RASopatie

Cosa sono le RASopatie? 

Le RASopatie sono una famiglia di malattie dello sviluppo clinicamente correlate causate da varianti costituzionali in geni la cui disregolazione influisce profondamente sullo sviluppo embrionale, l’organogenesi, la plasticità sinaptica e la crescita. Le principali condizioni che rientrano in questa famiglia di malattie genetiche sono la sindrome di Noonan, la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome di Costello, la sindrome di Noonan con lentiggini multiple, la sindrome di Mazzanti, la sindrome Legius e la Neurofibromatosi di tipo 1. Dal punto di vista clinico, queste malattie sono caratterizzate dalla presenza di dismorfismi facciali, cardiopatie congenite, cardiomiopatia ipertrofica, anomalie ectodermiche e scheletriche, disabilità intellettiva di entità variabile, ritardo di crescita e suscettibilità allo sviluppo di tumori rari, soprattutto in età pediatrica (solo per specifiche varianti in un numero ristretto di geni-malattia). 

La genetica delle RASopatie 

Le RASopatie sono causate da varianti in più di 20 geni che codificano per proteine coinvolte direttamente o indirettamente nella via RAS-MAP chinasi (MAPK). Questi disordini sono trasmessi come tratti autosomici dominanti, sebbene stiano emergendo forme recessive. L’eterogeneità genetica (i.e., varianti in geni diversi causano lo stesso quadro clinico) caratterizza la sindrome di Noonan (13 geni noti), ma anche la sindrome cardiofaciocutanea e la sindrome di Mazzanti. Per alcuni geni, varianti diverse si associano a quadri clinici distinti. Nella maggior parte dei casi le varianti insorgono de novo in uno dei due gameti; i casi familiari sono comuni solo nella sindrome di Noonan. 

Meccanismi patogenetici alla base delle RASopatie 

Sebbene la cascata RAS-MAPK risulti virtualmente iperattiva in quasi tutte le RASopatie, l'iperattivazione della via PI3K-AKT-mTOR e la funzione aberrante di altre vie di segnalazione intracellulare, quali ad esempio quelle mediate dalle RHO-GTPasi, contribuiscono alla patogenesi di queste malattie. 

Suscettibilità allo sviluppo di tumori 

Alcune RASopatie sono caratterizzate da suscettibilità allo sviluppo di neoplasie rare, soprattutto in età pediatrica, in particolare mielodisplasie, leucemia mielomonocitica giovanile, leucemia linfoblastica acuta e leucemia monocitica acuta. Più raramente, si osserva la comparsa di tumori solidi, quali rabdomiosarcoma e carcinoma vescicale nella sindrome di Costello, o tumori del sistema nervoso centrale nella sindrome di Noonan e nella Neurofibromatosi di tipo 1. L’aspetto più importante da considerare in sede di consulenza genetica e di diagnosi prenatale, tuttavia, è che solo un numero ristretto di varianti in specifici geni-malattia sono associate ad un rischio aumentato di sviluppare neoplasie rispetto alla popolazione generale. 

Comprensione dei meccanismi patogenetici e ricerca di nuovi geni-malattia 

Nonostante negli ultimi 20 anni, nei laboratori ISS e OPBG, siano stati identificati più di 15 geni associati a RASopatie, il 20% dei pazienti è privo di diagnosi molecolare. Ciò significa che altri geni sono implicati nella patogenesi di queste malattie. La ricerca che stiamo conducendo è volta all’identificazione di nuovi geni-malattia tramite tecnologie NGS e alla comprensione dei meccanismi patogenetici con l’utilizzo di modelli in vitro (proteine ricombinanti, colture cellulari) e in vivo (C. elegans, tag alla pagina). Oltre a fornire nuove conoscenze, la nostra ricerca ha un impatto sulla qualità di vita dei pazienti e delle famiglie, permettendo di giungere tempestivamente a diagnosi, definire la storia naturale della malattia e sviluppare nuove terapie. 

Team 

• Emilia Stellacci, Primo Ricercatore (OMM) 
• Elisabetta Flex, Primo ricercatore (OMM) 
• Simone Martinelli, Primo ricercatore (OMM) 
• Alessandro Bruselles, Primo ricercatore (OMM) 
• Viviana Cordeddu, Ricercatore (OMM) 
• Luca Pannone, Ricercatore TD (OMM) 
• Giovanna Carpentieri, CTER (OMM) 
• Martina di Rocco, CTER (OMM) 
• Valentina Muto (OMM) 
• Simona Coppola, Primo Ricercatore (CNMR) 
• Erika Zara, Ricercatore a contratto (CNMR/OPBG)