Deficit di 17 alfa-idrossilasi / 17-20 liasi

Le ghiandole surrenaliche, il testicolo e le ovaie sono organi deputati alla produzione ormonale. In alcune condizioni, può accadere che gli enzimi, cioè sostanze necessarie per la produzione di alcuni ormoni, non funzionino adeguatamente. In questo caso, le ghiandole surrenaliche, per cercare di compensare, possono andare incontro ad un aumento di volume (detto iperplasia surrenalica). Questo meccanismo, se da un lato permette di compensare e rendere adeguata la produzione di alcuni ormoni, può determinare un eccesso nella produzione di altri. Nelle ghiandole surrenaliche, l’enzima 17-20 liasi è necessario per la sintesi del cortisolo e degli androgeni, nel testicolo e nelle ovaie è necessario per la sintesi degli androgeni, e indirettamente anche degli estrogeni. Il deficit di questo enzima è causa di una forma rara di iperplasia surrenalica congenita (in inglese, Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH). Negli individui con cariotipo tipicamente maschile (46, XY) la manifestazione prevalente è il deficit di testosterone, pertanto il quadro è quello di una virilizzazione ridotta rispetto a quella attesa, che si può manifestare alla nascita con genitali esterni atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili, generalmente associati alla presenza di testicoli in sede addominale. Le persone con cariotipo tipicamente femminile (46, XX) alla nascita presentano genitali interni ed esterni tipicamente femminili; in adolescenza generalmente non inizia lo sviluppo puberale (in particolare, non compare il primo ciclo mestruale). 
Le altre manifestazioni tipiche di questa variazione delle caratterischiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) sono l’elevata pressione arteriosa e i bassi livelli di potassio (ipokalemia), dovuti all’eccessiva produzione dell’ormone corticosterone; tale quadro si presenta generalmente dopo lo svezzamento del bambino, indipendentemente dal cariotipo 46, XX o 46, XY.

Caratteristiche genetiche
La condizione è dovuta alla mutazione del gene CYP17A1, localizzato sul cromosoma 10.

Inquadramento
In alcuni casi, le persone con cariotipo 46, XY vengono assegnate al genere femminile alla nascita in base all’aspetto dei genitali esterni e la prima valutazione medica viene effettuata per la mancata comparsa del ciclo mestruale (amenorrea primaria) e per il mancato sviluppo delle ghiandole mammarie. Analogamente, per gli individui con cariotipo 46, XX, la prima consultazione medica avviene per il mancato inizio della pubertà.
Dal punto di vista degli esami ormonali, la condizione si caratterizza per i ridotti livelli di 17-idrossi progesterone, cortisolo, androgeni, estrogeni, renina e aldosterone; i livelli di progesterone e corticosterone sono elevati.
La condizione deve essere distinta dalla disgenesia gonadica completa: un elemento utile alla diagnosi differenziale è la presenza di ipertensione arteriosa e l’assenza di peluria a livello pubico e ascellare nel deficit di 17-20 liasi.

Supporto medico
Indipendentemente dal genere assegnato alla nascita, generalmente si rende necessaria una terapia cronica con corticosteroidi al fine di regolare l’eccesso dell’ormone corticosterone, normalizzando la pressione arteriosa e i livelli di potassio nel sangue. D’altra parte, la terapia con corticosteroidi nel bambino può avere effetti deleteri sulla crescita in altezza e sulla salute ossea, pertanto è necessario un accurato inquadramento e follow up per minimizzare gli effetti collaterali della terapia. Alla nascita si può presentare il quesito dell’assegnazione del genere nei neonati con cariotipo 46, XX con atipia genitale: nella maggior parte dei casi riportati in letteratura questi ultimi sono stati assegnati al genere femminile alla nascita e hanno riportato un’identità di genere femminile. Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il genere assegnato alla nascita. Pertanto, le più recenti raccomandazioni sostengono la necessità di posticipare interventi parzialmente reversibili o irreversibili (compresi eventuali interventi chirurgici volti alla femminilizzazione o alla mascolinizzazione dei genitali) ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Spesso si rende necessaria una terapia con ormoni sessuali (estrogeni o testosterone) al fine di indurre la pubertà congruente con l’identità di genere della persona; una terapia sostitutiva deve essere mantenuta anche in età adulta per la salute ossea e generale dell’individuo. Negli individui con cariotipo 46, XY che desiderano una terapia femminilizzante può essere impostata una terapia a base di soli estrogeni, mentre negli individui con cariotipo 46, XX (in cui generalmente l’identità di genere è femminile) è richiesta una terapia con estrogeni e progestinici per assicurare la salute dell’utero. Nelle persone con cariotipo 46, XY la presenza di testicoli in sede addominale potrebbe aumentare il rischio, dopo la pubertà, di sviluppare tumori testicolari. Sarà quindi necessario effettuare periodicamente un’ecografia dei testicoli; d’altra parte, in base ai dati scientifici attualmente a disposizione, non si raccomanda di rimuovere i testicoli per il solo rischio di sviluppo di tumori. Il deficit dell’enzima 17-20 liasi è associato a infertilità, per via dell’alterata produzione di estrogeni e testosterone che sono indispensabili per la produzione e maturazione delle cellule germinali, sia nell’ovaio che nel testicolo. Nonostante questo, in letteratura sono riportati rari casi di persone con cariotipo 46, XX con gravidanze ottenute tramite tecniche di procreazione medicalmente assistita. D’altra parte, ad oggi nelle persone con cariotipo 46, XY non sono noti casi favorevoli di trattamento dell’infertilità.

Bibliografia
Auchus RJ. The genetics, pathophysiology, and management of human deficiencies of P450c17. [Abstract] Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2001 Mar;30(1):101-19, vii 
Domenice S et al. 46,XY Differences of Sexual Development. Last Update: August 21, 2022. In: Endotext [Internet]
Marsh CA, Auchus RJ. Fertility in patients with genetic deficiencies of cytochrome P450c17 (CYP17A1): combined 17-hydroxylase/17,20-lyase deficiency and isolated 17,20-lyase deficiency. Fertility and Sterility. 2014 Feb;101(2):317-22

Link

Orphanet. Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 17-alfa-idrossilasi
MedLine Plus. 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency