Neuroscienze

Le Neuroscienze Sociali costituiscono una disciplina di ricerca che esamina il modo in cui il cervello media i processi e il comportamento sociale attraverso un'ampia gamma di argomenti di ricerca, che includono le interazioni sociali e l'empatia.
Obiettivo delle neuroscienze sociali è quello di comprendere le relazioni tra cervello, comportamento sociale e contesto sociale. Rappresentano un importante campo di studi per migliorare la qualità della vita degli individui e, in particolar modo, quella di pazienti e caregiver nell'ambito delle malattie neurodegenerative croniche che risentono fortemente delle componenti psicosociali come l'isolamento, la percezione di scarso supporto sociale, la perdita di controllo dell'autonomia e la dipendenza dagli altri.
Presso la Direzione del Dipartimento di Neuroscienze è presente l’Unità di Neuroscienze Sociali.

UNITA’ DI NEUROSCIENZE SOCIALI

L’Unità di Neuroscienze Sociali del Dipartimento di Neuroscienze è costituita: - dalla Dott.ssa Anna De Santi – Responsabile - che coordina il Gruppo di ricerca interdisciplinare sulle Neuroscienze Sociali al quale afferiscono Ricercatori del Dipartimento Ambiente e Salute, del Centro Nazionale per la Salute Globale, del Centro Nazionale Prevenzione delle Malattie e Promozione della Salute, e del Servizio Comunicazione Scientifica e - dalla Dott.ssa Eloise Longo, Phd, Antropologa

ATTIVITA'

RICERCA
Il Gruppo di ricerca interdisciplinare sulle neuroscienze sociali dell'ISS è stato costituito con l'obiettivo di:

• identificare, descrivere e misurare aspetti oggettivi e soggettivi del benessere, come i fattori che promuovono la salute
• promuovere la ricerca scientifica, la formazione e le applicazioni delle Neuroscienze sociali nell'ambito della capacità di leggere i bisogni individuali e organizzativi, per dare un contributo nella promozione di corretti stili di vita, nella riduzione delle disuguaglianze in salute e del carico stressogeno in quanto patogeno
• sviluppare le competenze comunicative sugli aspetti psicosociali che coinvolgono le persone in diversi ambiti della salute, con particolare riferimento alle persone con malattie neurologiche e ai loro caregiver

FORMAZIONE
La formazione nell'ambito delle neuroscienze sociali - qui intesa come scienza delle relazioni - è importante per offrire agli operatori un'ampia panoramica sui rapporti che intercorrono tra cervello e comportamento sociale attraverso l'analisi di tematiche di salute pubblica che sempre di più richiedono conoscenze e competenze specifiche, quali benessere e gestione dello stress, benessere individuale e della comunità, empatia, cooperazione e legami sociali, funzioni neuropsicologiche coinvolte nelle diverse patologie.
L'Unità di Neuroscienze Sociali organizza annualmente webinar, convegni e workshop sulla promozione del Benessere inteso come stato che coinvolge tutti gli aspetti dell'essere umano e caratterizza la qualità della vita di ogni singolo individuo comprendendo la dimensione fisica, mentale e spirituale, il contesto abitativo, di vita e di lavoro, il clima culturale, sociale e politico.
L'impegno dell'Istituto Superiore di Sanità in questo ambito deriva dal fatto che da molti anni l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha lanciato un allarme circa la diffusione delle malattie psicosomatiche prevedendo che, fra dieci anni, malesseri come l'ansia e la depressione, conseguenza di stress cronico, potrebbero trovarsi al secondo posto nella lista delle patologie più diffuse, subito dopo le patologie cardiovascolari.
Sono stati attivati percorsi formativi per far conoscere le teorie e le pratiche più efficaci nel promuovere il benessere psicofisico e ridurre lo stress, l'ansia e la depressione, facendo il punto sulle attività, le tecniche, le discipline e gli stili di vita che nutrono, curano e arricchiscono in maniera sinergica il corpo, la mente e lo spirito. Le tematiche oggetto di studio e formazione includono:

• Benessere e life skills
  Le evidenze scientifiche indicano che la promozione del benessere e della resilienza in ambito sociosanitario comporta la promozione delle abilità di vita, o Life Skills, definite dall'OMS come le capacità di sviluppare il pensiero creativo, lo spirito critico, la gestione dello stress e delle emozioni, consentendo alle persone di operare con competenza, sia sul piano individuale che su quello sociale, per affrontare difficoltà, pressioni e stress della vita quotidiana
• Stress, depressione e isolamento sociale
  Vengono affrontate problematiche come lo stress, la depressione e l'isolamento sociale che rappresentano alcuni dei principali problemi di salute pubblica del nostro Paese, e aspetti quali la solitudine, spesso stigmatizzati, banalizzati o ignorati, in rapida crescita tra la popolazione dei paesi industrializzati e non solo, che comportano una maggiore probabilità di ammalarsi e di mortalità prematura
• Comunicazione efficace
  La corretta comunicazione sanitaria rappresenta il filo conduttore di una buona qualità dell'assistenza, poiché rafforza l'impegno costante verso un fine comune ed è alla base dell'integrazione del contributo individuale nel lavoro di squadra.
  La crescente complessità degli interventi sanitari, la maggiore prevalenza di patologie croniche e l'attuale emergenza sanitaria, richiedono l'intervento di operatori capaci di comunicare in modo efficace e di lavorare insieme in maniera comprensiva e dinamica.
  Gli eventi proposti mirano a far acquisire competenze e strumenti per migliorare lo sviluppo di abilità comunicative necessarie in un contesto comunicativo in costante trasformazione.
  Una comunicazione inefficace, intempestiva, non accurata o incompleta, rappresenta un problema cruciale ed un costo sociale oltre ad uno dei principali fattori di rischio in campo sanitario con ricadute sulla salute ed effetti negativi per pazienti e familiari
• Cura dei curanti
  Nell'attuale contesto sanitario colui che cura esprime il crescente bisogno di essere considerato e sostenuto nel difficile compito di rispondere ai bisogni della persona malata.
  Oggi, per curare il malato, spesso cronico e affetto da patologie multiple, occorrono operatori motivati che sappiano unire alla professionalità l'umanità di una relazione autentica. Confrontarsi quotidianamente con la malattia e la sofferenza, ma anche con le aspettative di guarigione, significa condividere intense esperienze emotive che risuonano sul piano personale.
  La costante richiesta di tecnologie e di raggiungimento di parametri di qualità richiede ai professionisti della salute di dedicare sempre più tempo a compiti complessi che spesso vanno a scapito della relazione con i pazienti.
  Si rende quindi necessario perfezionare le conoscenze intorno a “se stessi”, ai pazienti e ai familiari al fine di migliorare le capacità degli operatori nel lavoro quotidiano, chiamati a confrontarsi con la dimensione dei bisogni propri e dei malati, a interagire nelle relazioni, ad affrontare scelte responsabili nella cura.
  Curare persone con bisogni multipli, fisici e psichici, rappresenta, inoltre, un'attività che necessita di scambi tra operatori, integrazione tra professionisti, collaborazione con i familiari e i caregiver, e supporto di reti comunitarie.
  L'Unità di Neuroscienze sociali collabora con l'Università di Verona - Dipartimento di Neuroscienze Biomedicina e Movimento, la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health e l'OMS al Progetto “WITH STAND” – Support after adverse events, un programma di supporto psicologico per operatori sanitari coinvolti in eventi avversi finalizzato a sostenerne la resilienza e le strategie di coping adattive. Il progetto ha l'obiettivo di svolgere ricerche e attività formative per dare attenzione e priorità alla sicurezza e al benessere degli operatori impegnati nella cura sostenendo la loro salute emotiva, fisica, psichica, sociale e intellettuale al fine di garantire una qualità di vita che consenta loro anche una migliore capacità nella qualità della cura
• Cure di fine vita
  In Italia, ogni anno, muoiono di cancro circa 170.000 persone e la maggior parte di esse (il 90%), necessita di un piano personalizzato di cura e assistenza in grado di garantire la migliore qualità di vita residua. Il prendersi cura in modo attivo e globale della persona malata, oltre a formare l’obiettivo delle cosiddette cure palliative per “ottenere la migliore qualità di vita del paziente e dei suoi familiari” (Linee guida OMS e Legge 38: Disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative) rappresenta una sfida per il personale sociosanitario coinvolto che deve essere attrezzato ad affrontare tutte le problematiche connesse alla fase terminale di malattia.
  Nell'ambito dell'assistenza oncologica la gestione della fase terminale rappresenta un aspetto fondamentale della cura.
  L'Unità di Neuroscienze sociali promuove corsi sul benessere della persona fino alla fase finale della vita al fine di migliorare l’assistenza e aumentare le competenze assistenziali degli operatori delle équipe multi-professionali impegnate nelle cure palliative.
  Gli eventi formativi approfondiscono le tematiche riguardanti la comunicazione efficace, la valutazione della comunicazione in ambito oncologico, la Narrative, gli approcci integrati, le conversazioni di fine vita e il Dignity Model di H.M. Chochinov, sulla base di documenti e raccomandazioni pubblicati dall'Istituto come il Rapporto Istisan 07/38 sulla Valutazione della comunicazione in oncologia e nel sito con-fine
• Comunicazione nei DEA
  I Dipartimenti di Emergenza urgenza (DEA) rappresentano uno snodo organizzativo cruciale, di incontro tra comportamenti, bisogni e sentimenti, talvolta contrastanti, di tutti gli attori coinvolti nel processo assistenziale che offrono, ciascuno a suo modo, il proprio contributo al fine di raggiungere un obiettivo comune rappresentato dalla cura delle persone malate. La cura in emergenza implica la necessità di porre una particolare attenzione alle modalità comunicative ed alle competenze emotive e relazionali del personale chiamato a saper ascoltare, comprendere ed orientare il paziente oltre che a gestire situazioni caratterizzate da estrema complessità e rapidità di intervento. Nell’ambito della convenzione con l’ASP di Trapani è stato realizzato il Manuale di valutazione della comunicazione nei Dipartimenti di Emergenza-urgenza e Accettazione (Rapporto Istisan 22/19 - Manuale di valutazione della comunicazione nei Dipartimenti di Emergenza-urgenza e Accettazione. Anna De Santi, Eloise LOngo, Antonella La Commare per il Gruppo CARE DEA (Comunicazione, Accoglienza, Rispetto, Empatia - Dipartimenti di Emergenza-urgenza e Accettazione) - ISS). La presentazione del Manuale di valutazione quale strumento di lavoro per aiutare i professionisti e gli operatori che a diverso livello lavorano nei DEA, ad aumentare la propria sensibilità su aspetti e problemi comunicativi, psicologici, etici e pratici che intervengono nella relazione professionale con i pazienti, i loro familiari e tra gli stessi operatori è oggetto di momenti formativi ad hoc. Le attività in corso comprendono la realizzazione di corsi di formazione per l’utilizzo del Manuale, la sperimentazione dello stesso nelle regioni che hanno collaborato alla costruzione del Manuale (Attualmente le attività formative sono concentrate nelle Regioni Sicilia, Lazio e Veneto e si prevede, a breve, un’estensione della formazione alle altre Regioni italiane).
  - ICTUS CARE
  Il percorso di cura e di riabilitazione della persona con ICTUS prevede una serie di interventi da effettuarsi in modo precoce, tempestivo, e da svilupparsi in modo continuativo nelle differenti fasi del percorso stesso.
  In particolare, la presa in carico riabilitativa del paziente con ictus inizia con la definizione del progetto riabilitativo individuale che rappresenta un valido strumento che accompagna il professionista a prendersi cura della persona nelle varie fasi e nei vari setting assistenziali, aumentando la sua capacita’ di integrare le risorse delle strutture di ricovero con le attivita’ di tipo territoriale e quindi una corretta integrazione ospedale-territorio.
  Durante tutte le fasi del percorso della malattia risulta molto importante, per i professionisti coinvolti, comunicare correttamente con il paziente, i caregivers e le famiglie non solo per una condivisione del percorso di cura ma come garanzia per aumentare la loro sensibilità verso la relazione, l’appropriatezza e l’utilizzo di strumenti e linguaggi condivisi. Da alcuni anni è presente presso l'Unità di Neuroscienze Sociali il Gruppo ICTUS CARE con il compito di realizzare il Manuale di valutazione della comunicazione in ambito ICTUS. Il gruppo, composto dai maggiori esperti a livello nazionale nell'ambito dell'ICTUS, sta realizzando il Documento destinato all'autovalutazione della comunicazione che le équipe sanitarie attuerannoo nel percorso assistenziale del paziente con ictus. Successivamente alla sua realizzazione sono previsti momenti formativi per la diffusione e l’applicazione del Manuale.
  - Trapianto e donazione d'organi
  Nell'ambito della collaborazione tra ISS e Centro Nazionale Trapianti sono in corso di realizzazione due Manuali di autovalutazione della comunicazione nei processi di Donazione e nell'ambito dei Trapianto d'organi così come approvato dalla la consulta Nazionale Trapianti (CNT) (19.1.2022). A tale proposito sono stati costituiti gruppi di lavoro su tutto il territorio nazionale che fanno capo sia all’Unità di Neuroscienze Sociali del Dipartimento che al CNT. Il loro compito consiste nel definire le aree e i momenti comunicativi più importanti del percorso di donazione e di trapianto d'organo e rappresentano strumenti indispensabili nell'ambito della comunicazione dei professionisti in quanto in grado di supportarli nelle implicazioni psicologiche, etiche ed organizzative tipiche del percorso di donazione, trapianto e post trapianto.
  - Neuroscienze e violenza
  La violenza contro le donne è un problema di salute pubblica globale e rappresenta uno dei principali fattori di rischio, di cattiva salute e di morte prematura per le donne e le ragazze (OMS, 2002). È un fattore di criticità urgente in quanto compromette la salute psico-fisica delle donne limitandone le libertà personali e condizionando la crescita del capitale umano e del sistema economico e sociale nel suo complesso. Le sue conseguenze sullo stato di salute della donna assumono diversi livelli di gravità che possono avere esiti fatali (femminicidio o interruzione di gravidanza), molto invalidanti (conseguenze da trauma, patologie sessuali o riproduttive, problemi ginecologici e infezioni sessualmente trasmesse, HIV, ecc.) e con un forte impatto psicologico e ricadute in termini di peggioramento complessivo dello stato di salute (Disturbo da Stress Post-Traumatico - PTSD, depressione, abuso di sostanze e comportamenti suicidari, disturbi alimentari e/o sessuali). Le stesse conseguenze possono perdurare lungo tutto l'arco della vita. Evidenze scientifiche dimostrano come l'influenza di questi traumi è causa di disturbi comportamentali ed emotivi che ricadono sulla crescita e il percorso esistenziale dei bambini che assistono alla violenza o che sono vittime dirette di abusi e maltrattamenti in ambito familiare, o scolastico.
  Le attività in corso comprendono:
  La promozione di ricerche e di attività formative sulla violenza nei confronti della donna e del bambino nell'ambito degli aspetti sociali connessi alla riabilitazione dei traumatismi derivanti da eventi.
  Collaborazione scientifica con l'Università degli Studi di Ferrara- Dipartimento di Studi sulla Medicina di genere sulla violenza di genere e il Centro di riferimento per la Medicina di Genere dell’ISS; Progetto VIOLHELP Identification of potential warning Signs of self and hetero directed Violence within the calls to Istituto Superiore di Sanità (ISS) Helplines” Bando di ricerca Indipendente Iss 2020-2022; gruppo di lavoro Interdipartimentale Global Burden of Disease Iss;
  Accordo attuativo di collaborazione didattica tra l’Università degli Studi di Roma “La Sapienza” – Dipartimento di Storia Antropologia Religioni Arte e Spettacolo – SARAS e Iss del Corso di Formazione “Donne Diritti Pari Opportunità tra Passato e Presente – 2° edizione” finalizzato alla realizzazione di un modulo formativo sulla violenza di genere al suo impatto sulla salute, alla prevenzione e azioni di contrasto, ai fattori di rischio e fenomeni correlati.
  Studio epidemiologico sull'omicidio e la violenza non letale. La linea di ricerca si sviluppa come collaborazione con il Servizio Tecnico Scientifico di Statistica (STAT) e il Centro nazionale dipendenze e doping (CNDD) dell'ISS. La ricerca si avvale anche della collaborazione di esperti del Dipartimento di Neuroscienze Salute Mentale e Organi di Senso (NESMOS) e del Dipartimento di Neuroscienze Umane (NEUROPSI) della Sapienza - Università di Roma. Tra gli obiettivi vi è quello di descrivere i pattern epidemiologici della mortalità per omicidio mediante l'analisi dei dati ISTAT di mortalità e la valutazione di fattibilità di utilizzo delle informazioni contenute nelle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO) per lo studio dei fattori di rischio della violenza e della violenza stessa come fattore di rischio.

OSSERVATORIO SUL BENESSERE E SULLA GESTIONE DELLO STRESS LAVORO CORRELATO (OSS BEN)
Nel corso degli anni si sono riscontrate numerose prove a sostegno dell’efficacia di programmi di promozione del benessere nei luoghi di vita e di lavoro che hanno altresì ridotto la diffusione di fattori di rischio generali di salute della popolazione.
L'Istituto Superiore di Sanità ha avviato una collaborazione con esperti dell’Università di Sassari al fine di promuovere e tutelare la salute pubblica e gestire lo stress lavoro correlato.
Gli obiettivi dell’OSS BEN consistono nell’analisi, sorveglianza, regolazione, controllo, prevenzione, consulenza, comunicazione, formazione e diffusione di buone pratiche e di interventi sostenibili in grado di incentivare azioni di promozione del Benessere e di produzione di conoscenze mediante la ricerca, la sperimentazione e la diffusione delle evidenze scientifiche utili ai decisori, agli operatori e ai cittadini che vogliono tutelare e promuovere la salute pubblica.
Il gruppo dell'OSS BEN ha prodotto un Documento che evidenzia e migliora il valore del benessere percepito nella popolazione, con particolare riferimento ai professionisti coinvolti nella relazione d’aiuto (personale sanitario e personale della Scuola e Università). Il focus viene posto sul bene-essere e sui suoi fattori di protezione e di rischio secondo le indicazioni della World Health Organization (WHO) che fa riferimento alla salute nelle sue componenti fisiche, mentali, sociali e spirituali. L'orientamento del documento si ispira al modello biopsicosociale di salute e malattia proposto da Engel (1977). Rapporto ISTISAN: Benessere e gestione dello stress secondo il modello biopsicosociale: focus su scuola, università e sanità (Rapporti ISTISAN 21/4)

MANUALI DI VALUTAZIONE DELLA COMUNICAZIONE
Strutturati come Documenti di Indirizzo, orientano gli operatori verso un miglioramento della qualità dell'assistenza in quanto mettono le équipe curanti in grado di quantificare e valutare analiticamente la qualità della comunicazione con i pazienti e i loro familiari costituendo uno strumento utile per motivarli e incentivarli alla valutazione della qualità della comunicazione. La loro struttura permette, infatti, di adottare specifiche raccomandazioni per la pratica quotidiana favorendo l'adozione di quelle strategie comunicative che sono state documentate come maggiormente efficaci dalla letteratura.
Analizzano le diverse problematiche della relazione degli operatori con i pazienti e con i loro "familiari", approfondendo gli aspetti comunicativi nelle varie fasi del percorso di cura. Si presentano come strumenti di lavoro che si propongono di aiutare concretamente i professionisti sanitari nel valutare se stessi e il proprio gruppo di lavoro, migliorando le proprie modalità di comunicazione.
Consentono di aumentare la sensibilità degli operatori verso i problemi psicologici e pratici dei pazienti con continui riferimenti a situazioni concrete, accompagnati implicitamente e talvolta esplicitamente da proposte di soluzione.
Hanno l'obiettivo di facilitare lo sviluppo di una sensibilità che permetta di avvicinarsi alla comprensione di quelle emozioni forti quali: paura, angoscia, illusione, solitudine, speranza che caratterizzano l'esperienza di ogni malato.
Sono destinati alla autovalutazione da parte delle équipe di professionisti affinché dall'autovalutazione nasca una maggiore consapevolezza dei punti di forza e di debolezza nella comunicazione.
Struttura dei Manuali
Ogni manuale è strutturato sotto forma di check-list per momenti comunicativi fondamentali nel percorso di presa in carico del paziente ed è utilizzabile come strumento di valutazione e autovalutazione delle competenze dei professionisti socio-sanitari delle strutture pubbliche, private e degli enti non profit.
Nella realizzazione dei Manuali si tiene conto degli studi di dimostrazione di efficacia degli interventi di comunicazione e sostegno nel promuovere la soddisfazione dei pazienti, il ricordo delle informazioni ricevute, l'adesione alla terapia, la qualità di vita e dei percorsi diagnostici terapeutici assistenziali (PTDA).
A queste strategie specifiche si sono aggiunte raccomandazioni basate su regole normali di buona convivenza.
I Manuali si presentano suddivisi in riquadri, relativi a temi che sono stati identificati come fondamentali nella comunicazione nei diversi ambiti e che riguardano direttamente la comunicazione o gli aspetti organizzativi della comunicazione stessa (ambienti, sistema premiante, formazione, valutazione e miglioramento di qualità).
Il modello comunicativo alla base di tutti i Manuali si fonda sui seguenti aspetti:

• considera le modalità di comunicazione, sia quelle informative orientate alla cura, sia quelle affettive orientate al prendersi cura (componenti peraltro spesso difficilmente separabili), come abilità tecniche che possono essere apprese, con maggiore o minore difficoltà a seconda delle caratteristiche personali, da tutti i professionisti sanitari
• promuove il raggiungimento di decisioni condivise, come sintesi delle conoscenze del curante e degli obiettivi e della visione di vita del curato (se il medico è esperto della malattia, solo il malato è esperto della sua malattia)
• si propone di aiutare i pazienti attraverso i diversi momenti della cura o le diverse fasi della malattia a prendere in esame la situazione.

Manuali realizzati:
Manuale di valutazione della comunicazione in oncologia
Manuale di valutazione della comunicazione in ambito HIV AIDS
Manuale di valutazione della comunicazione in ambito riabilitativo 
Manuale di valutazione della comunicazione in ambito di assistenza alle persone con SLA 
Manuale di valutazione della comunicazione nei Dipartimenti di Emergenza urgenza e Accettazione - DEA 
 

Metodologie statistiche negli studi clinici e preclinici sulle malattie neurologiche
Responsabile: Dott.ssa Maria Puopolo

Metodologia statistica per i trial clinici
L’attività di ricerca riguarda il disegno degli studi, la definizione e la conduzione dei piani dell’analisi statistica (Statistical Analysis Plan, SAP) e la generazione delle liste di randomizzazione per i trial randomizzati.
Rientrano in questa attività:

• la partecipazione ai progetti:
  - Studio TUDCA ALS (Safety and efficacy of tauroursodeoxycholic acid -(TUDCA) - as add-on treatment in patients affected by amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Horizon 2020 SC1-PM-08-2017 – New therapies for rare diseases – Project 755094) 
  - Studio Promotoer-BCI (PROMOTOER: a BCI-Based Intervention That Promotes Upper Limb Functional Motor Recovery. A Randomized Clinical Trial to Test Long-term Efficacy and to Identify Determinants of Response to Intervention in Subacute Stroke Patient). Ricerca finalizzata: RF2018-12365210 
  - Studio randomizzato controllato per la valutazione di predittori di esito di interventi comportamentali in età prescolare in bambini con diagnosi di disturbi dello spettro autistico (WP5 del progetto Italian autism spectrum disorders network: filling the gaps in the national health system care WFR-NET-2013-02355263)
  - Studio TSUNAMI (Plasma da donatori guariti da COVID-19 come terapia precoce per pazienti con polmonite da SARS-CoV-2: studio multicentrico randomizzato controllato in aperto) 
  - Studio "effects of a postbiotic supplementation on gastrointestinal and core symptomps in Autism Spectrum Disorder: A multicenter randomized controlled trial(Bando ricerca finalizzata 2021)
• valutazioni come esperto biostatistico per l’AIFA e per la Commissione di Fase I
• Tutor del Dottorato di Ricerca in Scuola di Scienze Statistiche - Curriculum STATISTICA METODOLOGICA (XXXVIII ciclo) - Università di Roma Sapienza - Tematica: Metodologia statistica per trial clinici con disegni adattativi - Ente finanziatore: Istituto Superiore di Sanità

Metodologia statistica per gli studi osservazionali
L’attività di ricerca riguarda il disegno degli studi e la definizione dell’analisi statistica dei dati in relazione al tipo di campionamento (semplice vs multi-level), alla tipologia delle variabili e agli obiettivi degli studi. Le metodologie utilizzate comprendono le tecniche di standardizzazione (diretta e indiretta) per gli studi di incidenza e di prevalenza, l’analisi della distribuzione spaziale per la ricerca di cluster con elevata incidenza di malattia, i modelli multivariati per l’identificazione di fattori di rischio e/o prognostici, le curve ROC per la caratterizzazione di biomarcatori. Rientrano in questa attività:

• elaborazioni dei dati del Registro Nazionale della Malattia di Creutzfeldt Jakob in Italia (stima dell’incidenza, ricerca di cluster spaziali, identificazione di biomarcatori, studi sulla storia naturale della malattia)
• studio sulla stima della prevalenza della sclerosi laterale amiotrofica nel Lazio
• studio sulla stima della prevalenza dell’autismo in Italia
• studio per la caratterizzazione di responder a trattamenti farmacologici e comportamentali nei bambini affetti da autismo
• partecipazione al gruppo di lavoro "Sorveglianza vaccini COVID-19"

Formazione
Lezioni sul dimensionamento degli studi, sul piano dell’analisi statistica, e sugli aspetti statistici in generale negli studi clinici e preclinici.

Pubblicazioni

• Albanese A, Ludolph AC, McDermott CJ, Corcia P, Van Damme P, Van den Berg LH, Hardiman O, Rinaldi G, Vanacore N, Dickie B; TUDCA-ALS Study Group. Tauroursodeoxycholic acid in patients with amyotrophic lateral sclerosis: The TUDCA-ALS trial protocol. Frontiers in Neurology. 2022; Sep.27; 13: 1009113. doi: 10.3389/fneur.2022.1009113. eCollection 2022. PMID: 36237618
• Puopolo M, Morciano C, Buoncervello M, De Nuccio C, Potenza RL, Toschi E, Palmisano L. Drugs and convalescent plasma therapy for COVID-19: a survey of the interventional clinical studies in Italy after 1 year of pandemic. Trials. 2022 Jun 22;23(1):527. doi: 10.1186/s13063-022-06474-8. PMID: 35733167.
• Fabiani M, Puopolo M, Filia A, Sacco C, Mateo-Urdiales A, Spila Alegiani S, Del Manso M, D'Ancona F, Vescio F, Bressi M, Petrone D, Spuri M, Rota MC, Massari M, Da Cas R, Morciano C, Stefanelli P, Bella A, Tallon M, Proietti V, Siddu A, Battilomo S, Palamara AT, Popoli P, Brusaferro S, Rezza G, Riccardo F, Menniti Ippolito F, Pezzotti P. Effectiveness of an mRNA vaccine booster dose against SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 in persons aged ≥60 years and other high-risk groups during predominant circulation of the delta variant in Italy, 19 July to 12 December 2021. Expert Reviews of Vaccines.Jul;21(7):975-982. doi: 10.1080/14760584.2022.2064280. Epub 2022 Apr 15. PMID: 35389748.
• Fabiani M, Puopolo M, Morciano C, Spuri M, Spila Alegiani S, Filia A, D'Ancona F, Del Manso M, Riccardo F, Tallon M, Proietti V, Sacco C, Massari M, Da Cas R, Mateo-Urdiales A, Siddu A, Battilomo S, Bella A, Palamara AT, Popoli P, Brusaferro S, Rezza G, Menniti Ippolito F, Pezzotti P; Italian Integrated Surveillance of covid-19 study group and Italian covid-19 Vaccines Registry group. Effectiveness of mRNA vaccines and waning of protection against SARS-CoV-2 infection and severe covid-19 during predominant circulation of the delta variant in Italy: retrospective cohort study. BMJ. 2022 Feb 10;376:e069052. doi: 10.1136/bmj-2021-069052. PMID: 35144968.
• Menichetti F, Popoli P, Puopolo M, Spila Alegiani S, Tiseo G, Bartoloni A, De Socio GV, Luchi S, Blanc P, Puoti M, Toschi E, Massari M, Palmisano L, Marano G, Chiamenti M, Martinelli L, Franchi S, Pallotto C, Suardi LR, Luciani Pasqua B, Merli M, Fabiani P, Bertolucci L, Borchi B, Modica S, Moneta S, Marchetti G, d'Arminio Monforte A, Stoppini L, Ferracchiato N, Piconi S, Fabbri C, Beccastrini E, Saccardi R, Giacometti A, Esperti S, Pierotti P, Bernini L, Bianco C, Benedetti S, Lanzi A, Bonfanti P, Massari M, Sani S, Saracino A, Castagna A, Trabace L, Lanza M, Focosi D, Mazzoni A, Pistello M, Falcone M; TSUNAMI Study group. Effect of High-Titer Convalescent Plasma on Progression to Severe Respiratory Failure or Death in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2021 Nov 1;4(11):e2136246. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.36246. PMID: 34842924.
• Puopolo M, Bacigalupo I, Piscopo P, Lacorte E, Di Pucchio A, Santarelli M, Inghilleri M, Petrucci A, Sabatelli M; Latium Registry Group, Vanacore N. Prevalence of amyotrophic lateral sclerosis in Latium region, Italy. Brain and Behavior. 2021 Dec;11(12):e2378. doi: 10.1002/brb3.2378. Epub 2021 Oct 30. PMID: 34716673.
• Mateo-Urdiales A, Spila Alegiani S, Fabiani M, Pezzotti P, Filia A, Massari M, Riccardo F, Tallon M, Proietti V, Del Manso M, Puopolo M, Spuri M, Morciano C, D'Ancona FP, Da Cas R, Battilomo S, Bella A, Menniti-Ippolito F; Italian Integrated Surveillance of COVID-19 study group; on behalf of the Italian COVID-19 vaccines registry. Risk of SARS-CoV-2 infection and subsequent hospital admission and death at different time intervals since first dose of COVID-19 vaccine administration, Italy, 27 December 2020 to mid-April 2021. Euro Surveillance. 2021 Jun;26(25):2100507. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2021.26.25.2100507. PMID: 34169819.
• Puopolo M, Catelan D, Capellari S, Ladogana A, Sanguedolce A, Fedele A, Aprile V, Turco GL, Colaizzo E, Tiple D, Vaianella L, Parchi P, Biggeri A, Pocchiari M. Spatial Epidemiology of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease in Apulia, Italy. Neuroepidemiology. 2020; 54(1): 83-90. doi: 10.1159/000503234. PMID: 31563913
• Mattia D, Pichiorri F, Colamarino E, Masciullo M, Morone G, Toppi J, Pisotta I, Tamburella F, Lorusso M, Paolucci S, Puopolo M, Cincotti F, Molinari M. The Promotoer, a brain-computer interfaceassisted intervention to promote upper limb functional motor recovery after stroke: a study protocol for a randomized controlled trial to test early and long-term efficacy and to identify determinants of response. BMC Neurolology. 2020 Jun 27; 20(1): 254. doi: 10.1186/s12883-020- 01826-w. PMID: 32593293
• Piscopo P, Grasso M, Puopolo M, D'Acunto E, Talarico G, Crestini A, Gasparini M, Campopiano R, Gambardella S, Castellano AE, Bruno G, Denti MA, Confaloni A. Circulating miR-127-3p as a potential biomarker for differential diagnosis in frontotemporal dementia. Journal of  Alzheimer's disease. 2018; 65(2): 455-464. doi: 10.3233/JAD-180364. PMID: 30056425
• Poleggi A, van der Lee S, Capellari S, Puopolo M, Ladogana A, De Pascali E, Lia D, Formato A, Bartoletti Stella A, Parchi P, van Duijn C, Pocchiari M. Age at onset of genetic (E200K) and sporadic Creutzfeldt-Jakob diseases is modulated by the CYP4X1 gene. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry. 2018 Dec; 89(12): 1243-1249. doi: 10.1136/jnnp-2018-318756. Epub 2018 Jul 21. PMID: 30032116
• Vetrugno V, Puopolo M, Cardone F, Capozzoli F, Ladogana A, Pocchiari M. The future for treating Creutzfeldt-Jakob disease. Expert Opinion On Orphan Drugs. 2015; 3: 57-74. doi: 10.1517/21678707.2015.994605
• Puopolo M, Ladogana A, Vetrugno V, Pocchiari M. Transmission of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion: risk factor or possible biases. Transfusion. 2011 Jul; 51(7): 1556-66. doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.03004.x. Epub 2011 Jan 7. PMID: 21214582
• Puopolo M, Pocchiari M, Petrini C. Clinical trials and methodological problems in prion diseases. Lancet Neurology. 2009 Sep; 8(9): 782; doi: 10.1016/S1474-4422(09)70214-5. PMID: 19679270 

PERSONALE DELL’UO ‘CLINICA, DIAGNOSTICA E TERAPIA DELLE MALATTIE DEGENERATIVE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE’

Franco Cardone, Primo ricercatore
Elisa Colaizzo, Primo ricercatore
Alessio Crestini, Ricercatore
Michele Equestre, Collaboratore tecnico
Alessandra Garozzo, Funzionario di Amministrazione
Cinzia Gasparrini, Collaboratore tecnico
Anna Ladogana, Dirigente di ricerca
Daniela Merlo, Primo ricercatore
Cristiana Mollinari, Ricercatore distaccato del CNR
Paola Piscopo, Ricercatore
Anna Poleggi, Ricercatore
Flavia Porreca, Operatore tecnico
Roberto Rivabene, Primo ricercatore
Marco Sbriccoli, Collaboratore tecnico
Dorina Tiple, Primo ricercatore
Luana Vaianella, Primo ricercatore

Le malattie da “prione” umane sono un gruppo di patologie neurodegenerative rare (1-2 casi/milioni di persone all'anno) rapidamente progressive e invariabilmente fatali, appartenenti al gruppo delle Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (EST). Ad eccezione di alcuni casi causati da trasmissione accidentale attraverso procedure mediche o alimenti contaminati con l'agente dell'encefalopatia spongiforme bovina (BSE), la maggior parte dei casi si verifica sporadicamente mentre circa il 10-15% è causato da una delle oltre 20 diverse mutazioni nel gene della proteina prionica (PRNP).
In base all'origine della malattia si possono distinguere tre diverse forme: sporadiche (Malattia di Creutzfeldt-Jakob MCJ, Insonnia Fatale), genetiche (gMCJ, Insonnia Fatale Familiare IFF, sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker GSS) acquisite (MCJ variante, MCJ iatrogena). L'aspetto patogenetico comune a tutte le forme di malattie da “prione” è l'accumulo a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) di una isoforma patologica (PrPSc) derivata dal cambiamento conformazionale della proteina prionica fisiologica (PrPC). La maggior parte delle EST umane sono trasmissibili (incluse alcune forme genetiche).
La ricerca sulle malattie da prioni tocca svariati ambiti tra cui l'epidemiologia, l'eziopatogenesi, le forme genetiche e le basi molecolari della variabilità fenotipica, lo sviluppo e la standardizzazione di nuovi test diagnostici, lo studio di nuovi biomarcatori di malattia, la caratterizzazione di ceppi umani di prioni.
Per alcuni programmi di ricerca di nuovi biomarcatori endogeni/esogeni della MCJ si fa riferimento a tecnologie innovative come il sequenziamento di nuova generazione (NGS), il SIMOA (SIngle MOlecule Assay) e le analisi di biostatistica e bioinformatica avanzate, tecniche che possono aumentare la probabilità di ottenere risultati di interesse.
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Le principali linee di ricerca sono presentate di seguito.
Studio dei fattori coinvolti nella variabilità fenotipica della malattia umana 
Da tempo è noto che la somministrazione di farmaci nelle fasi precliniche può ritardare o prevenire la comparsa della malattia nei modelli sperimentali di malattie da prioni. Gli studi di questi farmaci nell'uomo possono quindi svolgersi solo in soggetti individuabili ben prima dell'eventuale fase clinica ovvero in soggetti portatori di mutazioni che però, per la grande variabilità interindividuale, richiedono studi personalizzati (Forloni et al, 2015). A parziale spiegazione di questa variabilità, sono stati identificati in collaborazione con gruppi internazionali, diversi biomarcatori diagnostici e prognostici (Jones et al, 2020; Sanchez-Juan P et al, 2015), tra cui il locus genico CYP4X1, modulatore dell'età di insorgenza della malattia in pazienti con mutazione E200K e in pazienti con MCJ sporadica (Poleggi A et al, 2018). Obiettivo dei progetti in corso è l’identificazione dei biomarcatori prognostici/diagnostici in portatori di mutazioni, legate alle malattie da prioni umane, in soggetti sintomatici e asintomatici. I risultati saranno utili come nuovi target per approcci farmacologici preventivi e per una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici nelle EST umane.
Ottimizzazione e standardizzazione dei test diagnostici esistenti per la MCJ e sindromi correlate e loro eventuale applicazione in altre malattie neurodegenerative “prion-like” 
Con questi studi si vuole ottimizzare e standardizzare, con un approccio collaborativo e attraverso lo svolgimento di Ring Trials, i test diagnostici attualmente esistenti per le malattie da prioni umane. L'obiettivo è di utilizzare i test di ultima generazione, come la RT-QuIC (un sistema per produzione di aggregati di PrP ricombinante tramite nucleazione con PrPSc), in diversi tessuti (liquido cefalorachidiano, mucosa olfattoria, urine, sangue, cute etc), con diversi protocolli e substrati e in pazienti a diverse fasi della malattia, per rendere la tecnica sempre più sensibile e specifica e per riuscire a diagnosticare anche soggetti in fase preclinica. Lo stesso approccio è applicato ad altre malattie neurodegenerative (Alzheimer, sinucleopatie, Parkinson). Parallelamente, si stanno valutando nuovi approcci diagnostici (sempre basati sul test in vitro RT-QuIC) per discriminare i sottotipi molecolari dei casi di MCJ sporadica in vitam, utili ad esempio per cercare eventuali somiglianze tra ceppi umani e animali e verificare la possibile origine animale di casi zoonotici umani. 
Messa a punto dei requisiti minimi di sicurezza e di garanzia di efficacia clinica relativi alla fabbricazione di Dispositivi Medici (DM) che utilizzano tessuti di origine animale 
Questa attività prevede l'analisi e la valutazione del rischio prioni in prodotti medicinali, derivati del sangue, dispositivi medici e procedure mediche. Annualmente vengono svolti dal personale incaricato corsi di formazione e aggiornamento per il mantenimento della qualifica di Ispettori ed esperti tecnici e vengono svolte visite ispettive presso siti produttivi di Dispositivi Medici nell'ambito del Sistema di Gestione della Qualità implementato dall'Organismo Notificato 0373 ai sensi del REGOLAMENTO (UE) N. 722/2012 DELLA COMMISSIONE dell'8 agosto 2012. L'attività prevede inoltre la stesura di linee guida per i requisiti minimi di sicurezza e di garanzia di efficacia clinica.
Pubblicazioni (ultimi 10 anni):

• Watson N, Hermann P, Ladogana A, Denouel A, Baiardi S, Colaizzo E, Giaccone G, Glatzel M, Green AJE, Haïk S, Imperiale D, MacKenzie J, Moda F, Smith C, Summers D, Tiple D, Vaianella L, Zanusso G, Pocchiari M, Zerr I, Parchi P, Brandel JP, Pal S. Validation of Revised International Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Network Diagnostic Criteria for Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease. JAMA Netw Open. 2022, Jan 4;5(1):e2146319.
• Baiardi S, Mammana A, Rossi M, Ladogana A, Carlà B, Gambetti P, Capellari S, Parchi P. Phenotypic Heterogeneity of Variably Protease-Sensitive Prionopathy: A Report of Three Cases Carrying Different Genotypes at PRNP Codon 129. Viruses. 2022, Feb 10;14(2):367.
• Abu-Rumeileh S, Barschke P, Oeckl P, Baiardi S, Mammana A, Mastrangelo A, Al Shweiki MR, Steinacker P, Ladogana A, Capellari S, Otto M, Parchi P. Prodynorphin and Proenkephalin in Cerebrospinal Fluid of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease. Int J Mol Sci. 2022, Feb 12;23(4):2051.
• Schmitz M, Villar-Piqué A, Hermann P, Escaramís G, Calero M, Chen C, Kruse N, Cramm M, Golanska E, Sikorska B, Liberski PP, Pocchiari M, Lange P, Stehmann C, Sarros S, Martí E, Baldeiras I, Santana I, Žáková D, Mitrová E, Dong XP, Collins S, Poleggi A, Ladogana A, Mollenhauer B, Kovacs GG, Geschwind MD, Sánchez-Valle R, Zerr I, Llorens F. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid biomarkers in genetic prion diseases. Brain. 2022, Apr 18;145(2):700-712.
• McKenzie N, Piconi G, Culeux A, Hammarin AL, Stergiou C, Tzartos S, Versleijen AAM, van de Geer J, Cras P, Cardone F, Ladogana A, Mannana A, Rossi M, Bongianni M, Perra D, Regelsberger G, Klotz S, Hornemann S, Aguzzi A, Schmitz M, Andrews M, Burns K, Haïk S, Ruiz-García R, Verner-Carlsson J, Tzartos J, Verbeek MM, De Vil B, Poleggi A, Parchi P, Zanusso G, Gelpi E, Frontzek K, Reimann R, Hermann P, Zerr I, Pal S, Green A. Concordance of cerebrospinal fluid real-time quaking-induced conversion across the European Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Network. Eur J Neurol. 2022, Aug;29(8):2431-2438.
• Poleggi A, Baiardi S, Ladogana A, Parchi P. The Use of Real-Time Quaking-Induced Conversion for the Diagnosis of Human Prion Diseases. Front Aging Neurosci. 2022, Apr 25;14:874734.
• Gelpi E, Baiardi S, Nos C, Dellavalle S, Aldecoa I, Ruiz-Garcia R, Ispierto L, Escudero D, Casado V, Barranco E, Boltes A, Molina-Porcel L, Bargalló N, Rossi M, Mammana A, Tiple D, Vaianella L, Stoegmann E, Simonitsch-Klupp I, Kasprian G, Klotz S, Höftberger R, Budka H, Kovacs GG, Ferrer I, Capellari S, Sanchez-Valle R, Parchi P. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease VM1: phenotypic and molecular characterization of a novel subtype of human prion disease. Acta Neuropathol Commun. 2022, Aug 17;10(1):114.
• Bruno R, Pirisinu L, Riccardi G, D'Agostino C, De Cecco E, Legname G, Cardone F, Gambetti P, Nonno R, Agrimi U, Di Bari MA. Gerstmann-Sträussler-Scheinker Disease with F198S Mutation Induces Independent Tau and Prion Protein Pathologies in Bank Voles. Biomolecules. 2022, Oct 21;12(10):1537.
• Zanusso G, Colaizzo E, Poleggi A, Masullo C, Romeo R, Ferrari S, Bongianni M, Fiorini M, Tiple D, Vaianella L, Sbriccoli M, Porreca F, Equestre M, Pocchiari M, Cardone F, Ladogana A. Biochemical and Neuropathological Findings in a Creutzfeldt-Jakob Disease Patient with the Rare Val180Ile-129Val Haplotype in the Prion Protein Gene. Int J Mol Sci. 2022, Sep 6;23(18):10210.
• Diaz-Lucena D, Kruse N, Thüne K Schmitz M, Villar-Piqué A, Eriton da Cunha J, Hermann P, López-Pérez O, Andrés-Benito P, Ladogana A, Calero M, Vidal E, Santana I, Riggert J, Pineau H, Sim V, Zetterberg H, Blennow K, del Río JA, Marin-Moreno A, Carlos Espinosa J, Torres JM, Sánchez-Valle R, Mollenhauer B, Ferrer I, Zerr I, and Llorens F. TREM2 expression in the brain and biological fluids in prion diseases. Acta Neuropathologica. 2021, 141:841-859.
• Watson N, Brandel JP, Green A, Hermann P, Ladogana A, Lindsay T, Mackenzie J, Pocchiari M, Smith C, Zerr I, Pal S. The justification for ongoing CJD surveillance. Nature Reviews Neurology. 2021, 17(6):362-379.
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• Baiardi S, Rossi M, Mammana A, Appleby BS, Barria MA, Calì I, Gambetti P, Gelpi E, Giese A, Ghetti B, Herms J, Ladogana A, Mikol J, Pal S, Ritchie DL, Ruf V, Windl O, Capellari S, Parchi P. Phenotypic diversity of genetic Creutzfeldt-Jakob disease: a histo-molecular-based classification. Acta Neuropathol. 2021, 142(4):707-728.
• Favole A, Mazza M, D'Angelo A, Lombardi G, Palmitessa C, Dell'Atti L, Cagnotti G, Berrone E, Gallo M, Avanzato T, Messana E, Masoero L, Acutis PL, Meloni D, Cardone F, Caramelli M, Casalone C, Corona C. RT-QuIC detection of pathological prion protein in subclinical goats following experimental oral transmission of L-type BSE. BMC Res Notes. 2021, Dec 7;14(1):442.
• Hermann P, Appleby B, Brandel JP, Caughey B, Collins S, Geschwind MD, Green A, Haïk S, Kovacs GG, Ladogana A, Llorens F, Mead S, Nishida N, Pal S, Parchi P, Pocchiari M, Satoh K Zanusso G, Zerr I. Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet Neurology. 2021 Mar; 20(3): 235-246
• Rossi M, Candelise N, Baiardi S, Capellari S, Giannini G, Orrù CD, Antelmi E, Mammana A, Hughson AG, Calandra-Buonaura G, Ladogana A, Plazzi G, Cortelli P, Caughey B, Parchi P. Ultrasensitive RT-QuIC assay with high sensitivity and specificity for Lewy body-associated synucleinopathies. Acta Neuropathologica. 2020 Jul; 140(1): 49-62
• Puopolo M, Catelan D, Capellari S, Ladogana A, Sanguedolce A, Fedele A, Aprile V, Turco GL, Colaizzo E, Tiple D, Vaianella L, Parchi P, Biggeri A, Pocchiari M. Spatial Epidemiology of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease in Apulia, Italy. Neuroepidemiology. 2020; 54(1): 83-90
• Orrú CD, Groveman BR, Foutz A, Bongianni M, Cardone F, McKenzie N, Culeux A, Poleggi A, Grznarova K, Perra D, Fiorini M, Liu X, Ladogana A, Sbriccoli M, Hughson AG, Haïk S, Green AJ, Geschwind MD, Pocchiari M, Safar JG, Zanusso G, Caughey B. Ring trial of 2nd generation RT-QuIC diagnostic tests for sporadic CJD. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Nov; 7(11): 2262-2271
• Jones E, Hummerich H, Viré E, Uphill J, Dimitriadis A, Speedy H, Campbell T, Norsworthy P, Quinn L, Whitfield J, Linehan J, Jaunmuktane Z, Brandner S, Jat P, Nihat A, How Mok T, Ahmed P, Collins S, Stehmann C, Sarros S, Kovacs GG, Geschwind MD, Golubjatnikov A, Frontzek K, Budka H, Aguzzi A, Karamujić-Čomić H, van der Lee SJ, Ibrahim-Verbaas CA, van Duijn CM, Sikorska B, Golanska E, Liberski PP, Calero M, Calero O, Sanchez-Juan P, Salas A, MartinónTorres F, Bouaziz-Amar E, Haïk S, Laplanche JL, Brandel JP, Amouyel P, Lambert JC, Parchi P, Bartoletti-Stella A, Capellari S, Poleggi A, Ladogana A, Pocchiari M, Aneli S, Matullo G, Knight R, Zafar S, Zerr I, Booth S, Coulthart MB, Jansen GH, Glisic K, Blevins J, Gambetti P, Safar J, Appleby B, Collinge J, Mead S. Identification of novel risk loci and causal insights for sporadic Creutzfeldt- Jakob disease: a genome-wide association study. Lancet Neurology. 2020 Oct; 19(10): 840-848
• Abu-Rumeileh S, Baiardi S, Ladogana A, Zenesini C, Bartoletti-Stella A, Poleggi A, Mammana A, Polischi B, Pocchiari M, Capellari S, Parchi P. Comparison between plasma and cerebrospinal fluid biomarkers for the early diagnosis and association with survival in prion disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Nov; 91(11): 1181-1188
• Melis M, Molari A, Floris G, Vascellari S, Balestrino L, Ladogana A, Poleggi A, Parchi P, Cossu G, Melis M, Orrù S, Defazio G. Genetic Creutzfeldt-Jakob disease in Sardinia: a case series linked to the PRNP R208H mutation due to a single founder effect. Neurogenetics. 2020 Oct; 21(4): 251-257
• Llorens F, Villar-Piqué A, Hermann P, Schmitz M, Calero O, Stehmann C, Sarros S, Moda F, Ferrer I, Poleggi A, Pocchiari M, Catania M, Klotz S, O'Regan C, Brett F, Heffernan J, Ladogana A, Collins SJ, Calero M, Kovacs GG, Zerr I. Diagnostic Accuracy of Prion Disease Biomarkers in Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob Disease. Biomolecules. 2020 Feb 12; 10(2): 290
• Zerr I, Villar-Piqué A, Schmitz VE, Poleggi A, Pocchiari M, Sánchez-Valle R, Calero M, Calero O, Baldeiras I, Santana I, Kovacs GG, Llorens F, Schmitz M. Evaluation of Human Cerebrospinal Fluid Malate Dehydrogenase 1 as a Marker in Genetic Prion Disease Patients. Biomolecules. 2019 Nov 28; 9(12): 800
• Baiardi S, Redaelli V, Ripellino P, Rossi M, Franceschini A, Moggio M, Sola P, Ladogana A,Fociani P, Magherini A, Capellari S, Giese A, Caughey B, Caroppo P, Parchi P. Prion-related peripheral neuropathy in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Journal of Neurological and Neurosurgical Psychiatry. 2019 Apr; 90(4): 424-427
• Bongianni M, Ladogana A, Capaldi S, Klotz S, Baiardi S, Cagnin A, Perra D, Fiorini M, Poleggi A, Legname G, Cattaruzza T, Janes F, Tabaton M, Ghetti B, Monaco S, Kovacs GG, Parchi P, Pocchiari M, Zanusso G. α-Synuclein RT-QuIC assay in cerebrospinal fluid of patients with dementia with Lewy bodies. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Oct; 6(10): 2120-2126
• Tiple D, Poleggi A, Mellina V, Morocutti A, Brusa L, Iani C, Colaizzo E, Vaianella L, Baiardi S, Ladogana A, Parchi P, Pocchiari M. Clinicopathological features of the rare form of Creutzfeldt-Jakob disease in R208H-V129V PRNP carrier. Acta Neuropathol Commun. 2019 Mar 21; 7(1) :47
• Villar-Piqué A, Schmitz M, Lachmann I, Karch A, Calero O, Stehmann C, Sarros S, Ladogana, Poleggi A, Santana I, Ferrer I, Mitrova E, Žáková D, Pocchiari M, Baldeiras I, Calero M, Collins SJ, Geschwind MD, Sánchez-Valle R, Zerr I, Llorens F. Cerebrospinal Fluid Total Prion Protein in the Spectrum of Prion Diseases. Mol Neurobiol. 2019 Apr; 56(4): 2811-2821
• Poleggi A, van der Lee S, Capellari S, Puopolo M, Ladogana A, De Pascali E, Lia D, Formato A, Bartoletti-Stella A, Parchi P, van Duijn C, Pocchiari M. Age at onset of genetic (E200K) and sporadic Creutzfeldt-Jakob diseases is modulated by the CYP4X1 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Dec; 89(12): 1243-1249
• Zerr I, Schmitz M, Karch A, Villar-Piqué A, Kanata E, Golanska E, Díaz-Lucena D, Karsanidou A, Hermann P, Knipper T, Goebel S, Varges D, Sklaviadis T, Sikorska B, Liberski PP, Santana I, Ferrer I, Zetterberg H, Blennow K, Calero O, Calero M, Ladogana A, Sánchez-Valle R, Baldeiras I, Llorens F. Cerebrospinal fluid neurofilament light levels in neurodegenerative dementia: Evaluation of diagnostic accuracy in the differential diagnosis of prion diseases. Alzheimers Dement. 2018 Jun; 14(6): 751-763
• Abu-Rumeileh S, Capellari S, Stanzani-Maserati M, Polischi B, Martinelli P, Caroppo P, Ladogana A, Parchi P. The CSF neurofilament light signature in rapidly progressive neurodegenerative dementias. Alzheimers Res Ther. 2018 Jan 11; 10(1): 3
• Ladogana A, Kovacs GG. Genetic Creutzfeldt-Jakob disease. Handb Clin Neurol. 2018; 153: 219- 242
• Galeno R, Di Bari MA, Nonno R, Cardone F, Sbriccoli M, Graziano S, Ingrosso L, Fiorini M, Valanzano A, Pasini G, Poleggi A, Vinci R, Ladogana A, Puopolo M, Monaco S, Agrimi U, Zanusso G, Pocchiari M. Prion Strain Characterization of a Novel Subtype of Creutzfeldt-Jakob Disease. J Virol. 2017 May 12; 91(11): 02390-16
• Pocchiari, M, Poleggi, A, Colaizzo, E, Tiple, D, Vaianella, L., Equestre, M, & Ladogana, A. (2017). Diagnosi e terapia della malattia di Creutzfeldt-Jakob. In S. G, & C. Carlo (Eds.), Malattia di Alzheimer e altre demenze. Diagnosi e terapia integrata (pp. 1-6). Roma: Società Editrice Universo
• Bongianni M, Orrù C, Groveman BR, Sacchetto L, Fiorini M, Tonoli G, Triva G, Capaldi S, Testi S, Ferrari S, Cagnin A, Ladogana A, Poleggi A, Colaizzo E, Tiple D, Vaianella L, Castriciano S, Marchioni D, Hughson AG, Imperiale D, Cattaruzza T, Fabrizi GM, Pocchiari M, Monaco S, Caughey B, Zanusso G. Diagnosis of Human Prion Disease Using Real-Time Quaking-Induced Conversion Testing of Olfactory Mucosa and Cerebrospinal Fluid Samples. JAMA Neurol. 2017 Feb 1; 74(2): 155-162
• Baiardi S, Magherini A, Capellari S, Redaelli V, Ladogana A, Rossi M, Tagliavini F, Pocchiari M, Giaccone G, Parchi P. Towards an early clinical diagnosis of sporadic CJD VV2 (ataxic type). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Sep; 88(9): 764-772
• Lattanzio F, Abu-Rumeileh S, Franceschini A, Kai H, Amore G, Poggiolini I, Rossi M, Baiardi S, McGuire L, Ladogana A, Pocchiari M, Green A, Capellari S, Parchi P. Prion-specific and surrogate CSF biomarkers in Creutzfeldt-Jakob disease: diagnostic accuracy in relation to molecular subtypes and analysis of neuropathological correlates of p-tau and Aβ42 levels. Acta Neuropathol. 2017 Apr; 133(4): 559-578
• Vita MG, Tiple D, Bizzarro A, Ladogana A, Colaizzo E, Capellari S, Rossi M, Parchi P, Masullo C, Pocchiari M. Patient with rapidly evolving neurological disease with neuropathological lesions of Creutzfeldt-Jakob disease, Lewy body dementia, chronic subcortical vascular encephalopathy and meningothelial meningioma. Neuropathology. 2017 Apr; 37(2): 110-115
• McGuire LI, Poleggi A, Poggiolini I, Suardi S, Grznarova K, Shi S, de Vil B, Sarros S, Satoh K, Cheng K, Cramm M, Fairfoul G, Schmitz M, Zerr I, Cras P, Equestre M, Tagliavini F, Atarashi R, Knox D, Collins S, Haïk S, Parchi P, Pocchiari M, Green A. Cerebrospinal fluid real-time quaking-induced conversion is a robust and reliable test for sporadic creutzfeldt-jakob disease: An international study. Ann Neurol. 2016 Jul; 80(1): 160-5
• Groveman BR, Orrú CD, Hughson AG, Bongianni M, Fiorini M, Imperiale D, Ladogana A Pocchiari M, Zanusso G, Caughey B. Extended and direct evaluation of RT-QuIC assays for Creutzfeldt-Jakob disease diagnosis. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Dec 27; 4(2): 139-144
• Pirisinu L, Di Bari MA, D'Agostino C, Marcon S, Riccardi G, Poleggi A, Cohen ML, Appleby BS, Gambetti P, Ghetti B, Agrimi U, Nonno R. Gerstmann-Sträussler- Scheinker disease subtypes efficiently transmit in bank voles as genuine prion diseases. Sci Rep. 2016 Feb 4; 6: 20443
• Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016; 50(2): 465-76
• Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, Estrada K, Samocha KE, Sathirapongsasuti JF, McLean CY, Tung JY, Yu LP, Gambetti P, Blevins J, Zhang S, Cohen Y, Chen W, Yamada M, Hamaguchi T, Sanjo N, Mizusawa H, Nakamura Y, Kitamoto T, Collins SJ, Boyd A, Will RG, Knight R, Ponto C, Zerr I, Kraus TF, Eigenbrod S, Giese A, Calero M, de Pedro-Cuesta J, Haïk S, Laplanche JL, Bouaziz-Amar E, Brandel JP, Capellari S, Parchi P, Poleggi A, Ladogana A, O'Donnell-Luria AH, Karczewski KJ, Marshall JL, Boehnke M, Laakso M, Mohlke KL, Kähler A, Chambert K, McCarroll S, Sullivan PF, Hultman CM, Purcell SM, Sklar P, van der Lee SJ  Rozemuller A, Jansen C, Hofman A, Kraaij R, van Rooij JG, Ikram MA, Uitterlinden AG, van Duijn CM; Exome Aggregation Consortium (ExAC), Daly MJ, MacArthur DG. Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts. Sci Transl Med.2016 Jan 20; 8(322): 322ra9
• Schmitz M, Ebert E, Stoeck K, Karch A, Collins S, Calero M, Sklaviadis T, Laplanche JL, Golanska E, Baldeiras I, Satoh K, Sanchez-Valle R, Ladogana A, Skinningsrud A, Hammarin AL, Mitrova E, Llorens F, Kim YS, Green A, Zerr I. Validation of 14-3-3 Protein as a Marker in Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease Diagnostic. Mol Neurobiol. 2016 May; 53(4): 2189-99
• Brown P, Cardone F, Meyer R, Pocchiari M. High pressure inactivation of transmissible spongiform encephalopathy agents (prion) in processed meats. In Balasubramaniam V.M. et al. (eds.), “High Pressure Processing of Food”, Springer Science+Business Media New York 2016; 317-330
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• Conte F, Giordano A, Tortora F, Caiazzo G, Ladogana A, Tedeschi G, Tessitore A. Early-onset spastic paraparesis as presenting sign of familial Creutzfeldt-Jakob disease. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Dec; 21(12): 1479-80
• Scontrini A, Di Bonaventura C, Fiorelli M, Tiple D, Colaizzo E, Ladogana A, Parchi P, Pocchiari M. Creutzfeldt-Jakob disease masked by head trauma and features of Wilson's disease. Int J Neurosci. 2015 Apr; 125(4): 312-4
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• Sanchez-Juan P, Bishop MT, Kovacs GG, Calero M, Aulchenko YS, Ladogana A, Boyd A, Lewis V, Ponto C, Calero O, Poleggi A, Carracedo Á, van der Lee SJ, Ströbel T, Rivadeneira F, Hofman A, Haïk S, Combarros O, Berciano J, Uitterlinden AG, Collins SJ, Budka H, Brandel JP, Laplanche JL, Pocchiari M, Zerr I, Knight RS, Will RG, van Duijn CM. A genome wide association study links glutamate receptor pathway to sporadic Creutzfeldt-Jakob disease risk. PLoS One. 2015 Apr 28; 10(4): e0123654
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La malattia di Alzheimer (MA) è una patologia neurodegenerativa progressiva e la più comune causa di demenza associata al progredire dell’età. Anche se l’esordio può essere insidioso, inizialmente si presenta con un quasi impercettibile decadimento cognitivo che progredisce lentamente causando una grave perdita della capacità di svolgere autonomamente le attività della vita quotidiana. La fase clinica presenta altri sintomi tipici quali disorientamento, afasia, scarsa capacità di giudizio, disturbi visivi, allucinazioni, agitazione e disturbi del comportamento. Dal punto di vista neuropatologico, la MA è caratterizzata dalla formazione di placche amiloidi extracellulari e da grovigli neurofibrillari localizzati all’interno dei neuroni della corteccia e dell’ippocampo e dal decremento del numero e dell'attività delle sinapsi. 
Nonostante siano stati identificati alcuni meccanismi molecolari associati alla neurodegenerazione, la MA resta tutt’ora incurabile, anche a causa della scarsa conoscenza dei processi degenerativi precoci che caratterizzano la malattia. I trattamenti farmacologici attualmente disponibili per la MA agiscono sulle vie colinergiche e/o glutammatergiche, producendo un modesto e transitorio miglioramento cognitivo, ma non alterano in modo significativo la storia naturale della demenza in quanto non arrestano la perdita dei neuroni. 
Nel nostro reparto utilizziamo modelli cellulari in vitro per studiare i meccanismi molecolari associati alla neurodegenerazione. In particolare, vengono utilizzate linee cellulari umane di neuroblastoma (SK-N-BE, SHSY5Y, LAN-5) differenziate in cellule “neuron-like” e una linea di glioblastoma umano con una mutazione nel gene APP associata a produzione di quantità elevate di peptidi Aβ42 neurotossici. In tali modelli è stata studiata l’espressione delle preseniline (Psen-1 e Psen-2 coinvolte nella produzione dell’amiloide) dopo esposizione a sostanze/farmaci che alterano l’assetto della membrana plasmatica delle cellule (statine), perturbano il metabolismo del Ca2+ (tapsigargina), e inducono stress ossidativo (menadione) ed eccitotossicità (acido glutammico). Lo scopo di questi trattamenti è riprodurre alterazioni del citoscheletro e dei mitocondri che sono caratteristici della MA. 
Il gruppo inoltre è da anni coinvolto nella ricerca e validazione di biomarcatori per la diagnosi precoce nella MA, con una particolare attenzione alla loro dinamica di espressione genere-specifica. In particolare, nei pazienti abbiamo osservato un’associazione tra il genere femminile e livelli plasmatici di progranulina (PGRN), una proteina codificata da un gene coinvolto nelle forme familiari di demenza. Inoltre, in eritrociti di donatori sani trattati in vitro con il peptide neurotossico Aβ-42 abbiamo descritto  l’attivazione della chinasi Lyn e la fosforilazione del suo substrato banda 3. Questi processi biochimici sono stati rilevati nel sangue di pazienti con MA, suggerendo che la modulazione dei meccanismi molecolari di fosforilazione delle tirosine possa rappresentare un potenziale marcatore periferico della demenza. Un ulteriore tema trattato nell'ambito dello studio dei biomarcatori è quello degli RNA non codificanti in campioni di plasma di pazienti (es. microRNA e RNA circolari) come possibile strumento di diagnosi differenziale.
In merito allo studio dei fattori e delle condizioni che regolano lo sviluppo e la deposizione di aggregati amiliodei, si sono valutate le caratteristiche di aggregati di peptidi beta 1-40 e 1-42 formati sulla Stazione Spaziale Internazionale (ISS) e sulla terra, in modo da investigare gli effetti della microgravità sulla produzione di aggregati amiloidei. I dati ottenuti hanno mostrato che la microgravità della Stazione Spaziale Internazionale influisce sulla morfologia degli aggregati e sulla loro velocità di formazione. Questi studi, verranno ampliati con l'utilizzo di modelli in vitro per valutare eventuali differenze tra le proprietà biologiche dei campioni orbita/terra. I dati finali, in corso di validazione, contribuiranno alla valutazione del rischio di sviluppare malattie neurodegenerative nei membri di equipaggi impiegati in voli spaziali di media e lunga durata.
Nel Reparto viene inoltre condotta una valutazione preclinica degli effetti neuroprotettivi di nuovi possibili farmaci o agenti terapeutici per comprenderne i meccanismi d’azione e implementarne l’efficacia. Attualmente è in corso uno studio collaborativo che, grazie all’uso di un modello in vitro di aggregazione amiloidea Alzheimer-like, sta verificando l’affinità del tracciante PET “Cuprimina” per i peptidi amioloidei allo scopo di verificarne l’effetto sulla formazione degli aggregati
Pubblicazioni:

• Piscopo P, Manzini V, Rivabene R, Crestini A, Le Pera L, Pizzi E, Veroni C, Talarico G, Peconi M, Castellano AE, D'Alessio C, Bruno G, Corbo M, Vanacore N, Lacorte E. (2022) A Plasma Circular RNA Profile Differentiates Subjects with Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment from Healthy Controls. International Journal of Molecular Sciences;23(21):13232.
• Crestini A, Santilli F, Martellucci S, Carbone E, Sorice M, Piscopo P, Mattei V. Prions and Neurodegenerative Diseases: A Focus on Alzheimer's Disease.J Alzheimers Dis. 2022;85(2):503-518. doi: 10.3233/JAD-215171.
• Piscopo P, Bellenghi M, Manzini V, Crestini A, Pontecorvi G, Corbo M, Ortona E, Carè A, Confaloni A. A Sex Perspective in Neurodegenerative Diseases: microRNAs as Possible Peripheral Biomarkers.Int J Mol Sci. 2021;22(9):4423. doi: 10.3390/ijms22094423.
• Piscopo P, Crestini A, Carbone E, Rivabene R, Ancidoni A, Lo Giudice M, Corbo M, Vanacore N, Lacorte E. A systematic review on drugs for synaptic plasticity in the treatment of dementia. Ageing Res Rev. 2022 Nov;81:101726. doi: 10.1016/j.arr.2022.101726.
• Mallozzi C, Crestini A, D'Amore C, Piscopo P, Cappella M, Perrone F, Talarico G, Bruno G, Vanacore N, Confaloni A. Activation of Tyrosine Phosphorylation Signaling in Erythrocytes of Patients with Alzheimer's Disease. Neuroscience. 2020; 433:36-41  
• Berrone E, Cardone F, Corona C, Sbriccoli M, Favole A, Porreca F, Camerini S, Casella M, Crescenzi M, Sirigu S, Crisafi M, Trichilo M, Pacelli C, Piacenza C, Truscelli G, Castagnolo D, Crisconio M, Valentini G, Mascetti G, Piccirillo S, Sennato S, Scaramuzzo F.A, Pocchiari M, Casalone C. The Amyloid Aggregation Study on Board the International Space Station, an Update. Aerotecnica Missili & Spazio. 2020; 99: 141-148
• Crestini A, Vona R, Lo Giudice M, Sbriccoli M, Piscopo P, Borrelli A, Rivabene R, Ricceri L, Mancini A, Confaloni A. Differentiation-Dependent Effects of a New Recombinant Manganese Superoxide Dismutase on Human SK-N-BE Neuron-Like Cells. Neurochem Res. 2019; 44(2): 400-411
• Piscopo P, Lacorte E, Feligioni M, Mayer F, Crestini A, Piccolo L, Bacigalupo I, Filareti M, Ficulle E, Confaloni A, Vanacore N, Corbo M. MicroRNAs and mild cognitive impairment: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019; 50: 131-141
• Rivabene R, Visentin S, Piscopo P, De Nuccio C, Crestini A, Svetoni F, Rosa P, Confaloni A. Thapsigargin affects presenilin-2 but not presenilin-1 regulation in SK-N-BE cells. Experimental Biology and Medicine. 2014; 239(2): 213-224
• Piscopo P, Rivabene R, Galimberti D, Crestini A, Talarico G, Vanacore N, Scarpini E, Bruno G, Confaloni A. Gender effect on plasma PGRN levels in patients with Alzheimer’s Disease: a preliminary study. Journal of Alzheimer’s Disease. 2013; 35 (2): 313-318
• Crestini A, Piscopo P, Iazeolla M, Albani D, Rivabene R, Forloni G, Confaloni A. Rosuvastatin and Thapsigargin Modulate γ-Secretase Gene Expression and APP Processing in a Human Neuroglioma Model. J Mol Neurosci. 2011; 43(3): 461-469

La Demenza Frontotemporale (DFT) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da atrofia nei lobi frontali e temporali del cervello. Clinicamente, i pazienti mostrano cambiamenti nel comportamento e nella personalità o disturbi del linguaggio. La DFT condivide alcuni sintomi clinici con la Malattia di Alzheimer; questo può causare diagnosi errata nel 10-30% dei pazienti e, di conseguenza, un trattamento non appropriato.
Uno dei progetti ha l’obiettivo di identificare, studiare e validare nuovi biomarcatori precoci per la DFT per migliorarne la diagnosi. L'identificazione dei soggetti a maggior rischio di progredire dagli stadi preclinici alla demenza conclamata è essenziale per prevenire e trattare efficacemente questa condizione. Il nostro obiettivo è identificare uno o più marcatori in grado di distinguere precocemente le varie forme di DFT e quindi di trattare i pazienti prima che la patologia sia clinicamente diagnosticata. L’attività di ricerca è attualmente incentrata sullo studio dei microRNA, piccole molecole presenti nel sangue che potrebbero essere utilizzate per discriminare pazienti con DFT da controlli sani e per effettuare una diagnosi differenziale tra i vari tipi di demenze. Il ruolo funzionale dei microRNA viene studiato in modelli in vitro.
In questo tipo di studio viene posta particolare attenzione alle differenze di genere, un aspetto che è importante prendere in considerazione per una corretta definizione e valutazione dei biomarcatori da utilizzare nella diagnosi.
L’attività di ricerca viene svolta in collaborazione con il Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università di Trento, e con le Unità cliniche specializzate in Demenze della Università Sapienza di Roma, IRCCS Neuromed di Pozzilli e Istituto CCPP (Casa di Cura Privata del Policlinico) di Milano.
Pubblicazioni:

• Piscopo P, Bellenghi M, Manzini V, Crestini A, Pontecorvi G, Corbo M, Ortona E, Carè A, Confaloni A. A Sex Perspective in Neurodegenerative Diseases: microRNAs as Possible Peripheral Biomarkers. International Journal of Molecular Sciences. 2021 Apr 23;22(9):4423. doi: 10.3390/ijms22094423. Int J Mol Sci. 2022 Oct 31;23(21):13232PMID: 33922607; PMCID: PMC8122918
• Grasso M, Piscopo P, Talarico G, Ricci L, Crestini A, Tosto G, Gasparini M, Bruno G, Denti MA, Confaloni A. Plasma microRNA profiling distinguishes patients with frontotemporal dementia from healthy subjects. Neurobiol Aging. 2019; Feb 5. pii: S0197-4580(19)30038-7. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.024
• Piscopo P, Grasso M, Puopolo M, D'Acunto E, Talarico G, Crestini A, Gasparini M, Campopiano R, Gambardella S, Castellano AE, Bruno G, Denti MA, Confaloni A. Circulating miR-127-3p as a Potential Biomarker for Differential Diagnosis in Frontotemporal Dementia. J Alzheimers Dis. 2018; 65(2): 455-464
• Piscopo P, Grasso M, Fontana F, Crestini A, Puopolo M, Del Vescovo V, Venerosi A, Calamandrei G, Vencken SF, Greene CM, Confaloni A, Denti MA. Reduced miR-659-3p Levels Correlate with Progranulin Increase in Hypoxic Conditions: Implications for Frontotemporal Dementia. Front Mol Neurosci. 2016; 9: 31
• Piscopo P, Albani D, Castellano AE, Forloni G, Confaloni A. Frontotemporal Lobar Degeneration and MicroRNAs. Front Aging Neurosci. 2016; 9: 8-17
• Piscopo P, Rivabene R, Adduci A, Mallozzi C, Malvezzi-Campeggi L, Crestini A, Confaloni A. Hypoxia induces up-regulation of progranulin in neuroblastoma cell lines. Neurochem Int. 2010 Dec; 57(8): 893-8. doi: 10.1016/j.neuint.2010.09.008. PMID: 20933034

Coordinatore: Dott. Vito Antonio Vetrugno

Il Gruppo Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili dell’Istituto Superiore di Sanità (GESTISS), costituito nel 2001 dal Presidente dell’ISS, Prof. Enrico Garaci, è un gruppo di lavoro multidisciplinare che riunisce ricercatori afferenti a diversi Dipartimenti e Centri dell’ISS, al fine di promuovere, convalidare e unificare l’emissione di pareri scientifici in merito alla valutazione del rischio di trasmissione all’uomo degli agenti infettivi responsabili delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST) o malattie da prioni, tramite alimenti, prodotti medicinali e vaccinali, sangue ed emoderivati, procedure medico-diagnostiche invasive e dispositivi medici
L’attività del GESTISS è compresa ai punti 15-15.1 e 22.1.33.6-22.1.33.7 nel Tariffario Ufficiale dei servizi resi a terzi, a pagamento, dell’Istituto Superiore di Sanità, consultabile sulla pagina Amministrazione Trasparente dell’Istituto Superiore di Sanità.

PERSONALE DELL’UO ‘MALATTIE DEMIELINIZZANTI E INFIAMMATORIE DEL SISTEMA NERVOSO’

Cristina Agresti, Primo ricercatore
Elena Ambrosini, Primo ricercatore
Maria Stefania Brignone, Ricercatore a tempo determinato
Sandra Columba-Cabezas, Collaboratore tecnico
Antonella D’Ambrosio, Ricercatore
Angela Lanciotti, Collaboratore tecnico
Cinzia Mallozzi, Ricercatore
Paola Margutti, Ricercatore
Barbara Rosicarelli, Collaboratore tecnico
Barbara Serafini, Ricercatore
Mimma Tripaldi, Collaboratore tecnico-amministrativo
Caterina Veroni, Ricercatore
Silvia Zamboni, Ricercatore
Sara Sposito, Tesista
Elena Sofia Caprini, Dottoranda
Chaira Meloni, Dottoranda

Sclerosi multipla
La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica infiammatoria del sistema nervoso centrale; rappresenta la causa neurologica più comune di disabilità nei giovani adulti. L’infiammazione, sostenuta da una risposta anomala del sistema immunitario, provoca demielinizzazione e neurodegenerazione sia nel cervello che nel midollo spinale, con conseguente deterioramento delle funzioni motorie, sensitive e, in alcuni casi, cognitive. Nella maggior parte dei casi la SM presenta inizialmente un decorso recidivante-remittente seguito da una fase secondariamente progressiva caratterizzata da un peggioramento dei sintomi clinici; in una minoranza di persone la malattia può manifestarsi nella forma progressiva già all’esordio. Per le forme recidivanti-remittenti sono state approvate numerose terapie in grado di modificare l’andamento della malattia rallentandone la progressione; tuttavia una cura definitiva per la SM ancora non esiste e la disponibilità di farmaci per il trattamento delle forme progressive è molto limitata.
Le cause e i meccanismi responsabili dell’insorgenza della SM devono ancora essere definiti. Nonostante la SM sia generalmente considerata una malattia autoimmune, i presunti autoantigeni non sono noti. Le evidenze disponibili indicano che la SM si sviluppi in seguito all’interazione complessa, e ancora poco compresa, tra fattori genetici e ambientali. Gli studi di associazione “genome-wide” hanno identificato circa 230 geni associati al rischio di sviluppare la malattia; tra i fattori ambientali sono oggetto di attenzione il fumo di sigaretta, la carenza di vitamina D e il virus di Epstein-Barr (EBV), l’agente infettivo che sulla base di studi epidemiologici e di laboratorio mostra la più forte associazione con la SM.
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Sclerosi multipla e virus di Epstein-Barr
Nel reparto “Malattie demielinizzanti e infiammatorie del sistema nervoso” sono attivi progetti di ricerca che hanno il duplice obiettivo di aumentare la comprensione dei fattori e dei meccanismi che causano la SM e identificare biomarcatori precoci con valore prognostico e predittivo. Il modello patogenetico di SM sul quale lavoriamo prevede che EBV, linfociti B e la risposta immunitaria antivirale, in particolare la risposta mediata da linfociti T CD8 citotossici, giochino un ruolo centrale nella genesi dell'infiammazione e del danno cerebrale. L’ipotesi di lavoro è che in individui geneticamente predisposti l’infezione con EBV non sia adeguatamente controllata; la migrazione di linfociti B portatori del virus nel SNC consentirebbe l’instaurarsi di una infezione intracerebrale persistente contro la quale sarebbero diretti i ripetuti attacchi del sistema immunitario. Una parte della ricerca è effettuata su campioni di tessuto cerebrale postmortem donato da persone con SM e proveniente in larga parte dalla Banca inglese di Tessuti di Sclerosi Multipla dell’Imperial College di Londra e dal Reparto di Anatomia Patologica del Policlinico Agostino Gemelli di Roma. L'analisi dei tessuti patologici è effettuata con tecniche di immunoistochimica, ibridazione in situ ed espressione genica. Gli studi sono mirati a:

• documentare la presenza del virus nei linfociti B intracerebrali nonché la fase di latenza e/o replicazione dell’infezione in relazione all'attività infiammatoria;
• caratterizzare sottopopolazioni linfociti T coinvolte nell'immnunità antivirale e rivelare eventuali interazioni con le cellule infettate del virus;
• comprendere i meccanismi che permettono al virus di persistere nel SNC perpetuando l’infiammazione e il danno cerebrale.

In collaborazione con i Centri Sclerosi Multipla dell’Ospedale Sant'Andrea, dell’Università di Cagliari, dell’Istituto di Neuroscienze Cavalieri Ottolenghi/Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano e con l'Università San Raffaele di Roma, sono condotti studi osservazionali su sangue periferico e liquor prelevati da pazienti con SM durante l’iter diagnostico, a seguito dell’acquisizione del consenso informato. Questi studi hanno l’obiettivo di verificare possibili associazioni tra parametri immunologici e virologici e predisposizione genetica della SM. Gli studi sull'interazione tra EBV e sistema immunitario nella SM rientrano nelle attività di un progetto finanziato nell'ambito del programma quadro europeo Horizon 2021-2027.

• Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) 
• Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM). Virus di Epstein-Barr e sclerosi multipla: osservati nel cervello i linfociti T che combattono il virus

Biomarcatori del danno cerebrale e dell'attività infiammatoria
Le microvescicole rilasciate in condizioni di neuroinfiammazione nei fluidi biologici possono riflettere in modo dinamico lo stato della malattia costituendo una sorgente di biomarcatori circolanti non ancora pienamente investigata. La disponibilità di biomarcatori nella SM potrebbe costituire un valido aiuto per predire lo sviluppo e la progressione della malattia, permettendo tempestive strategie d'intervento, e quindi prevenire la disabilità neurologica a lungo termine. Gli obiettivi della nostra ricerca sono: identificare biomarcatori associati al danno cerebrale e all'attività infiammatoria mediante l'analisi proteomica delle microvescicole isolate dal liquor e dal sangue periferico delle persone con SM e costruire una libreria umana anticorpale fagica per individuare anticorpi ricombinanti specifici per i biomarcatori individuati al fine di sviluppare saggi immunoenzimatici.
Lo studio è svolto in collaborazione con Marco Crescenzi e Massimo Sanchez, Servizio tecnico scientifico grandi strumentazioni e core facilities dell'Istituto, Nicola Vanacore del Centro nazionale per la prevenzione delle malattie e la promozione della salute dell'Istituto, il Prof. Vittorio Di Piero del Dipartimento di Neurologia, Policlinico Umberto I, Roma, e il Prof. Paolo Gallo del Dipartimento di Neuroscienze, Università di Padova.

Pubblicazioni

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• Aloisi F, Veroni C, Serafini B. EBV as the 'gluten of MS' hypothesis: Bypassing autoimmunity. Mult Scler Relat Disord. 2022;66:104069. doi: 10.1016/j.msard.2022.104069
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• Serafini B, Zandee S, Rosicarelli B, Scorsi E, Veroni C, Larochelle C, D'Alfonso S, Prat A, Aloisi F. Epstein-Barr virus-associated immune reconstitution inflammatory syndrome as possible cause of fulminant multiple sclerosis relapse after natalizumab interruption. J Neuroimmunol 2018; 319: 9-12. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.03.011
• Amato MP, Derfuss T, Hemmer B, Liblau R, Montalban X, Soelberg Sørensen P, Miller DH; 2016 ECTRIMS Focused Workshop Group (Aloisi among co-authors). Environmental modifiable risk factors for multiple sclerosis: Report from the 2016 ECTRIMS focused workshop. Mult Scler. 2018; 24(5): 590-603. doi: 10.1177/1352458516686847
• Puthenparampil M., Margutti P., D’Ambrosio A., Columba Cabezas S, Camerini S, Casella M., Crescenzi M., Gallo P. Multiple Proteomic analysis of CNS derived microvesicles in the cerebrospinal fluid of MS. Multiple Sclerosis Journal 2017; 23: (S3) 216 17
• Serafini B, Scorsi E, Rosicarelli B, Rigau V, Thouvenot E, Aloisi F. Massive intracerebral Epstein-Barr virus reactivation in lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. J Neuroimmunol. 2017; 307: 14-17. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.03.013
• D'Ambrosio A, Pontecorvo S, Colasanti T, Zamboni S, Francia A, Margutti P. Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2015; 14(12): 1097 110. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.014
• Veroni C, Marnetto F, Granieri L, Bertolotto A, Ballerini C, Repice Am, Schirru L, Coghe G,  Cocco E, Anastasiadou E, Puopolo M, Aloisi F. Immune and Epstein-Barr virus gene expression in cerebrospinal fluid and peripheral blood mononuclear cells from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neuroinflammation 2015; 12: 132. doi: 10.1186/s12974-015-0353-1
• Serafini B, Rosicarelli B, Aloisi F, Stigliano E. Epstein-Barr virus in the central nervous system and cervical lymph node of a patient with primary progressive multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 729-731. doi: 10.1097/NEN.0000000000000082
• Croia C, Serafini B, Bombardieri M, Kelly S, Humby F, Severa M, Rizzo F, Coccia Em, Migliorini P, Aloisi F, * Pitzalis C.* Epstein-Barr virus persistence and infection of autoreactive plasma cells in synovial lymphoid structures in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1559-1568. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202352. *Equal credit for senior authorship
• Magliozzi R, Serafini B, Rosicarelli B, Chiappetta G, Veroni C, Reynolds R, Aloisi F. B-cell enrichment and Epstein-Barr virus infection in inflammatory cortical lesions in secondary progressive multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2013; 72: 29-41. doi: 10.1097/NEN.0b013e31827bfc62
• Serafini B, Muzio L, Rosicarelli B, Aloisi F. Radioactive in situ hybridization for EBER supports presence of Epstein-Barr virus in the multiple sclerosis brain. Brain. 2013; 136 (Pt 7): e233. doi: 10.1093/brain/aws315
• Angelini DF, Serafini B, Piras E, Severa M, Coccia Em, Rosicarelli B, Ruggieri S, Gasperini C, Buttari F, Centonze D, Mechelli R, Salvetti M, Borsellino G, Aloisi F*, Battistini L*. Increased CD8+ T Cell Response to Epstein-Barr Virus Lytic Antigens in the Active Phase of Multiple Sclerosis. PLoS Pathog. 2013; 9(4): e1003220. doi: 10.1371/journal.ppat.1003220. *Equal credit for senior authorship
• Sundqvist E, Sundström P, Lindén M, Hedström Ak, Aloisi F, Hillert J, Kockum I, Alfredsson L, Olsson T. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun 2012; 13: 14-20. doi: 10.1038/gene.2011.42
• Sundqvist E, Sundström P, Lindén M, Hedström Ak, Aloisi F, Hillert J, Kockum I, Alfredsson L, Olsson T. Lack of replication of interaction between EBNA1 IgG Ab and smoking in risk for multiple sclerosis. Neurology. 2012; 79: 1363-1368. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826c1ab7
• Mechelli R, Anderson J, Vittori D, Coarelli G, Annibali V, Cannoni S, Aloisi F, Salvetti M, James JA, Ristori G. Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 B-cell epitopes in multiple sclerosis twins. Mult Scler. 2011; 17: 1290-1294. doi: 10.1212/WNL.0000000000001420
• Serafini B, Cavalcante P, Bernasconi P, Aloisi F, Mantegazza R. Epstein-Barr virus in myasthenia gravis thymus: a matter of debate. Ann Neurol. 2011; 70(3): 519. doi: 10.1002/ana.22544
• Lassmann H, Niedobitek G, Aloisi F, Middeldorp JM; Neuropromise EBV Working Group. Epstein-Barr virus in the multiple sclerosis brain: a controversial issue--report on a focused workshop held in the Centre for Brain Research of the Medical University of Vienna, Austria. Brain. 2011;134:2772-2786. doi: 10.1093/brain/awr197
• Lassmann H, Niedobitek G, Aloisi F, Middeldorp JM; Neuropromise EBV Working Group. Epstein-Barr virus in the multiple sclerosis brain: a controversial issue--report on a focused workshop held in the Centre for Brain Research of the Medical University of Vienna, Austria. Brain. 2011; 134: 2772-2786. doi: 10.1093/brain/awr197
• Annibali V, Ristori G, Angelini DF, Serafini B, Mechelli R, Cannoni S, Romano S, Paolillo A, Abderrahim H, Diamantini A, Borsellino G, Aloisi F, Battistini L, Salvetti M. CD161(high)CD8+T cells bear pathogenetic potential in multiple sclerosis. Brain. 2011 Feb; 134(Pt 2): 542-54. doi: 10.1093/brain/awq354
• Serafini B, Columba-Cabezas S, Severa M, Rosicarelli B, Veroni C, Chiappetta G, Magliozzi R, Reynolds R, Coccia E, Aloisi F. Expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A and BAFF in B cells in the multiple sclerosis brain: implications for viral persistence and intrathecal B-cell activation. J Neuropathol Exp Neurol. 2010; 69: 677-693. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181e332ec
• Aloisi F, Serafini B, Magliozzi R, Howell OW, Reynolds R. Detection of Epstein-Barr virus and B-cell follicles in the multiple sclerosis brain: what you find depends on how and where you look. Brain. 2010; 133(Pt 12): e157. doi: 10.1093/brain/awq223
• Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B, Maggi L, Barberis M, Antozzi C, Berrih-Aknin S, Bernasconi P, Aloisi F*, Mantegazza R*. Epstein-Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol. 2010; 67: 726-38. doi: 10.1002/ana.21902. *Equal credit for senior authorship
• Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, Roncaroli F, Nicholas R, Serafini B, Aloisi F, Reynolds R. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010; 68(4): 477-93. doi: 10.1002/ana.22230
• Salvetti M, Giovannoni G, Aloisi F. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2009; 22(3): 201-206. doi: 10.1097/WCO.0b013e32832b4c8d
• Serafini B, Magliozzi R, Rosicarelli B, Reynolds R, Zheng TS, Aloisi F. Expression of TWEAK and its receptor Fn14 in the multiple sclerosis brain: implications for inflammatory tissue injury. J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(12): 1137-48. doi: 10.1097/NEN.0b013e31818dab90
• Franciotta D, Salvetti M, Lolli F, Serafini B, Aloisi F. B cells and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008; 7(9): 852-8. doi:10.1016/S1474-4422(08)70192-3
• Aloisi F, Columba-Cabezas S, Franciotta D, Rosicarelli B, Magliozzi R, Reynolds R, Ambrosini E, Coccia E, Salvetti M, Serafini B. Lymphoid chemokines in chronic neuroinflammation. J Neuroimmunol. 2008 Jul 31; 198(1-2): 106-12. doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.04.025
• Lande R, Gafa V, Serafini B, Giacomini E, Visconti A, Remoli ME, Severa M, Parmentier M, Ristori G, Salvetti M, Aloisi F, Coccia EM. Plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis: intracerebral recruitment and impaired maturation in response to interferon-beta. J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(5): 388-401. doi: 10.1097/NEN.0b013e31816fc975
• Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, Reynolds R, Aloisi F. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007; 130(Pt 4): 1089-104. doi: 10.1093/brain/awm038
• Serafini, B., Rosicarelli, B., Franciotta, D., Magliozzi, R., Reynolds, R., Cinque, P., Andreoni, P., Trivedi, P., Salvetti, M., Faggioni, A., Aloisi, F. Dysregulated Epstein Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J. Exp. Med. 2007; 204: 2899-2912. doi: 10.1084/jem.20071030
• Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E, Aloisi F. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol. 2004 Apr; 14(2): 164-74. doi: 10.1111/j.1750-3639.2004.tb00049.x
• Magliozzi R, Columba-Cabezas S, Serafini B, Aloisi F. Intracerebral expression of CXCL13 and BAFF is accompanied by formation of lymphoid follicle-like structures in the meninges of mice with relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2004 Mar; 148(1-2): 11-23. doi: 10.1016/j.jneuroim.2003.10.056

Leucodistrofie

Leucoencefalopatia megalencefalica con cisti subcorticali
Le leucodistrofie costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche caratterizzate dalla degenerazione progressiva della sostanza bianca del sistema nervoso centrale dovuta ad alterazioni strutturali e funzionali della sua componente principale: la mielina. Mutazioni nei geni espressi da cellule che producono la mielina (oligodendrociti) o da cellule che ne regolano la formazione e la funzionalità (astrociti e microglia) sono la causa della progressiva degenerazione motoria e cognitiva che caratterizza le leucodistrofie.
Nel reparto ‘Malattie infiammatorie e demielinizzanti del sistema nervoso centrale’ studiamo la leucodistrofia megalencefalica vacuolizzata (MLC), una leucodistrofia molto rara, a esordio infantile, causata da mutazioni nei geni che codificano proteine (MLC1 e GlialCAM) espresse negli astrociti e coinvolte nella regolazione degli scambi di ioni e acqua tra il cervello e il sangue. Ad oggi, non è chiaro quale sia il meccanismo molecolare che determina le alterazioni cerebrali caratteristiche della malattia (macrocefalia, cisti, edema cerebrale, vacuolizzazione della mielina) e non sono disponibili terapie per le persone con MLC.
Gli studi in corso sono svolti in collaborazione con il Laboratorio di Medicina Molecolare del Dipartimento di Neuroscienze e Neuroriabilitazione dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma (Prof. Enrico Bertini) e hanno l’obiettivo di aumentare la comprensione dei deficit funzionali degli astrociti esprimenti mutazioni del gene MLC1 e di identificare i processi molecolari alterati che potrebbero essere ripristinati con opportuni trattamenti.
Utilizzando modelli cellulari di malattia generati nei nostri laboratori e costituiti da cellule di astrocitoma umano esprimenti la proteina MLC1 normale o mutata e astrociti umani differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) derivate dai fibroblasti cutanei di pazienti con MLC e da persone sane come controllo, abbiamo identificato specifiche alterazioni molecolari e cellulari causate dalla mancata funzionalità di MLC1.
I nostri studi hanno dimostrato che: 1) MLC1 è in grado di influenzare la funzionalità di numerose proteine coinvolte negli scambi di ioni e acqua (canali/pompe ioniche, canali di acqua) attraverso la regolazione di specifiche molecole di segnalazione intracellulare (EGFR, Erk1/2, NF-kB, STAT3) e in risposta a variazioni dei livelli di calcio nel citoplasma degli astrociti; e 2) le mutazioni patologiche di MLC1, alterando queste vie di segnalazione, causano le disfunzioni osservate negli astrociti, quali rigonfiamento anomalo, stress cellulare e aumentata proliferazione.
Considerato che le molecole individuate nei nostri studi possono essere regolate farmacologicamente per ripristinare la corretta funzionalità delle vie di segnalazione intracellulare, questi studi aprono la strada alla identificazione di possibili trattamenti per le persone affette da MLC.

Link utili:

• Association européenne contre les leucodystrophies 
• Istituto Superiore di Sanità (ISS). Malattie rare 
• United Leukodystrophy Foundation. United Leukodystrophy Foundation 

Lo schema sintetizza la strategia sperimentale utilizzata per studiare la funzione della proteina MLC1 normale e patologica e identificare possibili bersagli per la terapia.
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Pubblicazioni

• Brignone MS, Lanciotti A, Michelucci A, Mallozzi C, Camerini S, Catacuzzeno L, Sforna L, Caramia M, D'Adamo MC, Ceccarini M, Molinari P, Macioce P, Macchia G, Petrucci TC, Pessia M, Visentin S, Ambrosini E. The CaMKII/MLC1 Axis Confers Ca2+-Dependence to Volume-Regulated Anion Channels (VRAC) in Astrocytes Cells 2022 Aug 26;11(17):2656. doi: 10.3390/cells11172656. PMID: 36078064; PMCID: PMC9454758
• Lanciotti A, Brignone MS, Macioce P, Visentin S, Ambrosini E. Human iPSC-Derived Astrocytes: A Powerful Tool to Study Primary Astrocyte Dysfunction in the Pathogenesis of Rare Leukodystrophies. International Journal of Molecular Sciences 2021 Dec 27;23(1):274. doi: 10.3390/ijms23010274. PMID: 35008700; PMCID: PMC8745131.
• Lanciotti A, Brignone MS, Belfiore M , Columba-Cabezas S, Mallozzi C , Vincentini O, Molinari P, Corinna Petrucci TC, Visentin S and Ambrosini E. Megalencephalic Leukoencephalopathy with Subcortical Cysts Disease-Linked MLC1 Protein Favors Gap-Junction Intercellular Communication by Regulating Connexin 43 Trafficking in Astrocytes (2020). Cells 2020; 9: 1425. doi: 10.3390/cells9061425
• Brignone MS, Lanciotti A, Serafini B, Mallozzi C, Sbriccoli M, Veroni C, Molinari P, Elorza-Vidal X, Petrucci TC, Estévez R, and Ambrosini E. Megalencephalic Leukoencephalopathy with Subcortical Cysts Protein-1 (MLC1) Counteracts Astrocyte Activation in Response to Inflammatory Signals. Mol Neurobiol. 2019 Jun 17. doi: 10.1007/s12035-019-01657-y
• Elorza-Vidal X, Sirisi S, Gaitán-Peñas H, Pérez-Rius C, Alonso-Gardón M, Armand-Ugón M, Lanciotti A, Brignone MS, Prat E, Nunes V, Ambrosini E, Gasull X, Estévez R. GlialCAM/MLC1 modulates LRRC8/VRAC currents in an indirect manner: Implications for megalencephalic leukoencephalopathy. Neurobiol Dis. 2018 Nov; 119: 88-99. doi: 10.1016/j.nbd.2018.07.031
• Lanciotti A, Brignone MS, Visentin S, De Nuccio C, Catacuzzeno L, Mallozzi C, Petrini S, Caramia M, Veroni C, Minnone G, Bernardo A, Franciolini F, Pessia M, Bertini E, Petrucci TC, and Ambrosini E. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts protein-1 regulates epidermal growth factor receptor signaling in astrocytes. Hum Mol Genet. 2016 Apr 15; 25(8): 1543-58. doi: 10.1093/hmg/ddw032
• Brignone MS, Lanciotti A, Camerini S, De Nuccio C, Petrucci TC, Visentin S, and Ambrosini E. MLC1 protein: a likely link between leukodystrophies and brain channelopathies. Front Cell Neurosci. 2015 Apr 1; 9: 66. doi: 10.3389/fncel.2015.00106
• Brignone MS, Lanciotti A, Visentin S, De Nuccio C, Molinari P, Camerini S, Diociaiuti M, Petrini S, Minnone G, Crescenzi M, Laudiero LB, Bertini E, Petrucci TC, and Ambrosini E. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts protein-1 modulates endosomal pH and protein trafficking in astrocytes: relevance to MLC disease pathogenesis. Neurobiol Dis. 2014; 66: 1-18. doi: 10.1016/j.nbd.2014.02.003
• Petrini S, Minnone G, Coccetti M, Frank C, Aiello C, Cutarelli A, Ambrosini E, Lanciotti A, Brignone MS, D'Oria V, Strippoli R, De Benedetti F, Bertini E, Bracci-Laudiero L. Monocytes and macrophages as biomarkers for the diagnosis of megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Mol Cell Neurosci. 2013; 56: 307-321. doi: 10.1016/j.mcn.2013.07.001
• Lanciotti A, Brignone MS, Bertini E, Petrucci TC, Aloisi F, and Ambrosini E. Astrocytes: emerging stars  in leukodystrophy pathogenesis. Transl Neurosci. 2013; 4: 144-164. doi: 10.2478/s13380-013-0118-1
• Lanciotti A, Brignone MS, Molinari P, Visentin S, De Nuccio C, Macchia G, Aiello C, Bertini E, Aloisi F, Petrucci TC, and Ambrosini E. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts protein 1 functionally cooperates with the TRPV4 cation channel to activate the response of astrocytes to osmotic stress: dysregulation by pathological mutations. Human molecular genetics. 2012; 21(10): 2166-2180. doi: 10.1093/hmg/dds032
• Brignone MS, Lanciotti A, Macioce P, Macchia G, Gaetani M, Aloisi F, Petrucci TC, and Ambrosini E. The β1 subunit of the Na,K-ATPase pump interacts with megalencephalic leucoencephalopathy with subcortical cysts protein 1 (MLC1) in brain astrocytes: new insights into MLC pathogenesis. Human molecular genetics. 2011; 20(1): 90-103. doi: 10.1093/hmg/ddq435
• Lanciotti A, Brignone MS, Camerini S, Serafini B, Macchia G, Raggi C, Molinari P, Crescenzi M, Musumeci M, Sargiacomo M, Aloisi F, Petrucci TC, and Ambrosini E. MLC1 trafficking and membrane expression in astrocytes: role of caveolin-1 and phosphorylation. Neurobiology of disease. 2010; 37(3): 581-595. doi: 10.1016/j.nbd.2009.11.008
• Ambrosini E, Serafini B, Lanciotti A, Tosini F, Scialpi F, Psaila R, Raggi C, Di Girolamo F, Petrucci TC, Aloisi F. Biochemical characterization of MLC1 protein in astrocytes and its association with the dystrophin-glycoprotein complex. Molecular and cellular neuroscience. 2008; 37(3): 480-493. doi: 10.1016/j.mcn.2007.11.003

Progetti in corso

“Primary astrocyte dysfunction in MLC leukodystrophy: exploring shared pathological mechanisms leading to myelin degeneration in astrocytopathies"
Principal Investigator: Angela Lanciotti
ISS5x1000_21- 949432e8c9be

"Primary astrocyte defects in MLC leukodystrophy: searching for shared pathological mechanisms of myelin degeneration in astrocytopathies"
Principal Investigator: Angela Lanciotti
GR-2021-12373946

Terapie rimielizzanti
La rimielinizzazione è il meccanismo che permette di ricreare l’involucro di mielina intorno ai prolungamenti delle cellule nervose, gli assoni, ristabilendo la loro funzionalità. Questo processo rigenerativo è mediato da una popolazione di cellule staminali presenti nel cervello, i progenitori degli oligodendrociti, che si differenziano in cellule mature capaci di formare nuova mielina in risposta a un danno. La rigenerazione della mielina avviene in maniera piuttosto efficiente nelle fasi iniziali della sclerosi multipla, mentre risulta spesso compromessa con il progredire della malattia, lasciando gli assoni permanentemente demielinizzati e vulnerabili alla degenerazione.
Attraverso l’analisi di farmaci in uso per altre patologie, i nostri studi si propongono di identificare i composti che sono in grado di promuovere il differenziamento dei progenitori degli oligodendrociti in modelli sperimentali di sviluppo e demielinizzazione del sistema nervoso centrale e di studiare il meccanismo di azione alla base della loro attività. Attualmente, il nostro interesse è rivolto ad alcuni farmaci neuroprotettivi finora non analizzati per la loro attività rimielinizzante, come ad esempio l’edaravone, un farmaco approvato per l'ictus ischemico acuto e la sclerosi laterale amiotrofica in Giappone e USA.
L’utilizzo alternativo (o riposizionamento) di farmaci preesistenti offre l’opportunità di portare sul mercato nuove soluzioni terapeutiche con tempi e costi molto ridotti rispetto allo sviluppo di nuovi farmaci.
La ricerca sulle terapie rimielinizzanti è attualmente finanziata dal Ministero dell’Università e della Ricerca all’intero dei Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale (PRIN - grant no. 2017NSXP8J) e si inserisce nelle attività della Progressive MS Alliance (PMSA - grant no. PA‐1604‐08492), una rete di collaborazione a livello mondiale che si propone di accelerare la scoperta di farmaci per le forme progressive di sclerosi multipla.
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Pubblicazioni

• Olla S, Steri M, Formato A, Whalen MB, Corbisiero S and Agresti C. Combining human genetics of multiple sclerosis with oxidative stress phenotype for drug repositioning. Pharmaceutics. 2021 Dec 2; 13(12):2064. doi: 10.3390/pharmaceutics13122064.
• Agresti C, Mechelli R, Olla S, Veroni C, Eleuteri C, Ristori G, Salvetti M. Oxidative Status in Multiple Sclerosis and Off-Targets of Antioxidants: the Case of Edaravone. Curr Med Chem. 2020; 27: 2095-2105. doi: 10.2174/0929867326666190124122752
• Eleuteri C, Olla S, Veroni C, Umeton R, Mechelli R, Romano S, Buscarinu MC, Ferrari F, Calò G, Ristori G, Salvetti M, Agresti C. A staged screening of registered drugs highlights remyelinating drug candidates for clinical trials. Sci Rep. 2017; 7: 45780. doi: 10.1038/srep45780

Link utili

• Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) 

• International Progressive MS Alliance

Dipartimenti e Centri coinvolti

Dipartimento Neuroscienze

Dipartimento Ambiente e Salute

Dipartimento sicurezza alimentare, nutrizione e sanità pubblica veterinaria

Centro nazionale ricerca e valutazione preclinica e clinica dei farmaci

Centro Nazionale per la prevenzione delle malattie e la promozione della salute

Centro di Riferimento per la medicina di genere

Centro Nazionale Health Technology Assessment

Centro Nazionale per la sperimentazione ed il benessere animale

Servizio grandi strumentazioni e core facilities

Unità di Bioetica

Il termine demenza denota un persistente e spesso progressivo deterioramento delle funzioni intellettive e cognitive con conservazione dello stato di coscienza vigile e della percezione, che interferisce profondamente con le attività sociali, lavorative e di relazione del malato. Durante il decorso clinico, la persona affetta da demenza va incontro alla perdita dell'autonomia e dell'autosufficienza, specie se compaiono segni neurologici invalidanti. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha inserito la demenza tra le 5 patologie neurologiche e psichiatriche più invalidanti, con una prevalenza mondiale stimata di oltre 35 milioni di persone affette. Il Ministero della Salute riporta che in Italia circa 1 milione di persone siano affette da demenza con circa 3 milioni di persone direttamente o indirettamente coinvolte nell’assistenza delle persone con demenza.

Rilevanza

La comparsa della demenza è un epifenomeno causato dalla sofferenza o morte di alcune popolazioni di cellule nervose ma la causa del danno neuronale è molteplice ed è quindi necessario sviluppare terapie mirate per ogni forma di demenza. E’ altresì importante sviluppare nuove metodologie diagnostiche per una corretta e precoce diagnosi di demenza basata su tecniche molecolari innovative.

In Italia, nel gennaio 2015 e nel luglio 2016 sono stati approvati rispettivamente dalla Conferenza Unificata il Piano Nazionale delle Demenze ed il Piano Nazionale delle Malattie Croniche, due documenti di notevole rilevanza in termini di sanità pubblica orientati a promuovere una migliore assistenza e ad una riorganizzazione dei servizi socio-sanitari nella logica di un Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale.

Nel mese di Maggio 2017, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha adottato il Piano globale sulla demenza 2017-2025 che punta a dare una risposta globale al crescente impatto della demenza.

Missione e obiettivi della SMT sulle demenze

La missione della SMT DEMENZE è di convogliare e favorire l’integrazione delle competenze scientifiche e di sanità pubblica presenti in ISS nel campo delle demenze, promuovendo la ricerca scientifica al fine di identificare fattori di rischio per suggerire misure di prevenzione e identificare nuovi bersagli terapeutici. Alcuni grandi passi sono stati compiuti nel campo della patogenesi, diagnostica e ricerca di fattori di rischio ambientale e genetico ma con la costituzione di una struttura interdipartimentale che si occupi in modo coordinato delle demenze integrando competenze multidisciplinari, sarà possibile aggiungere nuovi e importanti tasselli per cominciare a scardinare la piaga della demenza, potendo disporre di una massa critica per la presentazione di proposte progettuali in diversi ambiti di ricerca.

Progetti in corso

Generazione di neuroni umani chimicamente derivanti da fibroblasti (ciNs) di pazienti con patologie neurologiche per studi di patogenesi, test diagnostici e farmacologici

E’ ormai noto che ogni cellula somatica conserva tutte le informazioni necessarie per sostenere un processo di riprogrammazione chiamato transdifferenziamento. Recentemente, un numero elevato di piccole molecole è stato identificato come in grado di riprogrammare cellule somatiche e determinarne il transdifferenziamento verso un fenotipo neuronale. La generazione di neuroni umani derivanti dalla diretta conversione di fibroblasti prelevati mediante una piccola biopsia della pelle di pazienti, senza l’uso di fattori genetici esogeni (ciNs), rappresenta uno strumento essenziale per lo sviluppo di modelli alternativi di patologie neurologiche.

Le demenze neurodegenerative sono caratterizzate dalla formazione e accumulo nel SNC di conformeri patologici diversi a seconda del tipo di malattia, beta-amiloide, alfa-sinucleina, tau e prione che tuttavia non sono facilmente identificabili e misurabili in tessuti biologici facilmente accessibili o nei liquidi biologici.

Nei nostri laboratori abbiamo utilizzato fibroblasti, provenienti dal Coriell Institute Biobank (USA), di pazienti affetti da Malattia di Alzheimer Familiare (FAD), pazienti con Morbo di Parkinson (PD) e soggetti di controllo di età confrontabile, direttamente convertiti in neuroni, al fine di sviluppare un nuovo test diagnostico a basso costo e poco invasivo rispetto ad altre metodiche come quelle di imaging e la ricerca di marcatori nel liquor. Il confronto tra cellule riprogrammate da fibroblasti di soggetti di controllo, pazienti FAD e pazienti PD, ha infatti evidenziato la conservazione e l’espressione dei conformeri neurotossici quali la beta-amiloide, la proteina Tau iper-fosforilata e la alfa-Sinucleina esclusivamente nei ciNs provenienti da pazienti e solo dopo il transdifferenziamento in cellule neuronali.

Al fine di completare la caratterizzazione dei ciNs e individuare possibili marcatori precoci per l’AD e il PD, effettueremo uno studio funzionale dei ciNs, valutando le caratteristiche elettrofisiologiche e studieremo la dinamica mitocondriale.

Inoltre, stiamo mettendo a punto la coltura di ciNs in microfluidica che consiste nella coltivazione delle cellule in piccoli canali, microtubi in polidimetilsilossano, del diametro di 1.5 mm (chip). Il vantaggio è rappresentato dal fatto che quando le cellule si trovano in uno spazio confinato possono essere riprogrammate più efficientemente e rapidamente, utilizzando molti meno reagenti e con un risparmio di oltre cento volte rispetto alle tecnologie convenzionali. Tale sistema rappresenterebbe uno strumento diagnostico utile per valutazioni su larga scala di cellule provenienti da molteplici pazienti.

Progetto finanziato da “Bando Ricerca Indipendente ISS 2020-2022”

Ruolo svolto dai meccanismi di riparazione del DNA nella plasticità sinaptica e nella patogenesi della malattia di Alzheimer

La mancata riparazione di danni al DNA e la presenza di difetti nel funzionamento dei sistemi di riparazione del DNA sono implicati nella morte neuronale osservata in diverse malattie neurodegenerative tra cui la malattia di Alzheimer (AD). Nei neuroni, la formazione e/o la riparazione di danni al DNA può avere un ruolo specifico nei processi cognitivi. In particolare è stato osservato come la formazione di rotture a doppio filamento del DNA (DSBs) è causata dalla normale attività cerebrale e costituisce un processo fisiologico necessario per i processi di apprendimento e memoria. D’altra parte, livelli patologici del peptide beta amiloide (Abeta), uno dei principali responsabili dell’AD, aumentano il danno al DNA mediante l’induzione di un’attività sinaptica anormale.

Nei neuroni, i DSB sono riparati dalla “not homologous end joining (NHEJ)”, un sistema di riparazione basato sul complesso della proteina chinasi DNA-dipendente (DNA-PK). Una riduzione dell’attività della NHEJ è stata osservata sia in cervelli di soggetti anziani che di pazienti AD ed è stato da noi dimostrato che il trattamento con Abeta di cellule neuronali causa l’inibizione dell’attività e della funzione della DNA-PK.

Sebbene la DNA-PK sia una proteina prevalentemente nucleare, alcuni studi hanno dimostrato come quantità significative di questa proteina siano presenti a livello delle membrane cellulari, suggerendo un ruolo alternativo a quello di riparazione del DNA. Dati preliminari del nostro laboratorio mostrano infatti come la DNA-PK sia presente nelle membrane sinaptiche di ippocampo e corteccia, sia murina che umana, e sia in grado di legare diverse proteine coinvolte nella plasticità sinaptica quali le subunità recettoriali NMDAR1, NMDA2A e GluR1 e la proteina PSD-95. Esperimenti effettuati su un modello murino difettivo per l’attività funzionale della DNA-PK (topi KO DNA-PKcs -/-), hanno inoltre mostrato come il potenziamento a lungo termine (LTP), correlato elettrofisiologico dei processi di apprendimento e memoria, sia fortemente ridotto nei topi KO.

I dati ottenuti suggeriscono pertanto un ruolo della DNA-PK nella patogenesi di AD e nei deficit cognitivi associati a tale patologia e prospettano l’aumento della sua attività come un nuovo potenziale approccio terapeutico. Obiettivi principali di questo progetto sono pertanto: (i) identificare il ruolo del complesso della DNA-PK nella patogenesi dell’AD e nella plasticità sinaptica; (ii) identificare il complesso della DNA-PK come nuovi biomarcatori periferici di AD e proporre l’aumento dell’attività della DNA-PK come nuovo approccio terapeutico per contrastare i deficit cognitivi associati all’AD.

Progetto finanziato da MIUR: “Nuovi biomarker diagnostici e terapeutici delle malattie neurodegenerative”

Identificazione di fattori di rischio genetici

La percentuale di forme genetiche in alcuni tipi di demenza può superare il 10-20% dei casi, ma a volte è difficile diagnosticare queste forme solo sulla base della storia familiare (assenza di entrambi i genitori in malattie con insorgenza nell'età adulta, penetranza variabile e incompleta della mutazione, forme familiari con mutazione non nota). Negli ultimi anni oltre 200 diversi geni sono stati associati alla patogenesi della demenza ma solo una piccola parte di questi è considerata gene mendeliano di rischio.

Studi strutturali e di genomica funzionale hanno dimostrato, infatti, l'influenza di molti geni sulla patogenesi di varie forme di demenza e sull'espressione del fenotipo. Lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo è essenziale per la valutazione dell'impatto effettivo di specifiche varianti polimorfiche di un particolare gene sulla manifestazione clinica della malattia e sulla risposta terapeutica (www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM; www.alzgene.org). Infatti, vari studi descrivono una variabilità fenotipica nei membri della stessa famiglia o in famiglie diverse portatori della stessa mutazione. Questa variabilità è probabilmente influenzata da una pletora di fattori di rischio distribuiti tra i diversi geni che influenzano diverse vie biochimiche e quindi eziologia e patogenesi.

Pertanto, in collaborazione con diversi gruppi clinici coinvolti nel reclutamento dei pazienti, si propone di:

• sequenziare tutti i geni noti associati a demenza in casi atipici o giovanili di AD per identificare sottogruppi omogenei (endofenotipi) anche nelle forme "sporadiche" con lo scopo di facilitare la diagnosi differenziale tra le varie forme di demenza e la stratificazione dei pazienti in futuri trial clinici. La genotipizzazione sarà ottenuta per mezzo di sequenziamento di nuova generazione (miSeq, IonTorrent) e con sequenziamento di Sanger
• studiare famiglie con storia di demenza sia in assenza che in presenza di un gene di patologia noto, per l'identificazione di nuovi geni di rischio o modulatori del fenotipo (ad esempio l'età di insorgenza o il tasso di progressione della malattia) per mezzo di Whole Exome sequencing e/o Whole Transcriptome sequencing
• studiare i fattori epigenetici in pazienti mutati che possano spiegare la variabilità fenotipica inter e intra-familiare

Pubblicazioni

Mollinari C, Merlo D. “Direct Reprogramming of Somatic Cells to Neurons: Pros and Cons of
Chemical Approach. Neurochemical Research. 2021; 46(6). doi: 10.1007/s11064-021-03282-5

Lu J, Li Y, Mollinari C, Garaci E, Merlo D, Pei G. Amyloid-β oligomers-induced mitochondrial 
DNA repair impairment contributes to altered human neural stem cell differentiation [Abstract]. 
Current Alzheimer Research. 2019; 16(10). doi: 10.2174/1567205016666191023104036

Mollinari C, Zhao J, Lupacchini L, Garaci E, Merlo D, Pei G. Transdifferentiation: a new promise for neurodegenerative diseases. Cell Death & Disease. 2018; 9(8):830.  doi: 10.1038/s41419-018-0891-4.

De Chiara G, Racaniello M, Mollinari C, et al. Herpes Simplex Virus-Type1 (HSV-1) Impairs DNA Repair in Cortical Neurons. Front Aging Neuroscience. 2016; 8:242

Merlo D, Cuchillo-Ibañez I, Parlato R, Rammes G. DNA Damage, Neurodegeneration, and Synaptic Plasticity. Neural Plasticity. 2016; 2016:1206840. doi: 10.1155/2016/1206840

Narciso L, Parlanti E, Racaniello M, Simonelli V, Cardinale A, Merlo D and Dogliotti E. The Response to Oxidative DNA Damage in Neurons: Mechanisms and Disease. Neural Plasticity. 2016;2016:3619274. doi: 10.1155/2016/3619274

Merlo D, Mollinari C, Racaniello M, Garaci E, Cardinale A. DNA Double Strand Breaks: A Common Theme in Neurodegenerative Diseases. Curr Alzheimer Res. 2016; 13(11):1208-1218

Cardinale C, Racaniello M, Saladini S, De Chiara G, Mollinari C, Maria Chiara de Stefano MC, Pocchiari M, Garaci E, Merlo D. Sublethal doses of b-amyloid peptide abrogate DNA-dependent Protein Kinase activity. Journal of Biological Chemistry. 2012; 287: 2618-2631

Racaniello M, Cardinale A, Mollinari C, D’Antuono M, De Chiara G, Tancredi V, Merlo D.  Phosphorylation changes of CaMKII, ERK, AKT kinases and CREB activation during early long-term potentiation at Schaffer collateral-CA1 mouse hippocampal synapses. Neurochemical Researcj. 2010; 35: 239-246

Link utili 
Ministero della salute. Demenze
Osservatorio delle demenze dell'Istituto Superiore di Sanità. Le demenze
Alzheimer's Association. Che cos’è la demenza?