Scoperto gene alla base delle più frequenti forme recessive dei disturbi del neurosviluppo, primo passo per diagnosi più rapide e future terapie

Fino al 10% dei casi di disturbi del neurosviluppo recessivi, che colpiscono i bambini con diversi tipi di sintomi, è riconducibile ad una alterazione di un piccolo gene non codificante chiamato RNU2-2. La scoperta, che rappresenta il primo passo per una diagnosi più rapida e future terapie, si deve ai ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità e dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, in collaborazione con colleghi della Icahn School of Medicine at Mount Sinai e della Stanford University. Lo studio che descrive la nuova sindrome, frutto di una vasta rete internazionale che ha coinvolto anche numerosi centri di ricerca europei, è stato pubblicato sulla rivista Nature Genetics.

La malattia presenta una notevole variabilità clinica. I sintomi possono differire da bambino a bambino, probabilmente in relazione al tipo di alterazione genetica. Tra le manifestazioni più comuni si osservano ipotonia, ritardi nello sviluppo e difficoltà nel linguaggio. In alcuni casi si riscontrano lievi difficoltà di apprendimento o tratti dello spettro autistico; in altri possono comparire epilessia, disturbi del movimento o difficoltà nella deambulazione. Le neuroimmagini cerebrali possono risultare inizialmente normali, ma mostrare alterazioni nel tempo. Nei quadri più severi possono inoltre emergere problemi di alimentazione o difficoltà respiratorie. Questa ampia gamma di sintomi riflette il diverso impatto che le varianti implicate nella malattia possono avere su ciascun individuo.

I ricercatori hanno scoperto che il disturbo è causato dalla quasi totale assenza di una corta sequenza di RNA, chiamata U2-2, prodotta dal gene RNU2-2. I bambini affetti ereditano generalmente una copia alterata del gene da ciascun genitore sano: è proprio la combinazione delle due varianti a compromettere il corretto sviluppo cerebrale.

La scoperta ha un valore clinico reale, perché sapere qual è il difetto genetico alla base del disturbo evita esami inutili e ritardi nella diagnosi. Inoltre, essendo una malattia recessiva, la scoperta del gene è utile nel counseling genetico prenatale o pre-impianto: se entrambi i genitori sono portatori di un allele alterato il rischio di malattia per il figlio è del 25%. Inoltre, avere una diagnosi molecolare è il prerequisito per eventuali futuri approcci terapeutici.

“Questo studio offre nuovi strumenti per arrivare alla diagnosi in un gruppo di malattie, come quelle del neurosviluppo, le cui basi molecolari sono ancora largamente sconosciute”, afferma Alessandro Bruselles, ricercatore dell’ISS e tra gli autori dello studio. “La scoperta apre inoltre nuove prospettive per comprendere il ruolo delle regioni del genoma che non codificano per proteine, ancora poco esplorate come causa di malattia”.

“La scoperta del coinvolgimento dei geni RNU2-2 e RNU4-2 nelle malattie del neurosviluppo rappresenta un importante passo in avanti nella comprensione delle cause genetiche delle disabilità intellettive. Per la prima volta, RNA non codificanti emergono come cause relativamente frequenti di malattie monogeniche. Questi piccoli RNA sono componenti essenziali della macchina che trasforma l’informazione contenuta nei geni nell’istruzione che permette la sintesi delle proteine, all’interno delle nostre cellule” commenta Marco Tartaglia, responsabile della Funzione di Genetica molecolare e Genomica funzionale del Bambino Gesù e coordinatore del team di ricercatori che ha contribuito allo studio. “È ragionevole aspettarsi che mutazioni che coinvolgono questi e altri geni non codificanti proteine possano spiegare una quota considerevole delle malattie che rimangono ancora oggi senza diagnosi”.