarire se la terapia d’induzione ottimale alla chirurgia debba prevedere la sola chemioterapia o un trattamento combinato chemio-radioterapico. La teorica superiorità del trattamento combinato è l’ipotesi saggiata nello studio dell’RTOG 0412/SWOG 0332, attualmente in corso.
Recentemente, sono state introdotte nella pratica clinica nuove tecniche di irradiazione, quale la radioterapia ad intensità modulata (IMRT), che consentono di irradiare volumi limitati ad alte dosi con minima esposizione dei tessuti sani circostanti la lesione e conseguente ottimizzazione dell’indice terapeutico.
Recenti studi clinici (23,24) di dose-escalation riportano risultati promettenti, in termini di miglioramento del controllo locale e di riduzione della tossicità postattinica, delle nuove metodiche.
Nella pratica clinica, il trattamento radioterapico radicale prevede una dose totale non inferiore a 60 Gy in frazionamento convenzionale, con il rispetto di specifici vincoli di dose nei confronti dei diversi organi critici; in particolare, relativamente alla tossicità polmonare acuta e subacuta, sono ampiamente validati dalla letteratura parametri dosimetrici, quali ad esempio la V20 (volume di polmone sano che riceve una dose maggiore di 20 Gy), routinariamente utilizzati per la scelta del miglior piano di cura.
Con l’introduzione delle tecniche radioterapiche conformazionali, dell’associazione chemio-radioterapica e con la migliore comprensione dei parametri dosimetrici che influenzano la tossicità polmonare, è risultato evidente che l’irradiazione della malattia tumorale ad alte dosi non è attuabile laddove i linfonodi a rischio di malattia microscopica vengano sottoposti ad un trattamento radioterapico a scopo profilattico.
I dati recenti della letteratura (25) suggeriscono come l’omissione dell’irradiazione linfonodale profilattica non influenzi il controllo loco regionale della malattia, laddove il mancato controllo della malattia tumorale macroscopica rappresenta la causa principale del fallimento nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del polmone. Pertanto, se in passato il trattamento radioterapico prevedeva l’irradiazione di tutte le stazioni linfonodali mediastiniche e della regione sovraclaveare, omolateralmente e controlateralmente alla lesione neoplastica, attualmente la dose di prescrizione viene focalizzata sulla sola malattia macroscopica.
Nella pianificazione del trattamento radioterapico conformazionale, la diagnostica per immagini ha un ruolo determinante nella definizione dei volumi di interesse radioterapico. La tecnica di imaging convenzionalmente utilizzata nella pianificazione radioterapica 3D-CRT è rappresentata dalla Tomografia Computerizzata (TC). La TC presenta tuttavia, una bassa sensibilità e specificità nella valutazione dell’eventuale diffusione linfonodale locoregionale di malattia (parametro N), nonché una significativa variabilità inter-osservatore. Quest’ultimo rilievo risulta particolarmente frequente in presenza di atelettasia o polmonite ostruttiva (vedi cap. 2).
Interessanti prospettive nella stadiazione del parametro T ed N giungono dalla crescente diffusione della Positron Emission Tomography (PET), che consente di valutare le opacità polmonari con valori di sensibilità e specificità intorno al 91% e 89% rispettivamente, con un valore predittivo negativo del 95% e positivo del 74%.
Relativamente al parametro N, la PET consente di identificare linfonodi metastatici di dimensioni attorno al centimetro, con una sensibilità e specificità superiori a quella della TC (92% e 100% rispettivamente) fornendo un’indicazione presuntiva, ma non definitiva, della condizione linfonodale.
L’introduzione delle apparecchiature TC-PET ha consentito ulteriori interessanti sviluppi; in particolare, le informazioni addizionali e complementari fornite dallo studio PET possono essere integrate nei sistemi di pianificazione del trattamento radioterapico basato sullo studio TC. Tale integrazione consentirebbe di ridurre il rischio di geographic misses nella definizione del volume tumorale, unitamente alla possibilità di minimizzare la dose agli organi critici circostanti la lesione tumorale.
Studi clinici preliminari hanno evidenziato una significativa variazione dei volumi di trattamento radioterapico basati su TC con l’impiego della PET. Munley et al. (26) mostrano come l’esecuzione della PET pre radioterapia modifichi la localizzazione del volume bersaglio nel 15% dei pazienti. In uno studio retrospettivo, Kiffer et al. (27) sottolineano come la PET influenzi la delineazione del PTV in 4 su 15 casi di carcinoma del polmone.
Dal momento che la metà dei pazienti con carcinoma del polmone ha un’età superiore ai 70 anni, è imperativo valutare quale sia la strategia terapeutica ottimale. I principali studi clinici randomizzati (28,29) di valutazione delle modalità di integrazione di chemio e radioterapia hanno dimostrato come i pazienti anziani manifestino una maggiore tossicità dai trattamenti integrati chemio-radioterapici, ma presentino tassi di controllo locale e di sopravvivenza del tutto sovrapponibili alla popolazione più giovane.
Nello studio RTOG 9410 (28), valutando esclusivamente la popolazione anziana, si evidenzia come il trattamento chemio-radioterapico concomitante determini un miglioramento della sopravvivenza rispetto al trattamento chemio-radioterapico iperfrazionato e al trattamento sequenziale, a scapito tuttavia di una maggiore tossicità esofagea e midollare.
Schild et al. (30) hanno analizzato i risultati del studio del NCCTG 94 24-52, dimostrando come l’età non influenzi il decorso clinico, con tassi di sopravvivenza del 39% e del 18% a 2 e a 5 anni rispettivamente nei pazienti di età inferiore ai 70 anni, del 36% e del 13% rispettivamente nei pazienti anziani.
Tali dati supportano pertanto l’impiego di strategie terapeutiche integrate negli anziani in buone condizioni cliniche generali (PS 0-1 ECOG), pur con un attento monitoraggio degli effetti collaterali e delle eventuali complicanze correlate alle terapie impiegate.

b) La radioterapia adiuvante nel carcinoma non a piccole cellule del polmone
La chirurgia rappresenta il trattamento d’elezione nel carcinoma non a piccole cellule del polmone in stadio I-IIIA.
Sfortunatamente, poco più di un quarto dei pazienti si presentano con malattia resecabile; inoltre, anche nei pazienti trattati con chirurgia, il tasso di sopravvivenza globale è del 30-50% a 5 anni (31).
Nei pazienti operati radicalmente, l’impiego delle terapie adiuvanti potrebbe aumentare la sopravvivenza eliminando foci di malattia subclinica, sia a livello locale che sistemico.
La radioterapia post-operatoria è stata in particolare impiegata nel tentativo di migliorare la sopravvivenza globale riducendo il rischio di recidive loco-regionali, in pazienti selezionati per fattori prognostici negativi.
Studi clinici randomizzati, condotti su più di 2.000 pazienti e volti a convalidare tale ipotesi, hanno ottenuto risultati confusi e poco conclusivi; pertanto, il ruolo della radioterapia post-operatoria nel carcinoma non a piccole cellule del polmone rimane tuttora controverso.
Recentemente, una meta-analisi (32) di 11 studi clinici randomizzati (sette pubblicati, quattro inediti) ha cercato di chiarire il ruolo della radioterapia post-operatoria nel trattamento del carcinoma broncogeno non a piccole cellule. I risultati sono relativi ai dati di nove studi, comprendenti un totale di 2.128 pazienti. Tutti gli studi clinici esaminati includevano pazienti sottoposti ad exeresi chirurgica radicale, con dati relativi allo stadio di malattia, alle date di recidiva e di sopravvivenza; i dati relativi al performance score erano disponibili solo in tre studi clinici, mentre i dati relativi alle cause di morte in 8.
La radioterapia post-operatoria prevedeva dosi comprese tra i 30 ed i 60 Gy, somministrate in frazioni di numero variabile (range 10-30), utilizzando tecniche radioterapiche diverse.
I risultati di questa meta-analisi mostrano un significativo effetto avverso della radioterapia post-operatoria sulla sopravvivenza, con un aumento relativo del rischio di morte del 21%, equivalente ad un danno assoluto del 7% a 2 anni, con una riduzione della sopravvivenza globale dal 55% al 48%. L’analisi per sottogruppi di pazienti sottolinea come questo effetto avverso sia particolarmente importante nei pazienti con interessamento linfonodale pN0-pN1, mentre non risulti significativo nei pazienti pN2.
La comunità dei radioterapisti ha aspramente criticato i risultati di questa meta-analisi, osservando come la maggior parte degli studi considerati utilizzasse tecniche ed apparecchiature radioterapiche obsolete, campi di irradiazione non convenzionali e dosi inadeguate. Inoltre, vi erano poche informazioni relative al tipo di chirurgia, all’estensione della linfoadenectomia ilo-mediastinica ed alle cause di morte non imputabili alla malattia tumorale. Infatti, esistono studi randomizzati che dimostrano come una moderna radioterapia post-operatoria non sia gravata da morbilità iatrogena, anche nei pazienti in stadio iniziale (pN0 pN1).
Infine, il modesto impatto della radioterapia post-operatoria sulla sopravvivenza globale, a fronte di un significativo miglioramento nel controllo locale, può essere spiegato dall’alto tasso di fallimenti sistemici nei pazienti con carcinoma polmonare.
D’altra parte, gli studi di fase III del Lung Cancer Study Group (33) e del Medical Research Council Lung Cancer Working Party (34) hanno dimostrato una significativa riduzione nel tasso di recidiva loco regionale nel gruppo di pazienti sottoposto a radioterapia post operatoria, con un miglioramento benché minimo sulla sopravvivenza globale nel sottogruppo di pazienti pN2.
Nella pratica clinica corrente, nei pazienti sottoposti ad exeresi chirurgica radicale in assenza di metastasi linfonodali (pN0) non vi è indicazione ad un trattamento radioterapico post-operatorio.
Nei pazienti sottoposti ad exeresi radicale del tumore primitivo con interessamento ilare (pN1), indipendentemente dall’istotipo, non sembrerebbe esistere un chiaro beneficio ad un trattamento radioterapico adiuvante. Nei pazienti operati radicalmente con coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (pN2), pur in assenza di dati che evidenzino un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza, può essere considerato un trattamento radioterapico post-operatorio, almeno nei casi con esteso interessamento N2 e/o diffusione extracapsulare della malattia tumorale.
Nei casi con invasione della pleura o della parete toracica senza interessamento linfonodale (pT3pN0), l’indicazione ad un trattamento radioterapico post-operatorio rimane argomento controverso. L’indicazione alla radioterapia dipende da diversi fattori prognostici, quali il grado d’invasione della parete e lo stato dei margini chirurgici. La sopravvivenza a 5 anni è del 35% nei casi con infiltrazione massiva della parete toracica e del 62% in quelli con interessamento della sola pleura parietale.
Anche nei pazienti con interessamento del bronco principale (pT3), il ruolo della radioterapia non è ben definito; allo stato attuale un trattamento radioterapico post-operatorio è indicato nei pazienti sottoposti ad exeresi minima del tumore primitivo o in caso di exeresi incompleta con margini di resezione interessati macro o microscopicamente (R1 o R2).
Il trattamento radioterapico prevede la somministrazione di una dose totale compresa tra i 50-60 Gy in frazionamento convenzionale, in funzione dello stadio di malattia e della radicalità dell’atto chirurgico (stato dei margini chirurgici, presenza di residuo tumorale), mediante tecnica conformazionale, ad un volume bersaglio rappresentato dalle stazioni linfonodali ilo-mediastiniche coinvolte dalla malattia e da quelle più prossime per contiguità.
L’impiego di tecniche radioterapiche conformazionali consente di minimizzare il rischio di complicanze e sequele tardive, soprattutto in pazienti con una funzionalità respiratoria spesso già compromessa da un intervento chirurgico maggiore e da una lunga storia di abuso di tabacco.
Rimane da valutare il timing ottimale dell’integrazione chemioradioterapica nel setting adiuvante, l’impatto delle nuove tecniche radioterapiche conformazionali quali la radioterapia ad intensità modulata, l’integrazione del trattamento radioterapico con i nuovi farmaci (targeted therapies).

c) Carcinoma a piccole cellule del polmone
La radioterapia toracica trova indicazione nel carcinoma a piccole cellule in stadio di Malattia Limitata e cioè confinata ad un emitorace, escludendo i pazienti che presentino adenopatia sovraclaveare controlaterale e/o diffusione pleurica maligna.
Due meta-analisi hanno chiarito il ruolo della radioterapia toracica nel carcinoma a piccole cellule del polmone in stadio di malattia limitata.
Warde e Payne (35) hanno analizzato i risultati di 11 studi randomizzati, evidenziando un incremento della sopravvivenza del 5.4% a 2 anni, ed un incremento del controllo loco-regionale di malattia pari al 25%, ottenibile con l’aggiunta della radioterapia toracica rispetto ad un programma di sola chemioterapia.
La meta-analisi di Pignon (36) ha analizzato i risultati di 13 studi randomizzati di chemioterapia associata o meno a radioterapia comprendenti 2.140 pazienti, dimostrando come la radioterapia sia in grado di ridurre le probabilità di recidiva loco-regionale del 25-30% rispetto alla sola chemioterapia, con un vantaggio in termini di sopravvivenza a tre anni di poco superiore al 5%. L’efficacia della radioterapia è correlata al fattore età, con migliori risultati nei pazienti di età inferiore a 55 anni.
Numerosi studi hanno cercato di definire il timing ottimale del trattamento integrato chemio-radioterapico ovvero la superiorità della strategia sequenziale o concomitante.
Takada et al. (37) hanno randomizzato 231 pazienti con malattia limitata ad un trattamento chemio-radioterapico concomitante o sequenziale, evidenziando come la modalità concomitante comporti un incremento della sopravvivenza globale.
La meta-analisi di Fried et al. (38) ha analizzato i risultati di sette studi clinici randomizzati comprendenti 1.524 pazienti, dimostrando un vantaggio significativo del trattamento radioterapico precoce. Tale vantaggio compare peraltro esclusivamente nei pazienti sottoposti ad un trattamento radioterapico iperfrazionato e/o ad una chemioterapia contenente cisplatino.
Gli stessi risultati vengono riportati nella meta-analisi di Deruyssher et al (39), così come nel recente lavoro dello stesso Autore, in cui l’intervallo temporale tra inizio della chemioterapia e fine della radioterapia rappresenta il principale fattore prognostico per la sopravvivenza.
E’ dunque auspicabile l’impiego precoce della radioterapia in regime concomitante alla chemioterapia, pur con un prevedibile incremento della tossicità acuta ematologica ed esofagea.
I dati presenti in letteratura suggeriscono una diretta correlazione tra la dose somministrata e il controllo tumorale; un trattamento radioterapico a dosi più elevate sembra migliorare i risultati in termini di sopravvivenza; tuttavia, ad oggi la dose focolaio totale e lo schema di frazionamento ottimale rimangono da definire.
Lo studio clinico di Turrisi et al. (40) ha confrontato, in 417 pazienti sottoposti ad un trattamento chemio-radioterapico concomitante, uno schema di iperfrazionamento accelerato che prevedeva la somministrazione di due frazioni giornaliere di 1.5 Gy per una dose totale di 45 Gy, rispetto ad un frazionamento convenzionale (DFT 45 Gy/25 frazioni). I risultati dimostrano come l’iperfrazionamento determini un miglioramento della sopravvivenza globale a 5 anni, che passa dal 16% al 26% ed una riduzione del tasso di recidive locali, dal 52% nel braccio di controllo al 36% nel braccio dell’iperfrazionamento (p = 0.06). Si verifica tuttavia un incremento della tossicità esofagea, con l’insorgenza di esofagiti di grado 3 nel 27% dei casi rispetto all’11% nel gruppo di controllo.
Non vi sono attualmente in letteratura studi clinici randomizzati di confronto tra un trattamento radioterapico ad alte dosi in frazionamento convenzionale ed un trattamento iperfrazionato accelerato con dosi standard.
Nella pratica clinica, il trattamento radioterapico prevede una dose totale di 50-60 Gy in frazionamento convenzionale, mediante tecnica radioterapica conformazionale.
L’estensione dei campi di irradiazione è ancora oggetto di controversie tra chi sostiene di comprendere con generosità le stazioni linfonodali contigue e chi si limita ad irradiare il volume tumorale iniziale. Recenti dati di letteratura evidenziano come i tassi di recidiva loco regionale siano estremamente bassi nelle stazioni linfonodali non primitivamente coinvolte dalla neoplasia.
Di conseguenza, il volume bersaglio generalmente comprende la malattia tumorale (tumore primitivo e linfoadenopatie) macroscopicamente dimostrabile; nelle situazioni di buona risposta alla chemioterapia, la radioterapia sequenziale viene condotta sul volume neoplastico visualizzabile alla ristadiazione post chemioterapica.

Irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI, Prophylactic Cranial Irradiation)
Nei pazienti con microcitoma, la necessità di impiegare una terapia radiante preventiva sull’encefalo deriva dalla constatazione che questo istotipo, più frequentemente degli altri, tende a manifestare metastasi cerebrali. Si stima che un evento metastatico encefalico compaia nel 50-60% dei pazienti entro due anni dalla diagnosi, rappresentando nel 20-30% dei casi l’unica sede di ripresa di malattia (41).
Durante gli anni ‘70-‘80 sono stati realizzati numerosi studi randomizzati per chiarire il ruolo della radioterapia precauzionale encefalica sulla sopravvivenza. Questi studi hanno dimostrato come la radioterapia precauzionale encefalica riduca il tasso di eventi a livello encefalico, in assenza di un vantaggio sulla sopravvivenza (42,43,44).
Recentemente, una meta-analisi (45) condotta dal Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group sui dati individuali di 987 pazienti ha dimostrato come, nei pazienti in remissione completa della malattia toracica, la radioterapia encefalica preventiva sia in grado di migliorare la sopravvivenza del 5.4% a 3 anni. La radioterapia precauzionale encefalica riduce l’incidenza di metastasi cerebrali a due anni dal 67% al 40%, aumentando in modo statisticamente significativo la percentuale di sopravvivenza libera da malattia.
Rimangono ancora da definire lo schema di frazionamento e la dose totale ottimale, anche in relazione alle possibili sequele post-attiniche, in termini di tossicità neurocognitiva. La definizione di queste tematiche rappresenta l’obiettivo di due sono due studi clinici (RTOG 0212 ed EORTC PCI99), attualmente in corso.
In ogni caso, nei pazienti in malattia limitata che raggiungono una risposta completa o una buona risposta parziale al termine del trattamento chemio-radioterapico di induzione, l’irradiazione profilattica dell’encefalo con dosi di 25-30 Gy in frazioni di 1.8-2 Gy deve essere considerata parte dell’intero programma terapeutico.