Il vaccino Tat terapeutico migliora l’effetto della terapia antiretrovirale.
Benché sopprima efficacemente la replicazione di HIV, la terapia antiretrovirale (cART) non è in grado di eradicare il virus, che persiste in serbatoi inattaccabili dalla terapia, e deve essere, pertanto, assunta a vita aumentando il rischio di non aderenza alla stessa, e di selezione e trasmissione di varianti virali farmaco-resistenti. Sono quindi necessari nuovi interventi terapeutici per migliorare l’efficacia della cART e, possibilmente, eradicare l’infezione. Gli studi condotti dal CNAIDS indicano che Tat rappresenta un bersaglio ottimale per strategie vaccinali volte a controllare la replicazione di HIV, la sua propagazione nei tessuti, e la formazione e il mantenimento di serbatoi virali.
Il persistere dell'infezione sotto cART efficace è causa di infiammazione e attivazione del sistema immune, che determinano un processo di invecchiamento precoce e l'insorgenza di tumori e patologie tipiche dell'anziano; inoltre, una proporzione consistente di pazienti, soprattutto in paesi in via di sviluppo ma anche in Italia, inizia la cART tardivamente (cellule T CD4+ <200/µl) o risponde alla cART con un recupero del sistema immunitario insufficiente, e conseguente aumentato rischio di progressione e co-morbilità rispetto alla popolazione generale. Le conseguenze sono la ridotta qualità di vita dei pazienti infettati e gli alti costi per il SSN. Sono quindi necessari nuovi interventi terapeutici per migliorare l’efficacia della cART (ART intensification), e, possibilmente, eradicare l’infezione. Gli studi condotti dal CNAIDS indicano che Tat rappresenta un bersaglio ottimale per strategie vaccinali sia preventive che terapeutiche volte a controllare la replicazione di HIV, la sua propagazione nei tessuti e la formazione e mantenimento di serbatoi virali. In particolare, gli studi osservazionali condotti in Italia e Sudafrica indicano che la presenza di anticorpi anti-Tat naturali è associata ad una più lenta progressione verso l’AIDS e una più efficace risposta alla terapia.
Nell’ambito dello sviluppo di strategie vaccinali terapeutiche, il CNAIDS ha condotto, negli anni, 5 studi clinici con il vaccino Tat in Italia e Sudafrica (per un totale di 426 volontari) con finanziamenti dal Ministero della Salute, Ministero degli Affari Esteri e Commissione Europea. Questi studi hanno dimostrato la sicurezza, l’immunogenicità e la capacità del vaccino di intensificare gli effetti della cART, riportando il sistema immune verso la normalità e riducendo l’immunoattivazione e i serbatoi virali anche nei pazienti che rispondono male alla terapia. Studi molto recenti hanno inoltre dimostrato gli effetti a lungo termine della vaccinazione con Tat culminati nella drastica riduzione dei serbatoi del virus (riduzione del 90% nel sangue) dopo 8 anni dalla vaccinazione con una velocità in media 4-7 volte maggiore di quella osservata in studi analoghi in pazienti trattati solo con cART. Nei volontari vaccinati, inoltre, la riduzione del serbatoio di virus latente si è associata ad un aumento delle cellule T CD4+ e del rapporto delle cellule T CD4+/CD8+. Queste caratteristiche vengono riscontrate anche nei rari pazienti, denominati “post-treatment controller”, in grado di controllare spontaneamente la riattivazione della replicazione virale dopo aver sospeso la terapia, suggerendo che la vaccinazione con Tat potrebbe conferire ai pazienti la capacità di controllare il virus senza assunzione di farmaci per periodi di tempo la cui durata dovrà essere valutata con specifici studi clinici, attualmente in corso di pianificazione proprio allo scopo di verificare questa ipotesi.
Gli studi futuri, per i quali il CNAIDS sta cercando attivamente di reperire i fondi necessari, saranno volti alla conduzione delle seguenti sperimentazioni cliniche:
- studio di fase 2 per verificare se la vaccinazione con Tat in pazienti trattati cronicamente con c-ART consenta di interrompere il trattamento per un periodo di tempo prolungato in assenza di replicazione virale. Questo studio, che verrà condotto in volontari vaccinati nell’ambito degli studi clinici ISS T-002 e/o ISS T-003, potrebbe consentire di ridurre la tossicità cumulativa dei farmaci, ed aprire nuove prospettive per la cura funzionale e le strategie di eradicazione
- studio di fase 3 per la registrazione dell’uso del vaccino terapeutico Tat in soggetti adulti (>18 aa) HIV+. Lo studio clinico è finalizzato a confermare l’efficacia del vaccino Tat nell’intensificare la ricostituzione immunologica promossa dalla cART su un numero più ampio di volontari, a supporto di una sua registrazione per l’uso in pazienti rispondenti poco alla terapia farmacologica (cellule CD4+ T ≤500/µl)
- studio di fase 2/3 per valutare la sicurezza, l’immunogenicità e l’efficacia del vaccino Tat nell’intensificare la terapia cART in pazienti alla prima diagnosi di infezione da HIV, in accordo alle nuove linee guida internazionali che prevedono l’inizio della cART al momento della diagnosi (Test & Treat), indipendentemente dallo stato immunologico del paziente. Lo studio sarà condotto in Sudafrica ed è finalizzato a confermare l’efficacia del vaccino Tat nel migliorare il recupero dei linfociti T CD4+ e la riduzione della viremia plasmatica
- studio di fase 1/2 per la valutazione della sicurezza, l’immunogenicità e la dose efficace del vaccino terapeutico Tat in adolescenti (12-17 aa) e bambini (6-11 aa) HIV+, propedeutici a studi di fase 3 per la registrazione del vaccino anche nella popolazione pediatrica. Lo studio clinico sarà condotto in Sudafrica ed è finalizzato a valutare la sicurezza e la dose efficace del vaccino Tat in queste fasce di età
