Melanoma

Il melanoma cutaneo origina dalla trasformazione maligna dei melanociti, le cellule responsabili della produzione della melanina, localizzate nello strato basale dell’epidermide. Queste cellule svolgono un ruolo fondamentale nella protezione dai danni causati dai raggi ultravioletti (UV) e nella pigmentazione della pelle. I melanociti si trovano anche negli occhi e nelle mucose, dove la loro trasformazione può dar luogo, rispettivamente, al melanoma uveale e al melanoma della mucosa. Se non diagnosticato precocemente, il melanoma presenta un elevato potenziale metastatico. 
Nel 2022, a circa 330.000 persone in tutto il mondo è stato diagnosticato un melanoma cutaneo e, nello stesso anno, 60000 persone sono morte per questa malattia. Nello stesso anno, in Italia sono stati registrati circa 13.769 nuovi casi di melanoma cutaneo, con un tasso di incidenza standardizzato per età di 12,7 per 100.000 abitanti (International Agency for Research on Cancer (IARC), Global Cancer Observatory (GCO), dati 2022). La distribuzione geografica del melanoma varia notevolmente. Nelle regioni in cui una larga parte della popolazione ha la pelle chiara, il melanoma è più comune rispetto alle regioni in cui la maggior parte delle persone ha la pelle scura.
L’aumento del melanoma cutaneo, con un raddoppio dell’incidenza negli ultimi 20–30 anni, può essere attribuito a diversi fattori. Per esempio, l’esposizione alla radiazione UV (un importante fattore di rischio) è aumentata costantemente negli ultimi cinque decenni. Al contrario, anche la consapevolezza del melanoma nella popolazione è cresciuta, e gli strumenti diagnostici attualmente disponibili hanno una sensibilità migliorata rispetto ai metodi precedenti. Il contributo esatto di ciascuno di questi fattori all’aumento osservato è oggetto di dibattito. 
Le mutazioni nei geni NRAS e BRAF e le alterazioni molecolari a cascata derivanti dalla iperattivazione dei suddetti geni, sono comuni nel melanoma cutaneo e giocano un ruolo importante nella sua patogenesi. In particolare, circa il 50% dei melanomi presenta la mutazione di BRAF V600E che rende costitutivamente attiva la via di trasduzione del segnale di MAPK. 
Gli approcci terapeutici attuali per il melanoma in fase avanzata sono rappresentati dall’immunoterapia (indipendentemente dalla presenza o meno della mutazione BRAF) e dagli inibitori di BRAF/MEK, come il dabrafenib e il trametinib (in presenza di mutazione BRAF), anche detta “target therapy”. Nonostante il notevole aumento della sopravvivenza che queste terapie hanno determinato, circa il 40% dei pazienti non risponde all’immunoterapia e una significativa parte dei pazienti (circa il 60%) trattati con inibitori di BRAF, dopo una iniziale remissione, sviluppano resistenza ed evoluzione rapida della malattia. Per questi pazienti sfortunatamente ad oggi non esistono altre opzioni terapeutiche.  
 

Per approfondimenti consultare il sito di ISS Salute



Nuovi approcci terapeutici per il cancro: nanoparticelle funzionalizzate con anticorpo tumore specifico per veicolare l’agente terapeutico direttamente nel tumore.

Negli ultimi anni, i microRNA (miR), hanno assunto un ruolo sempre più rilevante nel panorama delle terapie contro il cancro. Su queste basi, dopo aver dimostrato un ruolo onco-soppressivo del miR126 nel melanoma avanzato, abbiamo ritenuto di grande interesse scientifico, studiare un sistema che ci permettesse di veicolare in modo diretto il miR126 nelle cellule tumorali. Dopo aver modificato chimicamente la sequenza di miR126 per aumentarne la stabilità e la funzionalità, abbiamo realizzato nanoparticelle di chitosano (CS), in grado di incorporare efficacemente il miR126. Sulla superfice delle nanoparticelle abbiamo legato una frazione anticorpale (scFv o Ab) in grado riconoscere in modo specifico una proteina di membrana sulle cellule di melanoma (CSPG4). Il prodotto così ottenuto, denominato Ab-CS126, utilizzato in combinazione con un inibitore di PI3K/AKT, è stato utilizzato per effettuare esperimenti in laboratorio che hanno evidenziato un’importante riduzione della crescita del tumore. Alla luce di una potenziale applicazione terapeutica di queste nanoparticelle, le nostre ricerche proseguono per migliorarne la formulazione e per valutarne l’effetto antineoplastico nel melanoma e in altri sistemi tumorali (come ad esempio il tumore dell’ovaio e del polmone). Brevetto: 102023000004770 (14.03.2023 IT); WO 2024/189572A1 (19.09.2024).

Responsabile scientifico:

  • Nadia Felli - Primo Ricercatore (OMM)
  • Federica Felicetti - Ricercatore (OMM)

Collaboratori ISS

  • Gabriele De Luca - Ricercatore (OMM)
  • Valentina Lulli - Primo Ricercatore (OMM)
  • Eleonora Petrucci - Ricercatore (OMM)
  • Luca Pasquini - Ricercatore (FAST)
  • Maria Beatrice Arasi - Borsista AIRC
  • Michela Flego - Ricercatore (GLOB)
  • Francesca Pedini - Ricercatore (OMM)
  • Adriana Eramo - Primo Ricercatore (OMM)
  • Giovanni Sette - Ricercatore (OMM)
  • Mauro Biffoni - Dirigente ricercatore (OMM)

Collaboratori esterni

  • Gruppo Cleofe Palocci - CIABC, Dipartimento Chimica, Università La Sapienza di Roma


Ruolo delle vescicole extracellulari delle cellule mesenchimali dermiche nella progressione del melanoma umano

Il melanoma cutaneo e’ una neoplasia maligna della pelle caratterizzata da elevata aggressività e resistenza ai farmaci e rappresenta all’incirca il 4% di tutte le diagnosi di tumore. Esistono quattro fasi di sviluppo del melanoma dall’insorgenza allo sviluppo metastatico, legate essenzialmente a mutazioni N-RAS e B-RAF e da alterazioni molecolari a cascata derivanti da iperattivazione dei suddetti geni.
E’ noto che la tumorigenesi in molti tipi di tumore ed anche nel melanoma è influenzata dai cambiamenti delle condizioni microambientali nelle lesioni pre-maligne, (acidità e ipossia), e da comunicazioni specifiche con cellule del contesto tumorale.
Più in particolare, tali comunicazioni si espletano mediante vescicole extracellulari (EV), ovvero dei trasportatori di informazioni molecolari (proteine, lipidi, DNA, RNA, miRNA) in grado di veicolare in modo autocrino e paracrino, il corredo molecolare di cellule produttrici a cellule bersaglio, alterandone la fisiologia. Tali vescicole di grandezza nanometrica possono anche utilizzare la modalità endocrina distale per interferire con il fenotipo e i processi cellulari delle cellule bersaglio, e influiscono nella progressione del tumore attraverso l'immunosoppressione, l'angiogenesi, e la formazione di metastasi (4). In particolare, studi recenti hanno dimostrato come l’insorgenza della metastasi possa derivare anche dal “condizionamento” del midollo osseo e della formazione delle nicchie pre-metastatiche ad opera delle EV. Pertanto lo studio di tali vescicole può fornire importanti informazioni su molecole chiave coinvolte nello sviluppo tumorale.
In questo ambito, nel melanoma molti studi su EV secrete a vari stadi ed in condizione di acidità ed ipossia hanno aiutato a definire uno specifico corredo molecolare (HRAS, GANAB, CFL2, HSP90B1, HSP90AB1, GSN, HSPA1L, NRAS, HSPA5, TIMP3, HYOU1) che potrebbe essere oggetto di nuove terapie target contro lo sviluppo del melanoma.
Nel microambiente tumorale una componente cellulare importante e’ rappresentata dalle cellule staminali mesenchimali (MSC), molto studiate negli ultimi anni grazie alla provata capacità di “modulare” il microambiente tumorale attraverso il loro ruolo di immunosoppressione, angiogenetico e differenziativo. Alcuni studi hanno suggerito un ruolo per le MSC di tipo pro- o anti tumorale a seconda del tipo di tumore e della reattività delle MSC a fattori paracrini di origine tumorale. Ad oggi il ruolo delle MSC nello sviluppo del melanoma e’ sconosciuto.
Le MSC sono state isolate in molti tessuti adulti tra cui midollo osseo, cervello, fegato, pelle, cordone ombelicale, tessuto adiposo, ed e’ ipotizzabile la loro presenza anche nel derma, naturale contesto di sviluppo del melanoma. A tal fine abbiamo isolato MSC da biopsia sottocute umana (dMSC) e ne abbiamo valutato in vitro la capacità differenziativa osteogenica, adipogenica, condrogenica, oltre alla presenza di specifici marcatori (CD29, CD44, CD90, CD105) come specificato da linee guida di ISCT (International Society for Cellular Therapy) per la definizione di cellule mesenchimali.
Nel nostro progetto utilizzeremo la linea di melanoma metastatico umano- A375p (linea BRAF V600E), rappresentativa dei più comuni melanomi metastatici. 
Per comprendere l’interazione tra dMSC e melanoma, oltre all’interazione diretta tra i due tipi cellulari, studieremo il ruolo delle EV rilasciate da dMSC (EV-dMSC) e incorporate in A375 e ne valuteremo gli effetti sulla crescita del melanoma in colture 2D e 3D, ciclo cellulare, migrazione, resistenza ai più comuni chemioterapici utilizzati nel trattamento di pazienti di melanoma B-RAF mutato (ad esempio cobimetinib in combinazione con Vemurafenib). I risultati indicheranno se le EV-dMSC siano in grado di influenzare la progressione del melanoma creando condizioni protettive o sfavorevoli allo sviluppo. Inoltre eseguiremo un’analisi del trascrittoma (RNA- seq) su A375 coltivate in presenza e in assenza di EV-dMSC e verrà valutata la modulazione dei geni nei fenomeni sopra descritti. 

Responsabile scientifico:

  • Isabella Parolini - Primo Ricercatore (OMM)

Collaboratori ISS

  • Carla Raggi - Ricercatore (OMM)
  • Cristiana Zanetti - Ricercatore (OMM)
  • Giovanna Schiavoni - Primo Ricercatore (OMM)
  • Fabrizio Mattei - Primo Ricercatore (OMM)
  • Adriana Gambardella - Ricercatore (OMM)
  • Lucia Ricci-Vitiani - Primo Ricercatore (OMM)


Studio di ncRNA nel plasma di pazienti con melanoma metastatico in trattamento con iBRAF/iMEK

Questo studio pilota, svolto in collaborazione con l'Istituto Dermopatico dell’Immacolata, Fondazione Luigi Maria Monti (IDI-IRCSS), si propone di valutare la possibilità di studiare l’espressione di RNA non codificanti (ncRNA) circolanti nel plasma di pazienti con melanoma BRAF mutato sottoposti al trattamento con farmaci inibitori di BRAF/MEK in relazione alla risposta alla terapia farmacologica.  Come ulteriore obiettivo, ci proponiamo di verificare la possibilità di individuare, tra gli ncRNA differenzialmente espressi, quelli coinvolti in pathway importanti per l’insorgenza della resistenza alla terapia.  Protocollo SERM, AOO-ISS 01/07/2021 -0024909 Class.  PRE BIO CE 01.00.   

Responsabile scientifico:

  • Nadia Felli - Primo Ricercatore (OMM)
  • Federica Felicetti - Ricercatore (OMM)

Collaboratori ISS

  • Gabriele De Luca - Ricercatore (OMM)
  • Francesca Pedini - Ricercatore (OMM)
  • Mauro Biffoni - Dirigente ricercatore (OMM)

Collaboratori esterni

  • Roberto Morese e Francesca Morelli - UOC di Oncologia, IDI-IRCSS