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Cellule di melanoma ‘cannibali’ come le amebe
ISS 11 dicembre 2009
E’ stato scoperto un nuovo marker tumorale che potrebbe rappresentare il target di strategie innovative contro il cancro. Si tratta della proteina TM9SF4 il cui ruolo nei mammiferi e nell’uomo era del tutto sconosciuto. Questa proteina espressa in diversi tumori, è l’omologa umana di Phg1A, un gene delle amebe che in questi organismi è coinvolto nei processi nutritivi. Lo studio, pubblicato su Embo Reports, è opera di un team di ricercatori del Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità, coordinati da Stefano Fais.
La scoperta è il frutto di studi condotti dal gruppo di Fais, che avevano dimostrato come cellule ottenute da metastasi di melanoma umano cannibalizzano altre cellule, sia vive che morte, per alimentarsi. In pratica la capacità di cellule tumorali di nutrirsi di propri simili per poter sopravvivere è direttamente proporzionale con la malignità. Ciò suggeriva di conseguenza che i tumori maligni differiscono notevolmente dai tessuti normali, non solo nella loro capacità di vivere in assenza di ossigeno metabolizzando zuccheri, ma anche dalla loro capacità di far fronte all’assenza di nutrienti cibandosi di altre cellule. Di fatto, il cannibalismo è tipico di cellule metastatiche, consentendo solo a cellule in grado di cannibalizzare di sopravvivere anche in microambienti scarsamente vascolarizzati, poveri di nutrienti e ricchi di metabolici tossici.
Fino al lavoro pubblicato su EMBO Reports, e condotto da Francesco Lozupone, non vi erano state segnalazioni di proteine o geni specificamente coinvolti nel cannibalismo, non solo nell’uomo ma in tutti gli organismi complessi. Gli studi dell’ISS si sono quindi focalizzati su microorganismi unicellulari, che si sapeva fossero in grado di svolgere una attività fagocitica allo scopo di alimentarsi. Fra questi l’ameba Dictyostelium discoideum nel cui genoma era stato identificato un gene il cui prodotto ha un ruolo chiave nei processi di fagocitosi. L’omologo umano di questo gene,TM9SF4, ha dimostrato di essere un gene inattivo in condizioni normali, quindi non in grado di sintetizzare proteine. Di fatto il primo risultato di questo lavoro è stato che TM9SF4 è altamente espressa nelle cellule di melanoma metastatico, ma non è rilevabile nella pelle ed in altri tessuti sani. Bloccando l’attività di TM9SF4, si ottiene una inibizione del fenomeno del cannibalismo, con una conseguente reversione del fenotipo metastatico delle cellule di melanoma. TM9SF4 si localizza nelle vescicole acide delle cellule di melanoma, dove ne influenza significativamente il pH, contribuendo quindi all’insorgenza di quelle caratteristiche biochimiche tipiche dei tumori maligni, in particolare l’estrema acidità del microambiente in cui vivono.
L’incredibile analogia in alcune funzioni vitali e nel corredo genomico fra cellule tumorali maligne e microrganismi unicellulari, ha fatto avanzare agli autori l’ipotesi che i tumori sono più simili a colonie di amebe che agli organi da cui i tumori prendono origine. In poche parole le cellule cancerose possono essere considerate individui unici spesso impegnate in una lotta per la sopravvivenza, le une contro le altre, come succede fra gli organismi unicellulari.
L’effetto antitumorale dei PPI
Nello stesso filone di studi dedicato alle cellule tumorali, si colloca un’altra ricerca coordinata dallo stesso Fais, condotta da Angelo De Milito, e apparsa di recente sull’International Journal of Cancer. In questo caso gli studiosi si sono concentrati sull'effetto anti-neoplastico degli inibitori di pompa protonica (PPI), farmaci usati globalmente nella terapia dell’ulcera peptica. Il lavoro fornisce una prova pre-clinica, ottenuta su cellule di melanoma umano e melanomi umani fatti crescere in topi SCID, che alti dosaggi di PPI possono rappresentare un nuovo approccio anti-tumorale, totalmente privo di tossicità sistemica, ed alternativo alla chemioterapia specialmente lì dove troppo spesso la chemio fallisce. L’indagine rappresenta inoltre il background di studi clinici che si sta cercando di far partire.
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