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Tumori

Tumori

I tumori prendono origine dall'alterazione di cellule che si moltiplicano e si diffondono sfuggendo ai meccanismi che mantengono l’equilibrio dei diversi organi. Esistono numerosi tipi di tumori che possono interessare praticamente qualunque organo e sono in genere classificati in benigni o maligni a seconda della capacità di invadere le strutture circostanti e organi più lontani. Il termine neoplasie comprende oltre ai tumori degli organi solidi anche quelli delle cellule del sangue come linfomi e leucemie. Alcuni tumori sono esclusivi o più frequenti nel genere maschile o in quello femminile e anche nella risposta alle terapie si possono osservare delle differenze tra i generi.

Nonostante i grandi successi ottenuti negli ultimi decenni con misure di prevenzione, diagnostica precoce e terapia, i tumori maligni continuano ad essere tra le prime cause di morte e di deterioramento della qualità della vita, complice anche l’allungamento della vita media poiché, in molti casi, l’incidenza aumenta con l’età. Per alcune neoplasie la mortalità si è ridotta marcatamente; per altre, nonostante il grande impegno della ricerca, rimane il bisogno di trovare nuove terapie più efficaci e specifiche.

La terapia dei tumori si basa essenzialmente su chirurgia, soprattutto nelle forme localizzate, radioterapie e farmaci. Individuando alterazioni molecolari (la genetica del tumore) o bersagli che siano presenti in misura esclusiva, o prevalente, sulle cellule tumorali, negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci mirati a colpire selettivamente le cellule tumorali. La prevenzione è fondamentale, studiando l’epidemiologia dei tumori si possono individuare fattori di rischio ambientali o legati agli stili di vita che si possono correggere per ridurre il rischio di sviluppare la malattia tumorale. 

L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) svolge attività di ricerca nel campo dell’oncologia, dell’ematologia e delle malattie genetiche, anche con indirizzo traslazionale.


null Design e sviluppo di anticorpi terapeutici

Gli anticorpi monoclonali sono uno strumento terapeutico che sta ottenendo un interesse sempre crescente e risultati soddisfacenti per il trattamento di tumori, malattie autoimmunitarie e infettive. Essi possono agire con meccanismi differenti a seconda dell’antigene, o porzione di esso, che viene riconosciuto e/o alle funzioni effettrici che inducono (ad esempio attivazione/blocco di pathways intracellulari, neutralizzazione virale, targeting di antigeni tumorali).

Il nostro gruppo di lavoro nel corso degli anni ha acquisito una solida esperienza nella selezione e caratterizzazione in vitro di anticorpi monoclonali umani, grazie alla tecnologia del “phage display” mediante l'uso di "repertori anticorpali artificiali" la cui complessità è vicina a quella di un sistema immunitario naturale. La natura dei reagenti ottenuti con questa metodologia fa sì che essi risultino poco o affatto immunogenici, e pertanto predisposti per un uso clinico. Tali prodotti sono frammenti anticorpali ricombinanti umani in formato di ‘single chain fragment variable’ (scFv), costitutiti cioè solo dalla porzione variabile della catena pesante di una immunoglobulina unita tramite un linker peptidico alla porzione variabile della catena leggera, e rappresentano la più piccola porzione anticorpale che conserva la specificità di legame con il proprio antigene. La loro flessibilità strutturale e la loro dimensione molecolare (30 kDa) estremamente ridotta rispetto alle immunoglobuline tradizionali (150 kDa), , rende queste molecole dei blocchi di partenza ‘monomerici’ estremamente versatili per lo sviluppo di più complessi costrutti multi-valenti, multi-specifici o multifunzionali.

Questa tecnologia di “phage display” è al centro di diversi progetti finanziati del nostro gruppo di ricerca. Stiamo sviluppando costrutti anticorpali bispecifici al fine di modulare la risposta immunitaria nel contesto di malattie croniche come l’infezione da HIV e i tumori. Questi costrutti sono progettati con l’obiettivo di interagire contemporaneamente con due recettori presenti sulla superficie della stessa cellula immunitaria, attivando/bloccando di conseguenze, due pathways indipendenti intracellulari che contribuiscono sinergicamente alla disfunzione del sistema immunitario.

Nell’ambito dei progetti finanziati dal Ministero della Salute, bando della ricerca finalizzata, sono stati finanziati due progetti: un progetto applica questa tecnologia per ottenere il blocco contemporaneo di più recettori cellulari della famiglia immono checkpoints allo scopo di revertire lo stato iporesponsivo di exhaustion delle cellule T antigene specifiche, un secondo progetto ha come obiettivo il blocco simultaneo dei recettori CCR5 e CCR2/CCL2 allo scopo di interferire con l’infiammazione, l’attivazione immunitaria e con la replicazione da HIV.

Parole chiave: HIV, Tumori, bispecific antibodies