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DIPARTIMENTI

Oncologia e Medicina molecolare

IL NEMATODE Caenorhabditis elegans (C. elegans)

Un piccolo verme per lo studio delle malattie genetiche

               "Avete percorso il cammino dal verme all'uomo, ma in voi c'è ancora molto del verme" 

                                                                                                                                           Friedrich Nietzsche, Così parlò Zarathustra

                                           
 

Perché C. elegans?

Caenorhabditis elegans (meglio noto come C. elegans) è un piccolo verme cilindrico appartenente al Phylum dei Nematodi, animali che in natura si sono adattati ad una spettacolare gamma di ambienti, dal suolo antartico all’intestino umano. In laboratorio, C. elegans vive su piastra, si nutre di batteri e può essere osservato ad uno stereomicroscopio. Sia gli embrioni che gli adulti sono trasparenti, caratteristica che rende questo organismo unico per lo studio dello sviluppo embrionale e del differenziamento cellulare. Nonostante le sue dimensioni ridotte, C. elegans possiede molti tipi di cellule specializzate, come le cellule nervose e muscolari, il che lo rende un modello straordinario per studiare come si sviluppano e maturano i tessuti negli organismi multicellulari. Nonostante il sistema nervoso sia estremamente semplice, dopo 50 anni dall’intuizione originaria di Sydney Brenner, sappiamo che il repertorio base di molecole strutturali e funzionali utilizzate nel sistema nervoso dei vermi e degli esseri umani è sorprendentemente simile. Non sorprende quindi che C. elegans si sia rivelato un modello estremamente utile in biologia dello sviluppo, genetica e neurobiologia, sia per comprendere i meccanismi biologici che per studiare la patogenesi delle malattie. Alcuni di questi studi hanno condotto al conferimento del premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina (2002, 2006, 2024) e per la chimica (2008). 

Responsabile

 

Team

  • Luca Pannone - CTER (OMM)
  • Martina Di Rocco - CTER (OMM)
  • Francesca Carmen Follo - Dottoranda (OMM)
  • Chiara Ritarossi - Dottoranda (DAMSA/OMM)
  • Aurora Ruggeri - Ricercatore a contratto (OMM/OPBG)
  • Sonia Maraschin - Tesista (FAST/OMM)


Linee di ricerca principali


 

 

C. elegans come modello per le encefalopatie epilettiche e i disordini del movimento

Le “sinaptopatie” sono un gruppo di malattie genetiche rare ad insorgenza per lo più infantile, caratterizzate da un quadro neurologico severo che include epilessia, disordini del movimento, ipotonia e deficit cognitivi. Il nostro interesse è rivolto in particolare ai disordini postsinaptici causati da varianti nei geni ADCY5, GNAI1, GNAL, GNAO1, GNB1, PDE2A e PDE10A, codificanti proteine coinvolte nella via di segnalazione dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), che regolano l'omeostasi del secondo messaggero cAMP. Una seconda classe di “sinaptopatie” ha origine presinaptica ed è causata da difetti nella formazione delle vescicole sinaptiche. Fra queste, ci interessa in particolare il gene CLTC, che codifica la catena pesante della clatrina. Obiettivi delle nostre ricerche sono (i) comprendere i meccanismi patogenetici, (ii) chiarire la rilevanza clinica di varianti di significato incerto (VUS) e (iii) identificare nuove terapie.

 

C. elegans come modello per le RASopatie

Le RASopatie sono una famiglia di malattie dello sviluppo clinicamente correlate che condividono l’iperattivazione della via di trasduzione del segnale RAS-MAPK come principale meccanismo patogenetico. Questa via è ben conservata in C. elegans e mutazioni nei geni ortologhi dei geni umani associati a RASopatia causano fenotipi chiaramente visibili ad uno stereoscopio, rendendo il nematode un ottimo modello per (i) identificare nuovi pathway coinvolti nella patogenesi di queste malattie e nuovi geni-malattia e (ii) chiarire la rilevanza clinica di varianti di significato incerto (VUS). Attualmente, stiamo generando linee transgeniche e linee geneticamente modificate con varianti patogenetiche nei geni PTPN11, SHOC2, RRAS, MRAS, HRAS, MAPK1 e CDC42.

Responsabile scientifico 

  • Simone Martinelli Primo Ricercatore (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)

Collaboratori ISS

  • Elisabetta Flex Primo Ricercatore (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)
  • Luca Pannone Collaboratore Tecnico di Ricerca (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)

Pubblicazioni

  1. Franco-Romero et al. C16ORF70/MYTHO promotes healthy aging in C.elegans and prevents cellular senescence in mammals. J Clin Invest. 2024 Jun 13;134(15):e165814. doi: 10.1172/JCI165814. PMID: 38869949.
  2. Pannone et al. The recurrent pathogenic Pro890Leu substitution in CLTC causes a generalized defect in synaptic transmission in Caenorhabditis elegans. Front Mol Neurosci. 2023 May 31;16:1170061. doi:10.3389/fnmol.2023.1170061. PMID: 37324589.
  3. Di Rocco et al. Phenotypic Assessment of Pathogenic Variants in GNAO1 and Response to Caffeine in C. elegans Models of the Disease. Genes (Basel). 2023 Jan 26;14(2):319. doi: 10.3390/genes14020319. PMID: 36833246.
  4. Coppola et al. Mutations at the C-terminus of CDC42 cause distinct hematopoietic and autoinflammatory disorders. J Allergy Clin Immunol. 2022 Jul;150(1):223-228. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.024. PMID: 35157921.
  5. Prapaporn Jungtrakoon Thamtarana et al. Gain of Function of Malate Dehydrogenase 2 and Familial Hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):668-684. doi:10.1210/clinem/dgab790. PMID: 34718610.
  6. Di Rocco et al. Caenorhabditis elegans provides an efficient drug screening platform for GNAO1-related disorders and highlights the potential role of caffeine in controlling dyskinesia. Hum Mol Genet. 2022 Mar 21;31(6):929-941. doi: 10.1093/hmg/ddab296. PMID: 34622282.
  7. Lanza et al. C. elegans-based chemosensation strategy for the early detection of cancer metabolites in urine samples. Sci Rep. 2021 Aug 24;11(1):17133. doi: 10.1038/s41598-021-96613-z. PMID: 34429473.
  8. Morbidoni et al. Biallelic mutations in the TOGARAM1 gene cause a novel primary ciliopathy. J Med Genet. 2021 Aug;58(8):526-533. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-106833. PMID: 32747439.
  9. Motta et al. Enhanced MAPK1 Function Causes a Neurodevelopmental Disorder within the RASopathy Clinical Spectrum. Am J Hum Genet. 2020 Sep 3;107(3):499-513. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.06.018. PMID: 32721402.
  10. Martinelli et al. Co-occurring WARS2 and CHRNA6 mutations in a child with a severe form of infantile parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Mar;72:75-79. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.02.003. PMID: 32120303.
  11. Flex et al. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014 Aug 15;23(16):4315-27. doi: 10.1093/hmg/ddu148. PMID: 24705357.


Progetti satellite associati a dottorati di ricerca

 


 

 

C. elegans per lo studio della tossicità delle micro e nanoplastiche

(Università degli Studi di Napoli Federico II – BioPlast4Safe-PNC). 

L’esposizione sempre più diffusa a micro e nanoplastiche (MNP) è un potenziale fattore di rischio per la salute umana. Questo progetto utilizza approcci in vitro e in vivo per sviluppare e standardizzare un approccio metodologico adatto alla valutazione del rischio in una prospettiva “One Health”. C. elegans è utilizzato come modello 3R per valutare i potenziali effetti tossici dell’esposizione multigenerazionale e transgenerazionale alle MNP sulla funzione neuromuscolare e sullo stress ossidativo.

 

C. elegans per studiare l’effetto della microgravità sull’aggregazione proteica

(Università degli Studi di Roma “Sapienza” – Rome Technopole/ISS). 

A causa di fenomeni globali, quali l'inquinamento, i cambiamenti climatici e la sovrappopolazione, in un futuro non troppo lontano l'umanità potrebbe essere costretta ad affrontare viaggi nello Spazio sempre più lunghi, esponendosi a microgravità e radiazioni cosmiche che ne modificheranno la fisiologia. Nonostante i progressi nella biomedicina spaziale, la ricerca sugli effetti della microgravità in condizioni patologiche è ancora agli albori. Questo progetto mira a studiare come la microgravità influenzi la formazione di aggregati amiloidei, tipici della malattia di Alzheimer, utilizzando linee transgeniche di C. elegans che esprimono la proteina beta-amiloide umana (Aβ1-42) nel sistema nervoso o muscolare del nematode. Valuteremo inoltre se e come cambia il legame tra aggregati e anticorpi monoclonali attualmente utilizzati in terapia.

Responsabile scientifico 

  • Simone Martinelli Primo Ricercatore (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)

Collaboratori ISS

  • Elisabetta Flex Primo Ricercatore (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)
  • Luca Pannone Collaboratore Tecnico di Ricerca (Dipartimento Oncologia e Medicina molecolare)

Pubblicazioni

  1. Franco-Romero et al. C16ORF70/MYTHO promotes healthy aging in C.elegans and prevents cellular senescence in mammals. J Clin Invest. 2024 Jun 13;134(15):e165814. doi: 10.1172/JCI165814. PMID: 38869949.
  2. Pannone et al. The recurrent pathogenic Pro890Leu substitution in CLTC causes a generalized defect in synaptic transmission in Caenorhabditis elegans. Front Mol Neurosci. 2023 May 31;16:1170061. doi:10.3389/fnmol.2023.1170061. PMID: 37324589.
  3. Di Rocco et al. Phenotypic Assessment of Pathogenic Variants in GNAO1 and Response to Caffeine in C. elegans Models of the Disease. Genes (Basel). 2023 Jan 26;14(2):319. doi: 10.3390/genes14020319. PMID: 36833246.
  4. Coppola et al. Mutations at the C-terminus of CDC42 cause distinct hematopoietic and autoinflammatory disorders. J Allergy Clin Immunol. 2022 Jul;150(1):223-228. doi:10.1016/j.jaci.2022.01.024. PMID: 35157921.
  5. Prapaporn Jungtrakoon Thamtarana et al. Gain of Function of Malate Dehydrogenase 2 and Familial Hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):668-684. doi:10.1210/clinem/dgab790. PMID: 34718610.
  6. Di Rocco et al. Caenorhabditis elegans provides an efficient drug screening platform for GNAO1-related disorders and highlights the potential role of caffeine in controlling dyskinesia. Hum Mol Genet. 2022 Mar 21;31(6):929-941. doi: 10.1093/hmg/ddab296. PMID: 34622282.
  7. Lanza et al. C. elegans-based chemosensation strategy for the early detection of cancer metabolites in urine samples. Sci Rep. 2021 Aug 24;11(1):17133. doi: 10.1038/s41598-021-96613-z. PMID: 34429473.
  8. Morbidoni et al. Biallelic mutations in the TOGARAM1 gene cause a novel primary ciliopathy. J Med Genet. 2021 Aug;58(8):526-533. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-106833. PMID: 32747439.
  9. Motta et al. Enhanced MAPK1 Function Causes a Neurodevelopmental Disorder within the RASopathy Clinical Spectrum. Am J Hum Genet. 2020 Sep 3;107(3):499-513. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.06.018. PMID: 32721402.
  10. Martinelli et al. Co-occurring WARS2 and CHRNA6 mutations in a child with a severe form of infantile parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Mar;72:75-79. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.02.003. PMID: 32120303.
  11. Flex et al. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014 Aug 15;23(16):4315-27. doi: 10.1093/hmg/ddu148. PMID: 24705357.

Anno

2025


Oncologia e Medicina molecolare