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   Responsabile: Umberto Agrimi
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Attività di ricerca

BaCTher - Bacteria for Cancer Therapy - ITA

BaCTher fornirà un approccio traslazionale per lo studio di nuove strategie antitumorali che mirano ad espandere le attuali terapie ed a superarne i limiti intrinseci.
Il cancro è al momento la seconda causa di morte nel mondo occidentale, tuttavia nel giro di pochi anni, è destinato a diventare la principale causa anche nei paesi in via di sviluppo.
Secondo l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC), nel 2012 ci sono stati 14 milioni di casi di cancro nel mondo e 8,2 milioni di decessi. Si prospetta un raddoppio di tali numeri entro il 2030.
Le attuali strategie terapeutiche adottate per combattere i tumori (chemio/radioterapia ed i trattamenti chirurgici), presentano limitata efficacia e praticità, nonché costi molto elevati.
In questo quadro concettuale, l'obiettivo a lungo termine di BaCTher è di sviluppare una nuova e promettente strategia terapeutica per il trattamento tumorale, in grado di superare i limiti intrinseci di penetrabilità ed efficacia delle attuali terapie.
Pertanto l'idea progettuale si basa sull’utilizzo, come agente antitumorale, di un ceppo attenuato di Salmonella enterica sierotipo Typhimurium (STMΔznuABC). La ridotta patogenicità è stata ottenuta mediante delezione del fattore di virulenza, il trasportatore dello zinco ad elevata efficienza, codificato dall’operone ZnuABC (Ammendola et al Infect Immun. 2007; Pesciaroli et al. Vaccine, 2011). Tale trasportatore svolge un ruolo importante per la crescita di batteri in ambienti poveri di zinco e per la virulenza dei diversi patogeni gram-negativi (Cerasi et al., Cell frontale Infect Microbiol. 2013). Inoltre, STMΔznuABC è in grado di indurre una protezione contro le salmonellosi e di influenzare la risposta immunitaria (Ammendola et al., Infect Immun. 2007; Pasquali et al. Vaccine 2008; Pesciaroli et al. Vaccine, 2011; Liu et al., Cell Host & Microbe, 2012; Pesciaroli et al., Vaccine 2013).

L'ipotesi di BaCTher si basa sulla capacità di STMΔznuABC di influenzare la riprogrammazione del microambiente tumorale (TME) e/o la rieducazione della risposta immunitaria, inducendo uno spostamento da un’infiammazione di tipo pro-tumorigenica verso un’immunità antitumorale, al fine di ottenere un controllo efficace della crescita tumorale.

A tal fine, tre obiettivi specifici sono stati identificati per chiarire il meccanismo d'azione di STMΔznuABC:

  • indagare la relazione tra STMΔznuABC ed il TME, analizzando un pannello di marker immunologici e molecolari dell'infiammazione tipicamente associati con l'ambiente tumorale;
  • caratterizzare il meccanismo dell’attività antitumorale di STMΔznuABC analizzandone attraverso l’azione diretta e indiretta sulle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MSDC). Queste cellule hanno funzioni immunosoppressive e angiogeniche che facilitano la progressione del tumore, oltre che la diffusione e l'evasione immunitaria nei pazienti (Almand et al. J. Immunol. 2001), con l’ipotesi che STMΔznuABC sia in grado di riprogrammare o rieducare queste cellule al fine di colpire le cellule tumorali;
  • convalidare i risultati ottenuti negli studi preliminari utilizzando modelli in vivo alternativi.


BaCTher prevede di fornire la comprensione dei meccanismi alla base degli effetti anti-cancro di STMΔznuABC, in particolare per quanto riguarda l'impatto sul microambiente tumorale e sulle cellule soppressorie di derivazione mieloide, e per rafforzare ed ampliare i risultati sui suoi effetti anti-tumorali.

Il Ricercatore Esperto (ER) del progetto, la Dr.ssa Barbara Chirullo, dell'Istituto Superiore di Sanità (ISS), l'Italia, trascorrerà un anno al Cancer Immunobiology Section del Programma Cancro e infiammazione (CIP), nel Centro di Ricerca sul Cancro (CCR), divisione del National Cancer Institute (NCI), Bethesda, MD, Stati Uniti d'America, per il reciproco scambio di competenze e conoscenze che saranno trasferite al suo ritorno presso l'organizzazione beneficiaria (ISS), contribuendo alla creazione di una più ampia collaborazione a lungo termine tra l’ER e le istituzioni ospitanti.

Background del progetto:

Precedenti studi hanno dimostrato come la somministrazione, per via sottocutanea, di STMΔznuABC, a seguito dell’impianto sottocutaneo di cellule di adenocarcinoma mammario in topi immunocompetenti Balb/c, determini un significativo ritardo della crescita tumorale ed un significativo aumento della loro aspettativa di vita media. I topi presentanti il tumore e trattati con STMΔznuABC mostrano una riduzione della massa tumorale di circa 9 volte rispetto ai topi di controllo con un significativo accumulo dei batteri nel tumore. Inoltre, è stata riscontrata una potente risposta infiammatoria, con il richiamo di un gran numero di cellule immunitarie innate e adattative nella milza. In particolare, il trattamento STMΔznuABC induce un significativo aumento del numero assoluto di cellule CD8, cellule B, monociti-macrofagi, neutrofili e cellule T γδ nella milza. Questi risultati sono stati confermati mediante analisi istopatologica nella milza e nella massa tumorale, con una risposta infiammatoria marcata che varia da una popolazione linfoistiocitaria a popolazioni neutrofili-eosinofili.
Studi in vitro hanno mostrato la capacità di STMΔznuABC di penetrare e proliferare nelle cellule tumorali ed inibire la proliferazione delle cellule tumorali.
STMΔznuABC induce, inoltre, il coinvolgimento di uno specifico pathway immunitario, l’Immunogenic Cell Death pathway, attraverso un significativo aumento nella produzione di Calreticulina dalle cellule tumorali, non evidente dalle cellule spleniche, con un significativo aumento della produzione, per mg di massa tumorale, di INF-γ ed IL-1β, a 30 giorni dopo l'impianto del tumore, nei topi trattati con STMΔznuABC.
Questi risultati suggeriscono che l'effetto antitumorale di STMΔznuABC è il risultato di una combinazione di diversi meccanismi che coinvolgono la diretta citotossicità sulle cellule tumorali e l'attivazione della risposta immunitaria in grado di contrastare l'ambiente immunosoppressivo generato da tumori ed indurre risultati clinici favorevoli [Chirullo et al ., Oncotarget 2015; Pasquali P, Chirullo B, et al., In attesa di brevetto (RM2014A000305) 2014].

Ricercatori coinvolti:
La dr.ssa Barbara Chirullo: vincitrice della borsa di ricerca Marie Skłodowska-curie e Ricercatore Esperto del progetto BaCTher, dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) a Roma, trascorrerà un anno presso la sezione Cancer Immunobiology del Programma Cancro e infiammazione (CIP), nel Centro di Ricerca sul Cancro (CCR), divisione del National Cancer Institute (NCI), Bethesda, MD Stati Uniti d'America, per il reciproco scambio di competenze e conoscenze che sarà trasferito l’anno seguente presso l'organizzazione beneficiaria (ISS).
Dr. Paolo Pasquali: direttore dell'Unità Profilassi e Controllo delle zoonosi batterica, Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare, Istituto Superiore di Sanità; coordinatore del progetto e supervisore italiano.
Dr. Giorgio Trinchieri: direttore del CIP, e direttore del Laboratorio di Immunologia Sperimentale (LEI), supervisore americano.

Pubblicato il 04-02-2016 in Attività di ricerca , aggiornato al 05-02-2016

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