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ISS 24/10/08

La proteina MUS81 è in grado di sostituire la WRN nel processo di riparazione del DNA, ma a spese dell'integrità del genoma. Provocandone cioè delle doppie rotture, responsabili dell'accumulo di danno che, a sua volta, favorisce i cosiddetti riarrangiamenti cromosomici, ovvero quelle mutazioni che sono alla base di una malattia rara chiamata sindrome di Werner. Chi ne è colpito (un individuo ogni 500 mila in Europa, con una frequenza però più elevata in alcune popolazioni, come quella sarda, tra cui la sindrome colpisce una persona ogni 50/100 mila) presenta una esacerbata predisposizione a sviluppare cancro e precoci sintomi di invecchiamento. La scoperta è stata fatta dai ricercatori del Dipartimento Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria dell’ISS e pubblicata sul Journal of Cell Biology.

Il nostro studio ci ha permesso di individuare i meccanismi molecolari responsabili della formazione di danno al DNA nelle cellule provenienti da individui colpiti dalla sindrome di Werner, chiarendo così l’origine di alcuni dei fenotipi caratteristici della malattia – ha spiegato Pietro Pichierri, il ricercatore dell'ISS che ha guidato l’indagine - e svela in che modo in assenza della proteina WRN, le cellule reagiscano ai problemi che incontrano durante la replicazione del loro DNA.

Il processo di replicazione del DNA è infatti una fase delicata del ciclo vitale di ciascuna cellula. Diversi fattori – va avanti il ricercatore - sia di natura esogena, quali agenti chimici usati come farmaci chemioterapici, sia prodotti endogeni derivanti dal metabolismo cellulare oppure particolari strutture presenti nel genoma, possono interferire con la corretta esecuzione di questa fase del ciclo cellulare, determinando un accumulo di danno al DNA con conseguente formazione di riarrangiamenti cromosomici. Durante il processo di replicazione le cellule si avvalgono di un sofisticato sistema di controllo e rimozione di eventuali ostacoli presenti lungo il DNA allo scopo di garantire l’integrità del genoma. Si tratta del checkpoint della replicazione, un sistema costituito da numerose proteine, alcune delle quali, se mutate, causano un cattivo funzionamento del sistema di controllo e danno origine ad una famiglia di malattie genetiche denominate sindromi da fragilità cromosomica.

Quindi, partendo dall'osservazione che, sebbene la proteina WRN sia coinvolta nella replicazione essa non è fondamentale alla sua esecuzione, i ricercatori si sono chiesti se la sua funzione potesse essere vicariata da altre proteine, le quali fossero poi responsabili della formazione di danno al DNA. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule in assenza della proteina WRN sono in grado di attivare una risposta alternativa, che coinvolge un enzima in grado di introdurre tagli a doppio filamento nel DNA, la proteina MUS81. Tuttavia, le doppie rotture introdotte da MUS81, sebbene permettano il completamento della replicazione e la proliferazione cellulare, favoriscono l'accumulo di danno al DNA che porta all’insorgenza della senescenza cellulare tipica dei pazienti Werner.

Ma c’è dell’altro. La scoperta, infatti, offre anche un importante spunto per la ricerca di nuove strategie terapeutiche nella lotta contro il cancro. Recenti studi – conclude Pichierri - hanno dimostrato che l'attivazione di alcuni oncogeni determina nella cellula umana uno stato di stress replicativo con conseguente accumulo di danno al DNA, similmente a ciò che abbiamo osservato in cellule prive di WRN. Poiché il nostro studio ha dimostrato che la contemporanea mancanza di WRN e MUS81 determina un aumento sensibile della mortalità cellulare spontanea ed una estrema sensibilità alla morte indotta da alcuni farmaci antitumorali, è plausibile pensare che anche le cellule tumorali possano essere ipersensibili alla inibizione del MUS81, in quanto per loro natura “costrette”ad un suo utilizzo forzato. Poiché in cellule normali l'inibizione di MUS81 non è tossica, questa scoperta può aprire nuovi studi mirati a produrre farmaci anti-MUS81 allo scopo di attuare una terapia mirata ad uccidere specificatamente le cellule tumorali senza intaccare le cellule sane.