Design e sviluppo di anticorpi terapeutici

Gli anticorpi monoclonali sono uno strumento terapeutico che sta ottenendo un interesse sempre crescente e risultati soddisfacenti per il trattamento di tumori, malattie autoimmunitarie e infettive. Essi possono agire con meccanismi differenti a seconda dell’antigene, o porzione di esso, che viene riconosciuto e/o alle funzioni effettrici che inducono (ad esempio attivazione/blocco di pathways intracellulari, neutralizzazione virale, targeting di antigeni tumorali).

Il nostro gruppo di lavoro nel corso degli anni ha acquisito una solida esperienza nella selezione e caratterizzazione in vitro di anticorpi monoclonali umani, grazie alla tecnologia del “phage display” mediante l'uso di "repertori anticorpali artificiali" la cui complessità è vicina a quella di un sistema immunitario naturale. La natura dei reagenti ottenuti con questa metodologia fa sì che essi risultino poco o affatto immunogenici, e pertanto predisposti per un uso clinico. Tali prodotti sono frammenti anticorpali ricombinanti umani in formato di ‘single chain fragment variable’ (scFv), costitutiti cioè solo dalla porzione variabile della catena pesante di una immunoglobulina unita tramite un linker peptidico alla porzione variabile della catena leggera, e rappresentano la più piccola porzione anticorpale che conserva la specificità di legame con il proprio antigene. La loro flessibilità strutturale e la loro dimensione molecolare (30 kDa) estremamente ridotta rispetto alle immunoglobuline tradizionali (150 kDa), , rende queste molecole dei blocchi di partenza ‘monomerici’ estremamente versatili per lo sviluppo di più complessi costrutti multi-valenti, multi-specifici o multifunzionali.

Questa tecnologia di “phage display” è al centro di diversi progetti finanziati del nostro gruppo di ricerca. Stiamo sviluppando costrutti anticorpali bispecifici al fine di modulare la risposta immunitaria nel contesto di malattie croniche come l’infezione da HIV e i tumori. Questi costrutti sono progettati con l’obiettivo di interagire contemporaneamente con due recettori presenti sulla superficie della stessa cellula immunitaria, attivando/bloccando di conseguenze, due pathways indipendenti intracellulari che contribuiscono sinergicamente alla disfunzione del sistema immunitario.

Nell’ambito dei progetti finanziati dal Ministero della Salute, bando della ricerca finalizzata, sono stati finanziati due progetti: un progetto applica questa tecnologia per ottenere il blocco contemporaneo di più recettori cellulari della famiglia immono checkpoints allo scopo di revertire lo stato iporesponsivo di exhaustion delle cellule T antigene specifiche, un secondo progetto ha come obiettivo il blocco simultaneo dei recettori CCR5 e CCR2/CCL2 allo scopo di interferire con l’infiammazione, l’attivazione immunitaria e con la replicazione da HIV.

Parole chiave: HIV, Tumori, bispecific antibodies