Deficit di 5 alfa-reduttasi di tipo 2

Durante lo sviluppo di un feto con cromosomi 46,XY, la differenziazione dei genitali in senso maschile dipende dagli androgeni (cioè dagli ormoni maschili) prodotti dai suoi testicoli. In particolare, gli ormoni coinvolti sono il testosterone, a sua volta trasformato in diidrotestosterone (DHT) da parte dell’enzima 5 alpha reduttasi 2 (5αR2). Il DHT ha un'attività biologica 2-5 volte superiore rispetto a quella del testosterone, ed è fondamentale per lo sviluppo della prostata e dei genitali esterni (in primis il pene) in senso tipicamente maschile. A causa di una mutazione genetica, la 5αR2 può avere una funzione ridotta rispetto a quella attesa e non essere in grado di produrre DHT, di conseguenza chi ne è portatore può presentare alla nascita genitali esterni non tipicamente maschili (come pene di dimensioni ridotte, talora simile a un clitoride e una sacca scrotale bifida, che ricorda delle grandi labbra e per questo chiamate spesso “pieghe labioscrotali”). I testicoli sono generalmente localizzati nel canale inguinale o all’interno delle pieghe labioscrotali. È presente un’apertura vaginale a fondo cieco (poiché non è presente l’utero). Alla pubertà, si verifica un certo grado di virilizzazione, ovvero l’abbassamento del timbro della voce, lo sviluppo delle masse muscolari e l’ulteriore crescita dei genitali (clitoride/pene), con possibile comparsa di erezioni. Ciò avviene perché, in questa fase, i livelli di testosterone sono abbastanza elevati da consentire una produzione di DHT, anche se l’enzima responsabile di questa conversione non è perfettamente funzionante.  
I casi di individui con deficit di 5alpha-reduttasi (5αR2D) sono più frequentemente riportati in comunità isolate, con un alto tasso di unioni tra consanguinei, a suggerire l’ipotesi che questa variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) sia estremamente rara in altre popolazioni.

Caratteristiche genetiche
Molti tipi di mutazioni della 5αR2 possono dare luogo a questo tipo di VSC/DSD, e la stessa mutazione genetica si può manifestare in molte forme diverse, tanto che non è possibile prevedere con esattezza quali saranno le caratteristiche della persona in base alla sua genetica. Ad esempio, soggetti della stessa famiglia con la stessa mutazione possono presentare genitali esterni differenti.

Inquadramento 
Questa VSC/DSD viene generalmente riconosciuta clinicamente alla nascita o alla pubertà. Nel neonato, le caratteristiche dei genitali esterni presentano tratti sovrapponibili ad altre forme di deficit della sintesi del testosterone (soprattutto il deficit di 17 beta-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 3) e alla sindrome da parziale resistenza agli androgeni (PAIS). Dalla pubertà in poi si hanno generalmente normali livelli di testosterone e normali o bassi livelli di DHT con un rapporto testosterone/DHT normale o aumentato. Per questo motivo, difficilmente si arriverà all’inquadramento definitivo con i soli dosaggi ormonali.  Pertanto, in caso di sospetto di 5αR2D, è sempre raccomandata l’indagine genetica. 

Supporto medico
I neonati con 5αR2D non presentano deficit ormonali che possano mettere a rischio immediato la loro salute. D’altra parte, l’assegnazione del sesso alla nascita (che in genere avviene in base alle caratteristiche dei genitali esterni) può essere in alcuni casi difficoltosa. Gli esperti tendono a supportare un’assegnazione anagrafica al sesso maschile alla nascita, in considerazione del fatto che gli studi riportano che circa il 56-63% delle persone assegnate femmina alla nascita presenta un successivo cambio di identità/espressione di genere da femminile a maschile. Considerando che solo la persona è in grado di definire la propria identità di genere nel corso del proprio sviluppo, le più recenti raccomandazioni internazionali sostengono la necessità di posticipare interventi medico-chirurgici parzialmente reversibili o irreversibili non urgenti per la salute fisica del minore ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Nel caso in cui la persona presenti un’identità di genere maschile e non sia stato effettuato un intervento di asportazione dei testicoli (gonadectomia), non deve necessariamente effettuare una terapia ormonale nel corso della propria vita, dal momento che i testicoli sono generalmente funzionanti fin dalla pubertà. D’altra parte, la terapia con androgeni potrebbe rendersi necessaria per ottenere una completa virilizzazione, soprattutto per quanto riguarda lo sviluppo dei genitali esterni. Potrebbero inoltre essere richiesti dei trattamenti chirurgici di affermazione di genere per ottimizzare l’aspetto e/o la funzione dei genitali esterni, compresa la minzione. 
Nel caso in cui la persona riporti un’identità e il desiderio di affermazione di un genere femminile, l’obiettivo è intraprendere una terapia ormonale che simuli lo sviluppo puberale femminile, per poi proseguire con tale terapia in età adulta. Alcune persone potrebbero desiderare interventi chirurgici volti alla femminilizzazione dei genitali; tali interventi potrebbero essere necessari per garantire un’adeguata funzione sessuale ed urinaria. 
Qualora non venga effettuata un intervento chirurgico di gonadectomia, è necessario che la persona si sottoponga periodicamente a un controllo ecografico testicolare poiché il rischio di tumore testicolare è descritto più alto rispetto alla popolazione generale, sebbene non quantificabile.
Nel caso in cui sia stata fatta una gonadectomia è opportuno che la persona effettui una terapia ormonale sostitutiva (a base di ormoni maschili o femminili, in base all’identità di genere percepita) al fine di evitare possibili conseguenze negative sulla salute.
La fertilità è spesso compromessa e generalmente le persone non sono in grado di concepire spontaneamente (per la non ottimale qualità del liquido seminale o a causa delle caratteristiche anatomiche dei genitali esterni), ma possono farlo tramite tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

Bibliografia
Batista RL, Mendonca BB. Integrative and Analytical Review of the 5-Alpha-Reductase Type 2 Deficiency Worldwide. The Applicaion of Clinical Genetics. 2020; 13:83-96
Domenice S, et al. 46, XY Differences of Sexual Development. Last Update: 2022 Aug 21. In: Endotext [Internet] 
Mendonca BB et al. Steroid 5α-reductase 2 deficiency. [Abstract]. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2016 Oct; 163:206-11

Link 
Orphanet. 46,XY disorder of sex development due to 5-alpha-reductase 2 deficiency 
MedLine Plus. 5-alpha reductase deficiency