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  Basi Scientifiche Linee Guida : Documenti : 7.0 TERAPIA MEDICA (prima parte)
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Rosella Silvestrini

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7.0 TERAPIA MEDICA (prima parte)

7.1 Carcinoma Non a Piccole Cellule
7.2 Carcinoma a Piccole Cellule


Il ruolo che le cure mediche ricoprono nella strategia terapeutica complessiva dei tumori del polmone si è progressivamente modificato nel corso di questi ultimi anni. Infatti, principalmente per il NSCLC, si è passati dal convinto astensionismo, secondo cui la cura dei tumori polmonari era unicamente affidata alla chirurgia e, in seconda istanza, alla radioterapia, alla fase attuale in cui l’utilizzo della chemioterapia ha assunto un ruolo ben preciso in tutti gli stadi della malattia.
La svolta decisiva per la rivalutazione della chemioterapia è identificabile nelle ormai "storiche meta-analisi" (1,2) dalle quali si evinse che una chemioterapia contenente cis-platino era superiore alla migliore terapia di supporto non solo in termini di tasso di risposta, ma anche di durata della sopravvivenza e libertà da sintomi.
Un discorso sensibilmente diverso deve essere fatto per il Carcinoma a Piccole Cellule (SCLC), inizialmente etichettato, e certamente con eccessivo ottimismo, come malattia potenzialmente guaribile, le cui caratteristiche biologiche e di storia naturale lo connotano in maniera diversa dalle altre neoplasie polmonari e, proprio per questo, merita una trattazione a parte.


7.1 Carcinoma Non a Piccole Cellule

I-II stadio
Il carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’80% di tutte le neoplasie polmonari (3,4) le quali costituiscono la prima causa di morte fra tutte le neoplasie con oltre 150.000 decessi annui negli USA e 30.000 in Italia (5,6) (vedi cap. 1.1). Nonostante i progressi nelle procedure diagnostiche, il NSCLC si presenta generalmente come avanzato, localmente o più frequentemente disseminato e solo il 25% circa può essere considerato stadio precoce o iniziale (early stage) al momento della diagnosi (3). Con l’obiettivo di aumentare la curabilità di questa malattia sociale, sono stati recentemente registrati progressi nelle tecniche diagnostiche e di screening (7-9) e nei trattamenti terapeutici.
Nei pazienti con tumore agli stadi I e II, la chirurgia è il trattamento di scelta. Tuttavia, alcuni pazienti con malattia chirurgicamente resecabile hanno controindicazioni di tipo funzionale o rifiutano il trattamento. In questi casi, la radioterapia può offrire un approccio alternativo e potenzialmente valido. Analisi retrospettive hanno riportato percentuali di sopravvivenza tra 0% e 30%. Più recentemente l’attenzione è stata posta sulle problematiche relative alla dose e dose-escalation in relazione al diametro tumorale, al controllo locale e alla sopravvivenza nei pazienti con tumore nello stadio I e II.
La più lunga sopravvivenza riportata si riferisce ad una casistica che ha utilizzato la dose mediana più elevata, di 70.2 Gy (10). Questa evidenza suggerisce che la radioterapia radicale è un trattamento efficace per tumori minori di dimensioni inferiori a 3 cm (ad esempio T1), quando trattati con dosi di 65 Gy o superiori (11). Il raggiungimento di una risposta completa ed il controllo locale sembrano meno probabili con schemi e frazioni standard, nonostante le tecnologie più moderne e le pianificazioni TC-guidate.
Analizzando i risultati riportati in letteratura (11), non è stata trovata alcuna correlazione tra la dose cumulativa di radioterapia e la sopravvivenza mediana, mentre è stata trovata una correlazione con il controllo locale.
Sebbene i pazienti non eleggibili per la chirurgia debbano essere considerati una popolazione a prognosi sfavorevole, la radioterapia esclusiva può rappresentare un valida alternativa in pazienti selezionati.
Nei pazienti con tumore agli stadi precoci del NSCLC, la chirurgia, pur rappresentando il trattamento di scelta in grado di offrire la migliore possibilità di guarigione, costituisce una terapia imperfetta, in quanto la maggioranza dei pazienti va comunque incontro a recidiva o progressione metastatica dopo resezione polmonare radicale.
Ecco perché negli ultimi anni, numerosi sono stati gli studi che hanno voluto verificare il ruolo della chemioterapia utilizzata sia come adiuvante che come neoadiuvante alla chirurgia negli stadi precoci del NSCLC.

Chemioterapia adiuvante
Con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza di pazienti affetti da NSCLC in stadi precoci, numerosi studi sono stati condotti per verificare se la radioterapia e/o la chemioterapia adiuvante aggiungessero un vantaggio alla sola chirurgia. Una metanalisi su più di 2.000 pazienti ha dimostrato che la radioterapia, mentre è in grado di ridurre l’incidenza di ripresa locale di malattia, non aggiunge alcun beneficio alla chirurgia in termini di sopravvivenza globale e pertanto non dovrebbe essere considerata un trattamento standard (12).
La ripresa extra-toracica di malattia può spiegare questo effetto e suggerire quindi, l’aggiunta della chemioterapia adiuvante alla chirurgia. Al giorno d’oggi, sebbene il beneficio della chemioterapia (CT) rispetto alla terapia di supporto nella malattia avanzata sia stato universalmente accettato (1,13) e l’associazione con la radioterapia costituisca lo standard terapeutico per la malattia localmente avanzata (14), il suo ruolo come adiuvante non appare ancora del tutto definito.
Già la storica metanalisi condotta dal NSCLC Collaborative Group nel 1995 analizzando i risultati di studi condotti fra il 1965 ed il 1991, aveva dimostrato come la chemioterapia adiuvante con regimi contenenti cisplatino (p=0.8), fosse in grado, con una riduzione del 13% del rischio di morte, di offrire un beneficio significativo in sopravvivenza del 5% a 5 anni rispetto alla sola chirurgia (1). Questi risultati, pur non avendo avuto la forza di tradursi nella pratica clinica, avevano comunque rinnovato l’interesse per la materia ed avviato studi randomizzati di chemioterapia adiuvante con regimi di nuova generazione.
La maggior parte di questi studi disegnati per verificare l’andamento della sopravvivenza indicato dalla metanalisi del 1995 (1) sono stati recentemente completati e pubblicati con risultati conflittuali.
Dopo 25 anni di risultati contrastanti sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel NSCLC early stage due più recenti studi hanno riportato risultati negativi (15,16). Quello italiano ALPI (Adjuvant Lung Project Italy) che impiegando un regime a tre farmaci di 2a generazione contenente cisplatino, ha evidenziato la scarsa tollerabilità con più del 30% dei pazienti che non ha completato i tre cicli di CT (15).
Lo studio IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial) che ha dimostrato un vantaggio significativo del 4% in sopravvivenza totale a 5 anni e in sopravvivenza libera da progressione (<.003) su circa 1.867 pazienti agli stadi I-II-IIIA randomizzati (17). Questa tendenza in favore della chemioterapia è stata successivamente confermata in due successivi trials randomizzati (18,19) (Tab. 1). Lo studio JBR.10 del National Cancer Institute of Canada (18) ha dimostrato un beneficio assoluto della chemioterapia del 15% sulla sopravvivenza globale a 5 anni per pazienti agli stadi IB-II. Lo studio ANITA (Adjuvant Navelbine International Trialist Association) che includeva anche pazienti allo stadio IIIA (19) ha evidenziato un vantaggio attorno al 9% sulla sopravvivenza a 5 anni. Due ulteriori studi hanno avuto risultati negativi per ragioni diverse. Il North American Intergroup Trial INT 0115 (20) iniziato prima dell’evidenza che la radioterapia non aggiungeva beneficio alla sola chirurgia, era stato disegnato per verificare se l’aggiunta della chemioterapia aggiungesse un beneficio rispetto alla chirurgia seguita da radioterapia. I risultati del braccio di combinazione sono risultati negativi e gravati da maggiore tossicità.
L’altro studio, il CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9633, l’unico realizzato esclusivamente su pazienti allo stadio IB, ha inizialmente dimostrato un aumento in sopravvivenza del 12% a 4 anni a favore della CT (p=.028) (21), un tale beneficio non si è dimostrato significativo, ad una osservazione più prolungata, a 5 anni (59% vs 57%, p=.375) (22).


Tabella 1 Risultati degli studi di chemioterapia adiuvante



Nello scenario dei trattamenti adiuvanti, il beneficio assoluto del 4-8% a 5 anni prodotto dalla chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella e del colon è stato considerato sufficiente per adottare questa strategia come pratica corrente. In una patologia come quella degli early stage del NSCLC, un beneficio assoluto del 2-4% a 5 anni dovrebbe essere considerato il risultato più realistico, come in realtà già suggerito dalla metanalisi di oltre 10 anni fa (1) e difficilmente trasferibile nella pratica clinica.
In accordo con i livelli suggeriti dal NCI (National Cancer Institute) US per la definizione delle linee-guida, le metanalisi, quando accurate e controllate per la qualità e la metodologia, offrono forti evidenze assieme agli studi randomizzati su ampie popolazioni di pazienti.
Nonostante le metanalisi per dati individuali (IPD) siano considerate la procedura migliore per raccogliere e sintetizzare i risultati degli studi randomizzati, recentemente sono state effettuate almeno quattro metanalisi sui dati pubblicati, le quali hanno prodotto risultati positivi in favore della chemioterapia adiuvante (23-27), è stato riscontrato inoltre, un effetto omogeneo costante ed un beneficio assoluto compreso tra il 2% e il 4.5%, in qualunque casistica analizzata (26) (Tab. 2).


Tabella 2 Analisi di sensibilità degli studi di CT adiuvante (26)



Nel giugno 2006 è stata presentata alla riunione annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) la meta-analisi LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) una meta-analisi IPD su 4.584 pazienti randomizzati in 5 studi clinici con regimi basati sul cisplatino (27). I risultati indicano un rischio relativo di 0.89 (95% confidence interval [CI]: 0.82-0.96; p <0.005) che corrisponde ad un beneficio assoluto a 5 anni da CT del 4.2%.
Relativamente alla domanda in quale stadio si abbia il beneficio maggiore della chemioterapia adiuvante e quale farmaco sia più efficace in combinazione con il cisplatino, anche grazie alla meta-analisi LACE (27) è possibile affermare che gli stadi II e IIIA risultano essere quelli per i quali si realizza il vantaggio mentre relativamente al secondo punto la questione è ancora aperta anche se la vinorelbina appare come il farmaco più promettente (per la vinorelbina HR = 0.80 [0.70-0.91], per etoposide/alcaloidi della vinca HR = 0.93 [0.80-1.07] e per gli altri farmaci HR = 0.98 [0.84-1.14]).
Relativamente alla trasferibilità degli studi randomizzati nella pratica clinica, sfortunatamente lo studio ANITA (19), che insieme allo IALT (17) più si avvicina alla pratica clinica, ha dimostrato un beneficio della combinazione cisplatino-vinorelbina negli stadi II e IIIA, ma presenta un rilevante bias dovuto al lento arruolamento (19) ed altre problematiche di ordine statistico, sulla compliance e tollerabilità alla chemioterapia che necessitano di essere valutate (28).
A tutt’oggi è possibile però affermare che la chemioterapia adiuvante impatta sulla storia naturale del NSCLC anche se, in realtà, non siamo in grado di sapere quanto il beneficio specifico degli stadi I-II abbia contribuito a influenzare il risultato generale. Studi clinici ed analisi specifiche generano l’ipotesi che la chemioterapia funzioni meglio in specifici sottogruppi di pazienti, ad esempio, allo stadio II, PS 0-1 (18,19,21,26) e che una attenta selezione dei fattori prognostici clinici, quali età, PS, tipologia dell’intervento chirurgico e presenza di co-patologie, sia assolutamente necessaria prima di avviare al trattamento i pazienti secondo fattori biologici realmente prognostici.

Chemioterapia neoadiuvante
Negli ultimi anni, uno tra i tentativi per migliorare l’outcome chirurgico nei pazienti con tumore in stadio IIIA è rappresentato dalla somministrazione neoadiuvante della chemioterapia prima della chirurgia (29-34). Con l’obiettivo di migliorare il controllo locale e di eradicare le micrometastasi, è stato sviluppato il trattamento multimodale con radioterapia e chemioterapia, principalmente nello stadio IIIA, là dove il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (N2) è un fattore di potenziale diffusione della malattia a distanza. L’interesse sul ruolo della chemioterapia nel NSCLC early stage è confermato dalle recenti pubblicazioni e presentazioni di molti studi clinici e metanalisi (1,24,29,30).
La somministrazione della chemioterapia di induzione prima del controllo locale offre in vero molti vantaggi teorici nel NSCLC early stage:
- trattamento precoce della malattia micro-metastatica,
- down-staging della neoplasia con possibile aumento della radicalità chirurgica,
- valutazione diretta ed immediata della responsività alla chemioterapia,
- migliore compliance alla chemioterapia (35-39).
Infatti, circa il 90% dei pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante hanno ricevuto tutta o quasi la terapia pianificata (33,38,39).
Dal 1990, sono stati pubblicati sei studi clinici randomizzati di chemioterapia neoadiuvante, a base di platino, in pazienti con tumore allo stadio III (29-34,40). I risultati di questi studi sono stati positivi, anche se gravati da bias metodologici e biologici, che ne limitano una totale veridicità. Lo studio sulla casistica più numerosa è quello francese (30), nel quale 373 pazienti con tumori agli stadi da IB a IIIA N2 sono stati randomizzati a ricevere 2 cicli di mitomicina, ifosfamide e cisplatino (n=187) prima della chirurgia oppure sola chirurgia (n=186). I pazienti responsivi alla chemioterapia hanno ricevuto 2 ulteriori cicli post-operatori. In entrambi i bracci, i pazienti pT3 o pN2 hanno ricevuto radioterapia toracica. Nel braccio di chemioterapia neoadiuvante si è registrata una significativa riduzione delle metastasi a distanza (p=.009), un miglioramento non significativo nella mediana di sopravvivenza (37 vs 26 mesi, p=.15) ed un significativo prolungamento dell’intervallo libero da malattia (p=.033). Sebbene importanti, le differenze nella sopravvivenza mediana a 3 e 4 anni non erano statisticamente significative, ad eccezione del sottogruppo con tumori agli stadi IB e II. Un’interazione quantitativa è stata dimostrata tra lo stato linfonodale ed il trattamento, con un beneficio limitato alla malattia N0-N1 (RR 0.68, p=0.027). La chemioterapia pre-operatoria ha comunque prodotto un maggior numero, anche se non significativo, di morti tossiche durante il trattamento.
Sulla scorta di questi risultati negli ultimi sei anni, cinque sono stati gli studi avviati dai principali gruppi cooperativi internazionali, per valutare l’impatto della CT neoadiuvante negli early-stage.
Al congresso ASCO del 2005, sono stati presentati i risultati preliminari dello studio di fase III 9900 condotto dall’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) che confrontava la sola chirurgia verso 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante con carboplatino e paclitaxel seguita da chirurgia nei pazienti con NSCLC early stage (40). I pazienti erano stati stratificati in base allo stadio di malattia (IB-IIA vs IIB-IIIA), e l’end-point era rappresentato dall’incremento del 33% della sopravvivenza attesa.
Lo studio prospettico randomizzato prevedeva il reclutamento di 600 pazienti, ma lo studio è stato chiuso precocemente nel luglio 2004, dopo l’arruolamento di 354 pazienti (174 nel braccio di sola chirurgia, 180 in quello con chemioterapia pre-operatoria) in considerazione dei risultati positivi emersi dagli studi clinici di CT adiuvante. Il 41% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva ed il 77% ha ricevuto la dose piena.
La sopravvivenza mediana libera da progressioni è stata di 20 mesi nel braccio controllo e di 31 nel braccio con chemioterapia (HR 0.80 [95% CI 0.59-1.07], p=.14), e la sopravvivenza mediana è stata di 40 e 47 mesi, rispettivamente (HR 0.84 [95% CI 0.60 1.18], p=.32). Sebbene chiuso precocemente, lo studio ECOG rappresenta, insieme allo studio italiano ChEST che ha subito la stessa sorte e del quale ancora non si conoscono i risultati (41), uno tra i maggiori studi prospettici randomizzati di chemioterapia neoadiuvante nel NSCLC early-stage, in attesa dei risultati degli altri studi simili avviati. Dagli studi ancora in corso, nessun risultato è attualmente disponibile nel confronto tra la strategia neoadiuvante e quella adiuvante. Lo studio spagnolo NATCH, attualmente in corso, anche se sottostimato come potenza statistica, potrà fornire ulteriori indicazioni.
In conclusione, a fronte dei risultati parziali della chirurgia negli stadi II e IIIA del NSCLC, due diverse strategie complementari sono state adottate in studi clinici sperimentali. La prima, quella della CT adiuvante, ha dimostrato di potere offrire un vantaggio in sopravvivenza, impiegando regimi di CT a due farmaci di 3a generazione: cisplatino e per lo più vinorelbina in pazienti allo stadio II e IIIA, con buon PS.
La seconda strategia, quella della CT neoadiuvante, necessita ancora di studi prospettici dedicati, per potere esprimere un giudizio definitivo.
Altra ipotesi aperta nei trattamenti adiuvanti degli early-stage dei NSCLC è rappresentata dallo sviluppo futuro delle terapie biologiche (anti-EGFR, anti-VEGR) e dei vaccini che potrebbero, in futuro, costituire una nuova realtà terapeutica.


III-IV stadio

Alla diagnosi, la malattia si presenta in forma localmente avanzata (III stadio) in circa il 30% dei casi ed in forma metastatica (IV stadio) in circa il 40%. I pazienti con malattia allo stadio III e IV rappresentano un gruppo molto eterogeneo con una diversa prognosi in rapporto all’estensione linfonodale ed al numero delle metastasi a distanza (Tab. 3).
Per ciascun sottogruppo è prevista una diversa strategia terapeutica ed ognuno presenta una sopravvivenza a 5 anni molto variabile: nei pazienti con malattia allo stadio III, dal 23-29% per i casi con "diffusione minima" N2 e tra il 3-7% per quelli "tecnicamente non resecabili" (42).
Da un punto di vista prognostico, le neoplasie stadio IIIB per presenza di versamento pleurico o pericardico neoplastico e/o secondarismi ai linfonodi sovraclaveari sono a tutti gli effetti "assimilabili" alla malattia metastatica.
In questi pazienti e in quelli con malattia stadio IV, in assenza di trattamento, la sopravvivenza mediana è di 4-5 mesi con meno del 10-15% sopravviventi ad un anno.
Con un’adeguata terapia medica, la sopravvivenza mediana raddoppia (8-9 mesi), la sopravvivenza globale a 1 e 2 anni è rispettivamente del 30-40 % e del 10-15% (3). A 5 anni non sopravvive più del 1% dei casi; si tratta, generalmente, di quelle situazioni "oligometastatiche", in cui coesistono metastasi solitarie ed una lesione polmonare primitiva tecnicamente resecabile (43).


Tabella 3 Carcinoma polmonare non-microcitoma stadio III-IV: approccio terapeutico e sopravvivenza a lungo termine nei vari sottogruppi prognostici



Principi di terapia medica
La chemioterapia può essere considerata ancora oggi il trattamento di elezione nei pazienti con malattia avanzata (stadio IV e stadio IIIB "assimilabile allo stadio IV"), in cui l’obiettivo è quello di ottenere un miglioramento della sintomatologia ed un prolungamento della sopravvivenza.
Nei pazienti con malattia loco-regionale (stadio IIIA), la chemioterapia è parte integrante dei programmi terapeutici multimodali comprendenti radioterapia e chirurgia con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza mediana e di ottenere un aumento della percentuale dei casi lungo-sopravviventi.
Vari farmaci antitumorali sono stati utilizzati fin dagli anni ottanta per il trattamento del carcinoma non a piccole cellule, ma solo pochi di questi agenti hanno dimostrato un’attività superiore al 15%: il cisplatino e il suo analogo carboplatino, la mitomicina, l’ifosfamide, l’etoposide e gli alcaloidi della vinca (vinblastina, vindesina). Dal 1990, una serie di farmaci di nuova generazione introdotti nella pratica clinica, hanno dimostrato una attività in questa neoplasia. Queste nuove molecole sono rappresentate dai taxani (paclitaxel, docetaxel), dai nuovi antimetaboliti (gemcitabina), dagli analoghi degli alcaloidi della vinca (vinorelbina) e dagli inibitori della topoisomerasi-I (irinotecan).
Globalmente questi nuovi farmaci sono in grado di ottenere risposte obiettive in circa il 20% dei casi con un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza mediana e ad un anno rispetto alla sola terapia di supporto (44).
Negli ultimi anni, solo pochi farmaci hanno dimostrato un’apprezzabile attività nel carcinoma non a piccole cellule. In particolare, meritano di essere segnalati il pemetrexed (MTA, multitarget antifolato) che ha dimostrato di essere attivo e ben tollerato in pazienti pretrattati (45) prospettando un suo utilizzo in prima linea in associazione agli analoghi del platino (46) e l’oxaliplatino, un derivato di 3a generazione del platino, che in associazione a gemcitabina, ad un taxano o allo stesso pemetrexed ha evidenziato una discreta efficacia ed un buon profilo di tollerabilità (46,47).
Nel 1995, una meta-analisi condotta dal NSCLC Collaborative Group ha dimostrato che una polichemioterapia contenente platino, rispetto alla sola terapia di supporto, prolunga la sopravvivenza, migliora il controllo dei sintomi e la qualità di vita dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (1). La metanalisi, tuttavia, non includeva i dati ottenuti con le nuove molecole e soprattutto non dava indicazioni sul regime chemioterapico da adottare nella pratica clinica.
Tutti gli studi sino ad oggi effettuati, disegnati con l’obiettivo di dimostrare l’equivalenza della monochemioterapia rispetto alla polichemioterapia, hanno dimostrato che le associazioni di due farmaci, le cosiddette "doppiette", sono più efficaci rispetto all’azione di un singolo agente chemioterapico (48).
Varie esperienze randomizzate hanno mostrato che le nuove associazioni basate sul platino associato a un chemioterapico di nuova generazione sono migliori rispetto alle vecchie combinazioni in termini di risposta e di tossicità, pur senza evidenziare un beneficio per quanto concerne la sopravvivenza (Tab. 4).


Tabella 4 Principali studi randomizzati tra combinazioni contenenti cisplatino e farmaci di II e III generazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio IIIB-IV



Alla fine degli anni ’90, studi di confronto tra le nuove "doppiette", attivati allo scopo di identificare un nuovo regime di riferimento, hanno dimostrato una sostanziale equivalenza delle varie associazioni, con differenze solo in termini di costi e di profilo di tossicità (Tab. 5).


Tabella 5 Principali studi randomizzati tra combinazioni chemioterapiche contenenti cisplatino e nuovi farmaci di III generazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio IIIB-IV



In Europa, l’associazione più comunemente utilizzata è cisplatino-gemcitabina seguita da cisplatino-vinorelbina e cisplatino-docetaxel, mentre negli Stati Uniti lo schema più utilizzato è carboplatino-paclitaxel. Con questi regimi terapeutici il tasso di risposte obiettive in pazienti con malattia avanzata è intorno al 25-35%, la percentuale di sopravvivenza ad un anno del 30-40% e la mediana di sopravvivenza di circa 8-9 mesi.
Il trattamento chemioterapico con due farmaci è indicato per tutti i pazienti in buone condizioni generali (ECOG performance status 0-1), di età non superiore a 70 anni che non presentano comorbidità importanti. La durata ottimale è di 3-4 cicli, ma è prassi comune, in presenza di apprezzabile risposta o di un beneficio soggettivo, proseguire fino ad un massimo di 6 cicli.
Nei pazienti che presentano controindicazioni al cisplatino può essere utilizzato in alternativa il carboplatino, correlato ad una minor nefrotossicità ed una miglior maneggevolezza.
Recenti metanalisi (49,50), pur confermando una superiorità del cisplatino rispetto al carboplatino in termini di percentuale di risposta, non hanno riscontrato tra i due farmaci differenze significative per quanto concerne la sopravvivenza globale.
La migliore attività dimostrata dai nuovi chemioterapici ed il buon profilo di tossicità ha suggerito anche la possibilità di utilizzare schemi a due farmaci senza platino. Numerosi studi randomizzati hanno confrontato un trattamento standard con una "doppietta" senza platino ed hanno dimostrato che, benché il tasso di risposte obiettive sia decisamente più elevato con una "doppietta" standard, la tossicità è nettamente minore per le "doppiette" senza platino, a fronte di una percentuale di sopravvivenza ad un anno sovrapponibile (51), lasciando intravedere un loro possibile impiego in pazienti in cui non è indicato un trattamento aggressivo.
Recenti studi di farmacogenomica hanno aperto la strada alla possibilità di utilizzare schemi senza platino anche in pazienti giovani e con buon performance status, disegnando la strategia terapeutica sulla base dell’analisi di marcatori genetici e molecolari che consentano d’individualizzare la terapia in base alle caratteristiche biologiche di ogni paziente. L’analisi dell’espressione di alcuni marcatori genetici quali l’ERCC1, il RRM1 e il BRCA1 sembra in grado, da studi preliminari, di predire la risposta individuale a terapie contenenti cisplatino, gemcitabina e taxani prospettando per il futuro dei trattamenti più razionali, efficaci e potenzialmente associati a minori effetti collaterali (52). Allo stato attuale nella pratica clinica, in considerazione del fatto che il primo obiettivo della cura è quello di migliorare la qualità di vita, in presenza di uno stato di salute parzialmente compromesso (ECOG performance status 2), dovrebbe essere operata una scelta ragionevole, tra una "doppietta" contenente carboplatino, uno schema non contenente platino-derivati o una monochemioterapia con gemcitabina, vinorelbina o taxani. In soggetti con performance status ulteriormente scaduto (PS ECOG >2) un trattamento chemioterapico è sconsigliabile e l’intervento medico dovrebbe essere orientato alla sola terapia di supporto.
L’introduzione dei farmaci di nuova generazione con la loro attività e il buon profilo di tollerabilità ha riaperto un interesse scientifico sul ruolo delle combinazioni a tre farmaci ("triplette"). Nei primi anni novanta risultati particolarmente significativi in termini di risposta sono stati ottenuti, in casistiche selezionate di pazienti stadio IIIA N2, con l’associazione MVP (mitomicina C, vinblastina o vindesina e cisplatino) per 2-3 cicli. Questi schemi hanno consentito un recupero chirurgico in oltre il 50% dei casi con una sopravvivenza a 3 anni del 30-40% dei pazienti resecati.
Più recentemente altre esperienze randomizzate condotte in Europa e negli Stati Uniti con "triplette" di nuova generazione, con associazioni quali cisplatino, gemcitabina, vinorelbina o cisplatino (o carboplatino), gemcitabina e taxani, hanno evidenziato una percentuale di risposta maggiore rispetto alle "doppiette" corrispondenti senza ottenere, nella maggioranza dei casi, reali benefici in termini di sopravvivenza mediana ed a 1 anno (48). Inoltre, la tossicità delle "triplette", si è dimostrata sicuramente maggiore, in forte contrasto con i principali obiettivi della cura della malattia avanzata che devono tenere necessariamente conto della qualità di vita e della tossicità iatrogena.
Allo stato attuale, nella malattia metastatica, gli schemi a tre farmaci non possono in alcun modo essere considerati lo standard terapeutico. Tuttavia, l’aumento delle risposte obiettive e della sopravvivenza ottenuto in singole esperienze (53), se convalidato in studi futuri, potrebbe creare uno spazio di utilizzo per le "triplette" nei programmi di cura con intento neoadiuvante in pazienti con malattia localmente avanzata non operabile.
Un altro problema è la diversificazione della terapia in base all’età dei pazienti. Si è stimato che oltre il 50% dei pazienti con età superiore a 65 anni riceve un trattamento antiblastico sub-ottimale.
Il campo dell’oncologia geriatrica è in costante evoluzione anche se è un dato di fatto che, a fronte di una elevata incidenza di pazienti anziani affetti da neoplasia polmonare in stadio avanzato, pochi sono gli studi prospettici effettivamente disegnati per questo sottogruppo.
Nel 1999 un importante studio multicentrico italiano (ELVIS) ha dimostrato che una monochemioterapia con vinorelbina è in grado di prolungare la sopravvivenza e di migliorare la qualità di vita di pazienti anziani affetti da carcinoma non a piccole cellule avanzato rispetto alla terapia di supporto, mettendo fine ad un pregiudizio che sconsigliava di attivare un trattamento in questi pazienti (54).
Lo stesso gruppo di ricercatori ha successivamente condotto un altro studio (MILES) in cui è stata confrontata, in una popolazione di pazienti con carcinoma non a piccole cellule avanzato ed un’età mediana di 74 anni, l’efficacia della vinorelbina e della gemcitabina singolarmente o in associazione. A fronte di una buona tolleranza dei tre schemi terapeutici a confronto, nessuna differenza significativa è stata evidenziata in termini di risposta, intervallo libero da malattia, sopravvivenza e qualità della vita (55).
Alla luce di questi dati, una terapia con agente singolo può essere considerata lo standard nei pazienti con malattia avanzata con età >= 70 anni. Il trattamento di questo sottogruppo di pazienti è comunque lungi dall’essere standardizzato per la mancanza di studi clinici ben disegnati basati su una valutazione geriatrica multidimensionale. E’ pertanto possibile che pazienti anziani in buone condizioni generali possano beneficiare di programmi terapeutici analoghi a quelli utilizzati in soggetti più giovani.

Terapie biologiche
Nel corso degli ultimi anni si è registrato lo sviluppo di nuove molecole dotate di particolari meccanismi d’azione, in grado d’interferire in maniera selettiva con la cellula tumorale, bloccandone la proliferazione. Questi nuovi farmaci, definiti "biologici" in quanto indirizzati verso target molecolari specifici diversi da quelli tradizionali della chemioterapia, hanno dimostrato, in esperienze precliniche, interazioni favorevoli con le associazioni chemioterapiche classiche.
Benché tali farmaci agiscano prevalentemente con un meccanismo citostatico e non citotossico, la capacità di interferire con i processi di proliferazione cellulare ed antiapoptotici fa sì che, nei pazienti sensibili, la regressione della malattia risulti più rapida di quanto comunemente osservato con la chemioterapia tradizionale. Sono stati studiati numerosi agenti biologici nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedi cap. 10.4, Nuove strategie terapeutiche), ma al momento attuale, la classe di farmaci che ha trovato un ruolo nella terapia della malattia in fase avanzata è rappresentata dalle molecole che interferiscono con l’attività dei recettori di membrana (recettori della famiglia dell’EGFR, Epidermal Growth Factor) e dai fattori implicati nel processo di angiogenesi (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor).
Le strategie terapeutiche utilizzate per impedire il funzionamento del EGFR includono agenti in grado di bloccare il dominio extracellulare recettoriale o piccole molecole che interferiscono con il processo di attivazione intracellulare del recettore, denominate inibitori delle tirosino-chinasi.
Tra i farmaci inibitori dell’EGFR, quelli già utilizzati nella pratica clinica sono gefitinib ed erlotinib in grado di bloccare l’attività tirosino chinasica del dominio intracellulare dell’EGFR.
In pazienti pretrattati con chemioterapia, tradizionalmente refrattari a qualsiasi ulteriore trattamento medico, tali farmaci hanno prodotto una percentuale di risposte obiettive vicina al 10%, con un miglioramento clinico ed un arresto nella progressione di malattia nel 30-40% dei casi. L’erlotinib in un recente studio randomizzato è stato in grado di ottenere un miglioramento della sopravvivenza statisticamente significativo, quando confrontato con placebo (56).
Questi risultati hanno favorito in Italia la sua registrazione per il trattamento di seconda e terza linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule. In prima linea, erlotinib e gefitinib sono stati utilizzati in studi randomizzati, in associazione alla chemioterapia senza però dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza, probabilmente per l’assenza di un’adeguata selezione dei pazienti (57). Infatti, alla data di attivazione di questi studi non erano ancora conosciuti i fattori clinici e biologici predittivi di sensibilità a questa classe di farmaci. Oggi è noto che un trattamento biologico di prima linea può aver senso solo in presenza di un adeguato profilo clinico e di precisi bersagli molecolari. In questa prospettiva sarà possibile a breve attivare già in prima linea terapie biologiche in gruppi ben selezionati di pazienti (vedi cap. 10.4, Inibitori tirosin-chinasici).
L’inibizione dell’angiogenesi tumorale, bloccando gli effetti di VEGF, rappresenta una strategia terapeutica razionale poiché VEGF ha un ruolo centrale nella crescita, nella proliferazione e nella resistenza al trattamento. Nel corso degli ultimi anni, numerosi farmaci anti-VEGF sono stati testati in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e i risultati più incoraggianti sono stati ottenuti con il bevacizumab, un anticorpo monoclonale. Un recente studio randomizzato di fase III condotto negli Stati Uniti, che ha confrontato in pazienti non pretrattati un trattamento chemioterapico standard (carboplatino + taxolo) verso la stessa chemioterapia associata al bevacizumab, ha mostrato un significativo incremento della mediana di sopravvivenza e dell’intervallo libero da malattia a 3 anni per i pazienti che ricevevano il bevacizumab (58). Questo risultato, se confermato da successive analisi di follow-up, potrebbe far diventare questo regime a tre farmaci il nuovo standard di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato (vedi cap. 10.4, Anti-angiogenesi).

Strategie terapeutiche
Stadio III
La scelta terapeutica per i pazienti con malattia allo stadio IIIA e IIIB è strettamente correlata con l’estensione di malattia valutata con il sistema TNM (Tab. 3). Negli stadi IIIA "a diffusione minima" (circa il 25% dei casi) la stadiazione preoperatoria risulta negativa ed il riscontro di una positività linfonodale mediastinica è un evento incidentale nel corso dell’intervento chirurgico. La prognosi di questi pazienti è migliore di quella degli altri gruppi N2 con una sopravvivenza a 5 anni fino al 35%. In questo sottogruppo, un recente studio clinico di fase III ha evidenziato un incremento della sopravvivenza mediana a 5 anni con un trattamento chemioterapico adiuvante contenente cisplatino e vinorelbina per 4 cicli rispetto alla sola osservazione (38.6 mesi vs 24.1 mesi) (19).
Per i sottogruppi di pazienti con malattia allo Stadio T3-4 N0-1, la scelta terapeutica è correlata alla sede anatomica della neoplasia. Nei pazienti con malattia a livello del solco superiore (tumori di Pancoast) un trattamento chemio-radioterapico seguito da una resezione chirurgica, se tecnicamente possibile, rappresenta tutt’oggi la migliore opzione terapeutica. In casi selezionati sottoposti a chirurgia è possibile ottenere con questo programma di cura una sopravvivenza a 2 anni nell’ordine del 50-70% dei casi (59).
La resezione chirurgica seguita da radioterapia o chemioterapia è invece l’opzione terapeutica di prima scelta nei casi T3 N1 con interessamento della parete toracica e coinvolgimento delle vie aeree prossimali.
Nei pazienti con un buon performance status ed assenza di importante calo ponderale, in cui la PET e/o la mediastinoscopia hanno consentito di identificare uno stadio "non a diffusione minima" con malattia N2 potenzialmente resecabile, il trattamento più indicato è una terapia d’induzione seguita da chirurgia. In Europa il trattamento preoperatorio prevede chemioterapia da sola con schemi di 3a generazione comprendenti cisplatino ed un secondo farmaco, scelto tra le nuove molecole oggi disponibili (gemcitabina, vinorelbina, taxani) o l’associazione carboplatino e paclitaxel per 2-4 cicli.
Questi programmi di cura, che prevedono generalmente anche una radioterapia post-operatoria, sono in grado di ottenere una resezione radicale in oltre la metà dei pazienti con una remissione patologica completa nel 10% ed una sopravvivenza a 5 anni nel 15-25% dei casi.
Negli Stati Uniti, in queste situazioni, vengono utilizzati anche trattamenti combinati concomitanti con regimi polichemioterapici contenenti cisplatino e radioterapia (40-45 Gy). La chirurgia dopo un trattamento induttivo di chemioradioterapia, in pazienti ritenuti tecnicamente resecabili all’esordio, ottiene un vantaggio in termini di sopravvivenza nei casi sottoposti a lobectomia, mentre è responsabile di un alta percentuale di decessi nei pazienti sottoposti a pneumectomia, con curve di sopravvivenza, sostanzialmente sovrapponibili a quelle ottenute con un trattamento combinato chemio-radioterapico esclusivo (60).
I risultati preliminari di un recente studio randomizzato dell’EORTC in pazienti considerati non resecabili all’esordio, trattati con una chemioterapia d’induzione con regimi contenenti cisplatino, hanno evidenziato curve di sopravvivenza sovrapponibili tra i pazienti trattati con sola radioterapia di consolidamento e quelli sottoposti ad un intervento chirurgico. Questi dati confermano che nei pazienti con malattia localmente avanzata l’indicazione chirurgica va attentamente valutata ed eventualmente sostituita con un trattamento chemioterapico esclusivo (61).
I pazienti con malattia allo stadio IIIB "tecnicamente resecabile" sono tumori T4 senza o con minimo interessamento linfonodale (N0-N1).
Nei pazienti T4 per la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo è possibile prendere in considerazione una resezione chirurgica preceduta o seguita da chemioterapia. Per alcuni tumori allo stadio T4, come ad esempio quelli con limitata infiltrazione della carena, dell’atrio sinistro e dell’arteria polmonare, in assenza di esteso interessamento linfonodale, esiste una prospettiva chirurgica, anche se la resezione deve essere proposta solo in casi selezionati. La chirurgia nelle invasioni carenali, se ben condotta, è in grado di ottenere una sopravvivenza a cinque anni nel 20% dei casi. Una terapia neoadiuvante medica è in grado, in caso di risposta, di ridurre la massa tumorale, aumentando la percentuale di remissioni complete, determinando una riduzione delle recidive locali e a distanza, permettendo, grazie alla resezione meno estesa, la conservazione del tessuto polmonare sano (62).
Nei pazienti con malattia allo stadio IIIB "tecnicamente non resecabile" l’approccio preferibile, almeno nei casi con un adeguato performance status, è un trattamento chemio-radioterapico concomitante (63).
Secondo le linee guida dell’American Society for Clinical Oncology lo schema terapeutico dovrebbe contenere cisplatino ed essere instaurato fin dalla diagnosi per una durata non superiore a sei mesi.
Il trattamento radiante dovrebbe avere un intento curativo ed essere somministrato alla dose di non meno di 60 Gy in frazioni di 1.8-2 Gy/die. In questo sottogruppo di pazienti, in cui la sopravvivenza a cinque anni è intorno al 3-7%, l’integrazione di chemioterapia e radioterapia trova la sua giustificazione nella necessità del controllo, sia loco-regionale sia a distanza.
Recentemente, le nuove tecniche di irradiazione iperfrazionata (due-tre applicazioni giornaliere per sette giorni la settimana) e d’irradiazione conformazionale hanno consentito un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine, in particolare nei pazienti con malattia T3-4, proponendosi come modalità da valutare, in associazione alla polichemioterapia, in studi clinici controllati.
Negli ultimi anni studi randomizzati hanno ipotizzato un vantaggio in termini di sopravvivenza facendo seguire al trattamento chemioterapico un’ulteriore monochemioterapia di consolidamento con farmaci ad attività potenzialmente "non-cross resistente" con i farmaci utilizzati nella fase di induzione. Questi promettenti risultati dovranno essere confermati in più ampie casistiche prima di considerare questo approccio il nuovo "standard" terapeutico per questo sottogruppo di pazienti (64).
Le neoplasie allo stadio IIIB per presenza di versamento pleurico o pericardico neoplastico sono "assimilabili al IV stadio" e pertanto candidate ad un trattamento chemioterapico esclusivo senza una radioterapia loco-regionale. I casi con interessamento ai linfonodi cervicali o sovraclaveari, pur beneficiando di un possibile trattamento radiante sulle sedi di malattia, sono assimilabili anch’essi dal punto di vista prognostico e terapeutico ai pazienti con malattia allo stadio IV.

Stadio IV
Pazienti selezionati con malattia allo stadio IV per interessamento oligometastatico (in particolare a livello encefalico) in assenza di diffusione linfonodale mediastinica, possono essere candidati ad un trattamento integrato chirurgico, radioterapico e chemioterapico con intento curativo. In questi casi è di primaria importanza un’attenta stadiazione di base comprensiva di PET e RMN encefalica.
Nei soggetti con unica lesione cerebrale è possibile intervenire con chirurgia oppure con radioterapia stereotassica valutando l’opportunità di far seguire in entrambi i casi un trattamento radiante panencefalico. Sono riportate sopravvivenza a 5 anni del 10-20% (43).
Il fattore prognostico più importante per ottenere una lunga sopravvivenza è comunque legato alla possibilità di effettuare una chirurgia radicale sul primitivo, evento possibile solo nei casi con limitata estensione intratoracica di malattia (65).
Anche i pazienti con una metastasi solitaria surrenalica possono ottenere episodiche lunghe sopravvivenze dopo l’asportazione della lesione secondaria e del primitivo. E’ comunque sempre indispensabile, in questi casi, associare anche un trattamento chemioterapico.
Altra situazione particolare è il riscontro di noduli polmonari solitari omo o controlaterali al primitivo. La diagnosi differenziale è tra la presenza di una lesione metastatica o di un secondo tumore primitivo sincrono. In linea di massima, in questi casi l’approccio più conveniente è quello di considerare le due lesioni come entità distinte (43).
In tutti i pazienti con un buon performance status (ECOG 0-1 e 2 in casi selezionati) con malattia allo stadio IV per multiple lesioni secondarie, la chemioterapia da sola resta tutt’oggi il trattamento di elezione.
La scelta terapeutica deve necessariamente tenere conto che spesso i mesi vissuti in più corrispondono, grosso modo, al periodo del trattamento. È quindi indispensabile, prima d’instaurare una terapia medica, in particolare in pazienti con un precario stato soggettivo, fare un bilancio tra i possibili effetti collaterali e l’eventuale vantaggio atteso.
In assenza di un trattamento standard sicuramente superiore agli altri, l’associazione tra cisplatino (o carboplatino) con una molecola di ultima generazione quale gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel o docetaxel resta lo schema di riferimento. Rispetto ai regimi del passato queste associazioni, oltre ad una maggiore efficacia, hanno dimostrato un miglior profilo di tossicità. Al momento attuale, anche se i dati disponibili sono ancora controversi e non definitivi, non è stato evidenziato alcun vantaggio con schemi a tre farmaci. Dove indicata, la chemioterapia ottiene generalmente la massima risposta dopo tre cicli e va somministrata in relazione all’efficacia per un massimo di 4-6 cicli.
Il buon profilo tossicologico dei nuovi farmaci ha favorito l’identificazione di programmi terapeutici per pazienti oltre 70-75 anni o per pazienti con malattie concomitanti (cardiache, renali, metaboliche) che sconsigliano l’utilizzo di schemi comprendenti cisplatino.
La gemcitabina e la vinorelbina in monochemioterapia hanno dimostrato un’apprezzabile attività (risposte rispettivamente nel 20% e nel 30% dei casi) rappresentando una buona alternativa terapeutica nelle categorie a rischio o nei pazienti anziani.
Benché la chemioterapia sia la base dei programmi di cura nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata, i suoi risultati sono da considerarsi insufficienti se si tiene presente che nelle ultime 3 decadi, la sopravvivenza mediana in questi pazienti è migliorata di soli due mesi. Inoltre, è opinione comune che questo approccio terapeutico abbia raggiunto un plateau in termini di efficacia.
La ricerca clinica è quindi orientata ad identificare programmi di cura "personalizzati" utilizzando le conoscenze di farmacogenomica e di biologia molecolare della cellula neoplastica. Nella pratica clinica, allo stato attuale, solo un unico studio randomizzato statunitense, di cui sono noti solo i dati preliminari, ha riportato un vantaggio in sopravvivenza con un trattamento chemioterapico associato ad un agente biologico rispetto allo standard rappresentato dalla sola chemioterapia. In questo studio, nei carcinomi non squamosi e senza storia di emottisi, l’aggiunta dell’antiangiogenico bevacizumab, pur comportando un incremento di tossicità, ha aumentato la risposta terapeutica, la sopravvivenza e l’intervallo libero da malattia (58).
Nell’immediato futuro, sarà molto importante proseguire su questa strada attraverso valutazioni prospettiche dei problemi clinico-biologici dei vari sottogruppi di pazienti al fine d’identificare nuove procedure terapeutiche personalizzate dotate di maggior efficacia e minori effetti collaterali.


Chemioterapia di seconda linea
Il solo fatto che in un’opera come questa si scriva un capitolo sui trattamenti della malattia ricaduta sta a significare del mutato ruolo che la chemioterapia ha conquistato nella strategia terapeutica del tumore polmonare non a piccole cellule.
Da una attenta analisi della letteratura degli ultimi 6 anni appare evidente che il Docetaxel, appartennte alla famiglia dei taxani, è di sicuro il farmaco più e meglio studiato in questo setting terapeutico, immediatamente seguito dal Pemetrexed, un nuovo antimetabolita multitarget, e più di recente dall’Erlotinib, un inibitore della tirosin kinasi correlata al recettore per l’ EGF.
Lo studio capostipite è quello di Shepherd (66) in cui Docetaxel (DCT), alla dose di 100 mg/m2 poi ridotta a 75 mg/m2 ogni 3 settimane, veniva raffrontato alla miglior terapia di supporto (BSC, Best Supportive Care) in 204 pazienti con NSCLC ricaduti dopo precedente terapia contenente platino. L’obiettivo primario era la sopravvivenza globale, quelli secondari la risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione la tossicità e la qualità di vita, quest’ultima analizzata in un successivo lavoro.
I risultati sono riportati nella seguente tabella (tab. 6).


Tabella 6 Docetaxel verso BSC - Analisi dei risultati dello studio di Shepherd



La conclusione dello studio è stata sicuramente a favore del DCT, che è diventato lo standard terapeutico per la seconda linea nel NSCLC; tale decisione è anche stata successivamente corroborata dallo studio sulla qualità di vita (67) che ha mostrato un vantaggio nei pazienti trattati rispetto a quelli sottoposti alla sola BSC.
Docetaxel è stato confrontato, nell’ambito di studi prospettici e randomizzati di fase 3 a Vinorelbina (68), a Pemetrexed (45) in uno studio di "non inferiorità", e a Topotecan (69). I risultati sono riportati nella tabella 7.


Tabella 7 Docetaxel a confronto con altri farmaci nel trattamento di seconda linea del NSCLC



Il giudizio complessivo che si può trarre da questa disamina è che Docetaxel certamente si è dimostrato farmaco attivo nella malattia ricaduta ma la terapia a dosi piene è gravata da pesante tossicità e la dose di 75 mg/m2 è assolutamente equivalente in termini di efficacia a Pemetrexed che, a sua volta, si è dimostrato significativamente meno tossico e, di conseguenza, più maneggevole. Per quanto riguarda la tossicità ematologica da Docetaxel, che sembrerebbe essere il problema più importante nell’uso del farmaco, sono da segnalare studi recenti, prospettici e randomizzati, che propongono il frazionamento della dose in somministrazioni settimanali con apparente equivalente effetto terapeutico e ridotta ematotossicità (70,71,72). Nessun vantaggio è emerso quando si è cercato di impiegare un inibitore della topoisomerasi che, invece, si è dimostrato efficace nel microcitoma in ripresa dopo trattamento con cisplatino ed etoposide.
Un discorso a parte merita Erlotinib che, nell’unico studio pubblicato (56), è stato confrontato a placebo in pazienti anche pesantemente pretrattatti. L’end point primario era la sopravvivenza globale e quelli secondari la risposta globale, la sopravvivenza libera da progressione, la durata della risposta, la tossicità e la qualità di vita. Rispetto al placebo l’inibitore della tirosin kinasi è certamente più efficace con una mediana di sopravvivenza di 6.7 verso 4,7 mesi, un tasso di risposta del 8.9% con durata di 7.9 mesi, una sopravvivenza libera da progressione di 2.2 mesi verso 1,8 con HR di 0.61, ed infine con un significativo miglioramento della qualità di vita per tosse, dispnea e dolore. I vantaggi, pur presenti, sono abbastanza modesti c’è da dire però che, a parte la tossicità cutanea e la diarrea, il trattamento è certamente ben tollerato. Il farmaco, infatti, è stato registrato per il trattamento di seconda linea del NSCLC.


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