TUBULINOPATIE

Cosa sono le tubulinopatie?

Le tubulinopatie sono malattie neurodegenerative ad esordio precoce causate da mutazioni in geni che codificano per α- e β-tubulina, proteine costituenti i microtubuli, o per proteine ad esse associate. I microtubuli (MT) sono elementi citoscheletrici dinamici necessari per molti processi cellulari. La loro funzione è critica nei neuroni, dove coordinano la proliferazione e la migrazione, mantengono la polarità neuronale, supportano il traffico intracellulare e contribuiscono alla trasduzione del segnale. Ad oggi sono stati identificati molti geni responsabili di queste patologie, ed il nostro gruppo, in collaborazione con l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, ne ha identificati due: TBCD e TBCE, codificanti proteine centrosomali necessarie per la formazione dell’eterodimero di αβ-tubulina. Le sindromi associate a questi geni sono caratterizzate da atrofia cerebrale e cerebellare, deficit cognitivi ed epilessia durante il primo anno di vita. Il quadro clinico nel tempo evolve verso una condizione di distonia e spasticità, causando nella sua forma più severa alterazioni importanti del neurosviluppo e tetraparesi. Al gene TBCE è associata anche atrofia muscolare spinale. 

Comprendere i meccanismi patogenetici e identificare nuovi geni e nuove terapie 

L’analisi funzionale delle proteine TBCD/TBCE mutate ha documentato un difetto nella stabilità e/o nella funzione della proteina a cui segue un’aberrante dinamica dei MT, un’alterata struttura del fuso mitotico associata a centrosomi significativamente più grandi e un’alterata divisione cellulare. Obiettivi delle nostre ricerche sono la valutazione del ruolo della proteina TBCD (WT e mutata) nella maturazione del centrosoma e identificazione dei suoi interattori e lo studio dell’impatto delle varianti patogenetiche sui processi cellulari MT-dipendenti come la progressione del ciclo cellulare, la divisione, la sopravvivenza e la stabilità genetica, la localizzazione degli organelli subcellulari, la biogenesi ciliare e il traffico intracellulare. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della malattia sarà mirata allo sviluppo di nuove terapie utilizzando farmaci esistenti o di nuova generazione in grado di modulare l’alterata dinamica microtubulare. Sono in corso anche studi per la caratterizzazione molecolare di nuovi geni malattia causativi le tubulinopatie. 

Responsabile scientifico 

• Elisabetta Flex – elisabetta.flex@iss.it 

Team 

• Giovanna Carpentieri, CTER (OMM) 
• Ludovica Piccinno, Dottoranda (OMM/Università “Tor Vergata”) 
• Beatrice Arasi, Ricercatore a contratto (OMM/OPBG) 
• Francesca Marcon, Primo Ricercatore (DAMSA) 
• Ester Siniscalchi, CTER (DAMSA) 
• Serena Cecchetti, Primo Ricercatore (FAST) 
• Serena Camerini, Primo Ricercatore (FAST)