Deficit di 21 idrossilasi

Le ghiandole surrenaliche sono organi deputati alla produzione degli ormoni cortisolo, aldosterone e androgeni (delta4-androstenedione e deidroepiandrosterone). In alcune condizioni può accadere che gli enzimi surrenalici, cioè sostanze necessarie per la produzione dei suddetti ormoni, non funzionino adeguatamente. In questo caso le ghiandole surrenaliche, come forma di compensazione, possono andare incontro ad un aumento di volume (detto iperplasia surrenalica). Questo meccanismo, se da un lato permette di compensare e rendere adeguata la produzione di alcuni ormoni, può determinare un eccesso nella produzione di altri. Nelle ghiandole surrenaliche, l’enzima 21 idrossilasi (21OH) è essenziale per la produzione di cortisolo e aldosterone. Il non corretto funzionamento di questo enzima determina un deficit della produzione di cortisolo e aldosterone e un aumento dei livelli di 17idrossi-progesterone (17OHP) e androgeni. Il deficit di 21 idrossilasi (21OHD) è la forma più comune di iperplasia surrenalica congenita (in inglese Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH), rappresentandone il 95% di tutte le forme di variazioni delle caratteristiche del sesso (VSC)/ differenze dello sviluppo del sesso (DSD). A seconda dell’entità del difetto dell’enzima, la 21OHD è classificata nelle forme classiche “con perdita di sali” o “virilizzante semplice” e nella forma non classica. Nelle forme classiche con quasi completa inattività dell’enzima, la carenza del cortisolo e dell’aldosterone determina nel neonato una grave crisi surrenalica, caratterizzata da disidratazione e perdita di sodio (da cui deriva il nome “con perdita di sali”) fino allo shock che, se non trattato, porta rapidamente a morte nelle prime due settimane di vita. Nella forma “virilizzante semplice” l’attività dell’enzima è fortemente ridotta, ma tale da produrre sufficienti livelli di cortisolo e aldosterone e quindi da evitare la crisi surrenalica, a spese di un’eccessiva produzione di androgeni; quest’ultima determina una virilizzazione dei genitali esterni, cioè un aspetto più tipicamente maschile dei genitali negli individui con cariotipo tipicamente femminile (46,XX). Questo meccanismo si verifica anche nella forma con perdita di sali. In particolare, i neonati con forme classiche e con cariotipo 46,XX possono presentare genitali tipicamente maschili ma con uno scroto non occupato dai testicoli oppure genitali esterni atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili; gli organi riproduttivi interni sono tipicamente femminili, e sono presenti ovaie funzionanti. Il neonato con cariotipo 46,XY ha invece genitali esterni e organi riproduttivi interni tipicamente maschili.
Nelle forme di 21OHD non classiche l’attività residua dell’enzima è tale per cui la produzione di aldosterone e cortisolo è conservata o solo minimamente ridotta, tale da essere del tutto asintomatica; l’eccesso di androgeni è molto lieve, tanto che alla nascita i genitali esterni sono tipicamente femminili nelle persone con cariotipo 46,XX. Per questo motivo, questa condizione raramente viene identificata nel neonato, a maggior ragione negli individui con cariotipo 46,XY, in cui non è presente alcun segno di deficit o eccesso ormonale.
Durante l’infanzia, l’eccesso di ormoni maschili prodotti dalle ghiandole surrenaliche può determinare, negli individui di entrambi i sessi cromosomici, la prematura comparsa dei peli pubici e ascellari, e in alcuni casi anche i primi segni della pubertà, con il possibile esito del raggiungimento di un’altezza da adulto inferiore rispetto a quella attesa. Di solito, le persone con cariotipo 46,XX hanno una prima mestruazione spontanea, ma presentano più spesso acne, eccessiva peluria corporea, alopecia androgenetica (perdita di capelli), irregolarità mestruale rispetto alle persone senza questo deficit enzimatico. Le persone con cariotipo 46,XY possono presentare un ridotto volume testicolare e una forma particolare di tumore benigno del testicolo. La forma classica di 21OHD ha una prevalenza di circa 1:14000-1:18000; la forma non classica ha una prevalenza di circa 1:200 nella popolazione caucasica, ma essendo una condizione spesso asintomatica, è probabile che molti casi non siano identificati e che la prevalenza sia quindi più elevata.

Caratteristiche genetiche
Il 21OHD è dovuto alla mutazione del gene CYP21A2, localizzato sul cromosoma 6. E’ considerato una delle più comuni condizioni genetiche autosomiche recessive: ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione del 21OHD, anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento
Dal momento che la forma non classica di 21OHD è molto comune e spesso asintomatica, esiste uno screening nei neonati che consiste nel dosaggio nel sangue di 17OHP nei giorni subito dopo la nascita. Se i livelli di 17OHP risultano elevati, viene effettuato un ulteriore test (chiamato ACTH test); se positivo, viene eseguita l’indagine genetica per confermare la presenza di 21OHD, e per stabilire l’entità del deficit sulla base della specifica variazione del gene. In questa fase è opportuno anche distinguere il 21OHD da altre forme, molto più rare, di iperplasia surrenalica congenita, sempre tramite dosaggi ormonali e test genetici. Lo stesso inquadramento può essere effettuato se la condizione è sospettata durante le fasi successive della vita, ad esempio in seguito all’individuazione di genitali atipici. Gli individui con forme non classiche spesso giungono all’attenzione medica dopo l’infanzia, motivo per cui questa forma un tempo era definita “a esordio tardivo (late-onset)”. In questi casi, spesso la prima valutazione avviene per la precoce comparsa di peli pubici e ascellari o di segni di pubertà, oppure, in età adulta, per cicli mestruali irregolari, infertilità o segni di eccesso di ormoni maschili (acne, eccesso di peluria corporea) in persone con cariotipo 46,XX. L’inquadramento richiede, anche in questo caso, una valutazione ormonale (in particolare, è indicativo il valore di 17OHP marcatamente elevato) e l’analisi genetica.

Supporto medico
Secondo quanto riportato dalla letteratura scientifica, i neonati con cariotipo 46,XX e 21OHD con genitali esterni atipici vengono generalmente assegnati alla nascita al genere femminile e riportano un’identità di genere femminile. Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il genere assegnato alla nascita. Pertanto, le più recenti raccomandazioni sostengono la necessità di posticipare interventi parzialmente reversibili o irreversibili (compresi eventuali interventi chirurgici volti alla femminilizzazione dei genitali) ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Laddove la presenza di genitali atipici rappresenti una fonte di disagio per la persona o la famiglia, deve essere offerto un supporto e counseling professionale multidisciplinare; tale supporto ha gli obiettivi di ottimizzare il benessere psicosociale della persona, e di esplorare i desideri e le necessità relative ad eventuali trattamenti di affermazione di genere, compresa la chirurgia di femminilizzazione dei genitali esterni, che in ogni caso deve essere effettuata da un team chirurgico esperto. Nel caso in cui la persona assegnata al genere femminile alla nascita riporti un’identità di genere maschile, potrà effettuare, in caso ne senta la necessità, un percorso medico e/o chirurgico di affermazione di genere esattamente come le persone senza 21OHD.
Le forme classiche di 21OHD generalmente richiedono una terapia sostitutiva degli ormoni carenti. In primo luogo, è necessario un trattamento con glucocorticoidi, con finalità non solo sostitutiva, ma anche per ridurre la produzione degli androgeni in eccesso. D’altra parte, l’eccessiva terapia con glucocorticoidi durante l’infanzia e la pubertà può compromettere la crescita in altezza e la salute ossea, pertanto il trattamento deve essere attentamente bilanciato. Inoltre, almeno nel primo anno di vita è generalmente necessario il trattamento con fluoridrocortisone, per compensare il deficit di aldosterone. Nelle forme classiche con perdita di sali, l’individuazione tempestiva di questa condizione e il conseguente trattamento sostitutivo degli ormoni carenti è un’emergenza medica, perché il mancato trattamento può condurre a morte il neonato.
In alcuni casi, i glucocorticoidi vengono prescritti anche nei bambini e adolescenti con forme non classiche, che di per sé non avrebbero necessità di un trattamento sostitutivo degli ormoni carenti, ma che possono necessitare di questa terapia per evitare l’eccesso degli androgeni, che potrebbero portare a precoci segni di pubertà o ad un’altezza finale inferiore a quella attesa. Nelle persone con forme classiche di 21OHD il trattamento sostitutivo è generalmente mantenuto per tutta la vita. Nel caso di persone con forme non classiche, una volta raggiunta l’età adulta è necessaria una valutazione individuale: ad esempio, alcune persone con cariotipo 46,XX proseguono il trattamento con glucocorticoidi per migliorare la fertilità o per ridurre i segni dell’eccesso di androgeni, mentre altre persone potrebbero non averne bisogno.
Le persone con 21OHD possono presentare un grado variabile di riduzione della fertilità. Nelle persone con cariotipo 46,XY e 21OHD la fertilità può essere ridotta a causa della presenza di tumori benigni nel testicolo, e anche per l’eccesso di androgeni. Nei soggetti con cariotipo 46,XX e 21OHD la riduzione della fertilità può essere legata all’eccesso di androgeni, e generalmente è proporzionale al grado di deficit ormonale; d’altra parte, in letteratura è riportato un concepimento spontaneo nella maggior parte dei casi.
A ogni modo, l’adeguato trattamento con glucocorticoidi aumenta la fertilità sopprimendo l’eccessiva produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenaliche. Laddove tale approccio non abbia successo, è possibile ricorrere a procedure di procreazione medicalmente assistita. Durante la gravidanza l’eccesso di androgeni della madre non è in grado di influenzare lo sviluppo del feto. È invece importante un counseling genetico pre-natale per individuare il rischio di trasmissione del 21OHD alla prole, al fine di individuare tempestivamente il rischio di crisi surrenalica nel neonato.

Bibliografia
Claahsen-van der Grinten HL et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Gonadal dysfunction in congenital adrenal hyperplasia. [Abstract]. European journal of endocrinology. 2021 Mar;184(3):R85-R97
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Link
NHS. Great Ormond Street Hospital for Children. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) 
Orphanet. Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi