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Malattie infettive, HIV

Malattie infettive, HIV

L'Istituto Superiore di Sanità (ISS) è in prima linea nella lotta contro gli agenti infettivi che, cambiando continuamente nel tempo, rendono necessario un aggiornamento costante delle priorità di azione.

L'ISS attua interventi di sorveglianza, prevenzione e controllo nei confronti di malattie emergenti come quelle derivanti dalla comparsa e diffusione di agenti biologici antibiotico-resistenti, di comune riscontro in ambiente nosocomiale, e di quelli trasmessi da vettori, quali chikungunya, dengue e west nile.

Le malattie prevenibili da vaccino rappresentano una percentuale rilevante, seppur attualmente ridotta grazie all'efficacia di idonei interventi, di patologie sulle quali è importante mantenere alta l’attenzione.

Le epatiti virali e le infezioni sessualmente trasmesse, quali l'infezione papillomavirus umano (HPV), sono un esempio paradigmatico di infezioni croniche che possono determinare la comparsa di malattie degenerative e persino tumori. Per alcune di esse, quali l’infezione da virus dell'epatite B (HBV) e da HPV, è disponibile un vaccino.

Infine, tra le malattie infettive vanno considerate anche le malattie neglette, presenti in molte aree del mondo, prime fra tutte le parassitosi intestinali e l'echinococcosi.

Per quanto riguarda l'HIV/AIDS, la terapia antiretrovirale (ART), benché abbia salvato milioni di vite, non elimina l'HIV né ristabilisce pienamente la funzione del sistema immunitario e ha effetti limitati se iniziata tardi o non assunta regolarmente.  

Per arrestare l'epidemia dell’HIV e assicurare a chi vive con l'infezione (circa 38 milioni di persone con l'HIV/AIDS nel mondo, di cui 20.6 milioni in Africa) migliori qualità e speranza di vita, l'ISS sviluppa strategie di sorveglianza, prevenzione e cura, coordinandosi con il Servizio sanitario nazionale (SSN), le Regioni, i Paesi in via di sviluppo e gli enti internazionali.

Gli obiettivi generali comprendono:

  • studio e sorveglianza della diffusione di HIV e delle sue varianti, e delle coinfezioni nella popolazione generale e in quelle vulnerabili
  • studio dei meccanismi dell'infezione, dello sviluppo di AIDS e delle malattie associate
  • ricerche per facilitare l'aderenza all'ART migliorandone l’efficacia e riducendone gli effetti collaterali
  • sviluppo di nuove strategie in grado di prevenire l'infezione, ridurne la progressione e potenziare l’efficacia dell'ART, in particolare vaccini preventivi e terapeutici.


null I serbatoi di HIV "latente"

Nonostante la terapia, HIV persiste in forma di virus "latente" invisibile ai farmaci e al sistema immune.

Benché l’uso di farmaci antiretrovirali nella terapia dell’infezione da HIV determini la soppressione della replicazione e della carica virale, il virus persiste indefinitamente nei cosiddetti “serbatoi” di virus latente. La sperimentazione del vaccino contro HIV basato sulla proteina Tat sviluppato al CNAIDS, tuttavia, ha mostrato il progressivo calo dei serbatoi nei volontari vaccinati. Il CNAIDS conduce pertanto studi volti a comprendere il ruolo della proteina Tat di HIV-1 nella genesi e nella persistenza di questi serbatoi, nello sforzo di contribuire ad allestire nuovi trattamenti per l’eradicazione del virus. 

L’infezione acuta con HIV è caratterizzata dalla comparsa di alti livelli di viremia e dal calo repentino dei linfociti T CD4+. Successivamente, il sistema immunitario diviene capace di “controllare”, almeno per un certo tempo, l’infezione abbassando la viremia e ripristinando in parte il numero delle cellule T CD4+. La terapia antiretrovirale (ART), per contro, è indispensabile per sopprimere completamente la replicazione del virus. Tuttavia, HIV è in grado di “nascondersi” in “compartimenti” cellulari e tissutali ove è presente in forma di DNA provirale “silente”, una forma del virus che non esprime alcuno dei propri geni (virus latente). Questi compartimenti, denominati serbatoi o “reservoir” virali, vengono generati assai precocemente nell’infezione e rimangono invisibili al sistema immunitario e alla terapia che hanno per bersaglio solo il virus replicante. I serbatoi di virus latente persistono dunque indefinitamente, anche dopo l’inizio della terapia ART.

Il principale serbatoio di virus latente è rappresentato dalle cellule T CD4+ “della memoria”. Macrofagi e cellule dendritiche sono, inoltre, in grado di accumulare e conservare al proprio interno per lunghi periodi di tempo particelle virali di HIV, proteggendole dal sistema immunitario, e rappresentano, pertanto, ulteriori importanti serbatoi di virus.
I serbatoi di virus latente non sono statici ma, al contrario, sono continuamente rimodellati; infatti, alcune delle cellule contenenti virus latente muoiono (“deplezione” del reservoir) per essere continuamente rimpiazzate da nuove cellule infettate latentemente (“ri-approvvigionamento” del reservoir). Questo processo dinamico assicura al virus il costante ed indefinito equilibrio dei serbatoi virali, anche nei soggetti in trattamento con i farmaci antiretrovirali. Si ritiene che la morte delle cellule reservoir sia prevalentemente determinata dalla loro naturale caducità, nonché dalla sporadica e casuale riattivazione spontanea del virus, un processo per il quale HIV latente “si risveglia” e ricomincia a replicare. La riattivazione sporadica del virus causa effetti “citopatici” che portano a morte le cellule o rende visibili le cellule infette al sistema immunitario che, eventualmente, le elimina. D'altra parte, si ritiene che il ri-approvvigionamento dei reservoir sia determinato dalla continua proliferazione di alcune delle cellule infettate latentemente, e dalla replicazione e infezione residua di HIV in certe aree degli organi linfoidi con bassi livelli di farmaci antiretrovirali insufficienti a sopprimere la replicazione virale. 

Allo scopo di eradicare i reservoir virali, sono state recentemente approntate specifiche strategie basate sulla somministrazione di composti in grado di riattivare HIV in pazienti trattati con farmaci antiretrovirali (strategie “shock-and-kill”). L’obiettivo di questi trattamenti è riattivare il virus per renderlo bersaglio del sistema immunitario e dei farmaci. Le sperimentazioni cliniche con questa strategia, tuttavia, hanno prodotto per ora risultati insoddisfacenti. Per contro, il trial vaccinale di fase II condotto dal CNAIDS ha indicato che il vaccino terapeutico Tat induce una significativa riduzione del DNA provirale (ovvero virus latente) nel sangue. A otto anni dalla vaccinazione, il DNA provirale si è ridotto fino al 90%, ed è sceso al di sotto della soglia di rilevazione in una o più misurazioni nel 33% dei volontari vaccinati. Questi risultati aprono nuove prospettive per l’allestimento di terapie cosiddette “funzionali” e per l’eradicazione del virus. Con questi studi il CNAIDS si propone di chiarire i meccanismi con cui il vaccino Tat agisce sui reservoir, allo scopo di identificare nuove cure contro HIV in grado di “attaccare” i serbatoi di virus latente ed eradicare l’infezione.