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Scoperto un nuovo gene responsabile della sindrome di Noonan
ISS 7 dicembre 2009
E’ stato identificato un nuovo gene (NRAS) responsabile della sindrome di Noonan, una malattia genetica dello sviluppo che colpisce circa un bambino ogni 2.500. Lo studio, cofinanziato da Telethon e dal recente accordo bilaterale Italia (Istituto Superiore di Sanità)-USA (National Institute of Health) per la ricerca sulle malattie rare, è nato dalla stretta collaborazione tra l'equipe di ricercatori diretti da Marco Tartaglia dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma, il gruppo guidato da Martin Zenker dell’Università di Erlangen e dell’Università di Magdeburg, e quello di Mohammad Ahmadian dell’Università di Düsseldorf, ed è stato pubblicato sulla rivista Nature Genetics.
Il dottor Tartaglia, in collaborazione con Bruce Gelb della Mount Sinai School of Medicine di New York, aveva già identificato nel 2001 il primo gene-malattia, responsabile del 50% dei casi di sindrome di Noonan, PTPN11. Nel corso degli ultimi quattro anni, i team diretti dagli stessi due ricercatori avevano identificato altri cinque geni coinvolti in questa malattia (KRAS, SOS1, RAF1, BRAF e SHOC2), tutti codificanti per proteine aventi un ruolo chiave nell’attivazione della medesima via di trasduzione del segnale, la cascata RAS-MAPK. Con l’identificazione di NRAS la percentuale di pazienti affetti per i quali è nota la causa molecolare della malattia ha superato il 75%.
I ricercatori hanno studiato un’ampia coorte di pazienti affetti da sindrome di Noonan e privi di mutazioni nei geni precedentemente identificati, scoprendo che NRAS risulta mutato in una piccola percentuale di casi. Questo gene, frequentemente alterato nei tumori, codifica per una proteina intracellulare che svolge un ruolo chiave nella regolazione di processi biologici quali la proliferazione e il differenziamento cellulare. Studi funzionali hanno permesso di dimostrare che le mutazioni di NRAS identificate nello studio promuovono iperattivazione della proteina che porta in ultima analisi disregolazione della via di trasduzione del segnale. Recentemente, mutazioni negli altri geni della famiglia, HRAS e KRAS, sono state individuate rispettivamente in pazienti con sindrome di Costello e sindrome cardio-facio-cutanea, malattie genetiche clinicamente correlate alla sindrome di Noonan. In modo analogo a quanto osservato per le mutazioni germinali di KRAS, anche i difetti di NRAS associati a sindrome di Noonan non coinvolgono residui normalmente mutati nei tumori, suggerendo un diverso ruolo funzionale delle due classi di mutazioni.
La presente ricerca, oltre a dimostrare il ruolo cruciale giocato da NRAS durante lo sviluppo embrionale, suggerisce come l’attivazione della via di trasduzione del segnale mediata da RAS rappresenti un meccanismo patogenetico comune a questo gruppo di malattie genetiche. Questa scoperta, avrà importanti implicazioni diagnostiche e prognostiche, e renderà possibile una più corretta gestione clinica dei pazienti. “Lo studio delle malattie genetiche dello sviluppo è fondamentale – afferma Tartaglia – considerando che esse sono responsabili di circa un terzo della mortalità infantile. La comprensione delle cause molecolari della sindrome di Noonan – prosegue – è il punto di partenza per una corretta diagnosi della malattia, follow-up dei pazienti e per lo sviluppo di nuove possibili strategie terapeutiche volte soprattutto al trattamento dei difetti cardiaci e al miglioramento della qualità di vita degli individui affetti. Ad oggi, abbiamo identificato molti dei geni coinvolti, ma per il 25% dei pazienti l’origine molecolare della malattia resta ancora un mistero. Il nostro impegno è attualmente volto non solo all’identificazione di nuovi geni-malattia, ma anche alla comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari sottostanti la sua patogenesi e allo sviluppo di future terapie. Su ciascuno di questi temi - conclude Tartaglia - abbiamo in cantiere diverse linee di ricerca molto promettenti”.
Cos’è la sindrome di Noonan
La sindrome di Noonan è una condizione genetica descritta per la prima volta all’inizio degli anni sessanta da Jacqueline Noonan, cardiologa pediatra dell’Università del Kentucky, che notò nei pazienti che giungevano alla sua osservazione per una patologia cardiaca (la stenosi della valvola polmonare) la presenza di caratteristiche facciali simili, associate con bassa statura, anomalie scheletriche e deficit dello sviluppo psicomotorio.