Terapie sperimentali per il sarcoma di Kaposi

Curare il sarcoma di Kaposi con gli inibitori della proteasi di HIV.

Il CNAIDS è da anni impegnato in studi volti a chiarire i meccanismi di insorgenza di sindromi e tumori associati all’infezione da HIV, quali il sarcoma di Kaposi (KS), allo scopo di sviluppare terapie innovative trasferibili anche alla popolazione generale. Questi studi indicano che gli inibitori della proteasi di HIV potrebbero essere usati per la terapia del KS (e di altri tumori) in persone infettate o non infettate da HIV.

Il sarcoma di Kaposi (KS) è un tumore associato all’infezione dal virus HHV8 e si caratterizza per intensa angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) e per la proliferazione di cellule “fusiformi” di origine endoteliale (ovvero, derivate dalle cellule che rivestono la parete dei vasi). Il KS insorge con accresciuta frequenza in soggetti anziani dell’area mediterranea (KS classico) o dell’Africa subsahariana (KS endemico o africano), nei trapiantati d’organo (KS post-trapianto) e nei pazienti infettati con HIV (AIDS-KS). In questi ultimi il KS assume un andamento particolarmente aggressivo. Il KS insorge in un contesto di disregolazione del sistema immunitario caratterizzato da ridotta sorveglianza immunologica, aumentata produzione di alcuni “mediatori diffusibili” dell’infiammazione, detti citochine infiammatorie, e di fattori che promuovono l’angiogenesi. Inoltre, il KS è caratterizzato dall’aumentata attività di alcuni enzimi deputati al “rimodellamento” della parte di tessuto non composta da cellule (la matrice extracellulare); questi enzimi, detti metalloproteasi della matrice (MMP), sono un bersaglio terapeutico importante per questa forma di tumore poiché sono responsabili dell’invasione dei tessuti da parte delle cellule neoplastiche. Nei soggetti HIV+, la proteina Tat di HIV è responsabile dell’aumentata frequenza e aggressività del AIDS-KS. Non vi è trattamento d’elezione per il KS e le terapie convenzionali manifestano elevata tossicità, hanno carattere palliativo ed efficacia parziale e temporanea.

Il CNAIDS è da tempo impegnato nello studio dei fattori che favoriscono l’insorgenza e la progressione del KS e, in particolare, dell’AIDS-KS. Gli studi condotti dal CNAIDS dimostrano che farmaci antiretrovirali appartenenti alla classe degli inibitori della proteasi di HIV (HIV-PI) esercitano effetti anti-angiogenici e anti-tumorali contro diversi tumori, indipendentemente dalla loro attività anti-HIV, indicando che questi farmaci potrebbero rappresentare nuovi candidati anti-tumorali.

Nell’ambito di questo programma, il CNAIDS ha condotto due sperimentazioni cliniche di fase 2 per il trattamento di pazienti HIV-negativi affetti da KS classico con l’HIV-PI indinavir in mono-terapia (per tumori in fase iniziale) o in combinazione con chemioterapia convenzionale (per i tumori in fase avanzata) ottenendo risultati di efficacia. In particolare, i risultati ottenuti indicano che il trattamento con HIV-PI è ben tollerato ed induce un’elevata frequenza di risposta nei soggetti con KS iniziale; la risposta al trattamento richiede elevati livelli plasmatici di farmaco ed è associata ad una significativa stabilizzazione dei livelli plasmatici di MMP e di fattori angiogenici, nonché ad una diminuzione del numero di cellule endoteliali circolanti, ritenute i precursori delle cellule fusiformi del KS. Nel KS in fase avanzata, invece, il trattamento con HIV-PI è efficace quando utilizzato in associazione a chemioterapia convenzionale, dopo riduzione della massa tumorale.

Il CNAIDS sta cercando di reperire fondi per proseguire questo programma con l’obiettivo di arrivare alla registrazione per l’uso degli HIV-PI nel KS classico. Questi studi consentiranno di trasferire al Servizio Sanitario Nazionale nuovi approcci e protocolli terapeutici basati su farmaci antiretrovirali in mono-terapia o in combinazione con farmaci citotossici per la terapia di tumori in fase iniziale o avanzata. Poiché i farmaci sono già commercializzati, il trasferimento dei protocolli alla pratica clinica potrà avvenire in tempi brevi, previa la registrazione degli HIV-PI per la nuova indicazione d’uso (“drug repositioning”).