Valutazione genetica

L'inquadramento di una variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenza dello sviluppo del sesso (DSD) necessita, tra le indagini iniziali, la valutazione del cariotipo (test in grado di valutare il numero e la struttura dei cromosomi di una persona) per stabilire quali cromosomi sessuali sono presenti nelle cellule della persona in esame. Successivamente è possibile procedere ad una valutazione genetica mirata, in base al sospetto clinico, allo scopo di identificare le caratteristiche genetiche alla base della specifica VSC/DSD. La percentuale di casi nei quali si riesce ad individuare la causa genetica varia molto tra i diversi gruppi di condizioni; ad esempio è molto alta per i soggetti 46,XX con iperplasia surrenalica congenita mentre è attorno al 50% nei soggetti 46,XY con VSC/DSD.

Perché fare la valutazione genetica
La valutazione genetica di una VSC/DSD può essere utile per:

• diagnosticare la VSC/DSD 
• prognosticare l'evoluzione della VSC/DSD; ad esempio conoscere quale sarà la produzione ormonale in adolescenza può semplificare le eventuali scelte terapeutiche da compiere nell’infanzia
• calcolare il rischio di ricorrenza della VSC/DSD nella famiglia; individuare la mutazione genetica e studiarne le modalità di trasmissione permette di stimare con che probabilità l’evento si può ripetere in famiglia 

Per le VSC/DSD con modalità di trasmissione autosomica recessiva come l’iperplasia surrenalica congenita o il deficit di 5-α-reduttasi, nella quasi totalità dei casi entrambi i genitori sono portatori di una mutazione e la probabilità di avere un figlio con VSC/DSD è del 25%. Per le VSC/DSD legate al cromosoma X invece, come la sindrome da insensibilità agli androgeni, se la madre risulta portatrice della mutazione la probabilità di avere un figlio 46,XY con VSC/DSD è del 50%; in molti casi però la mamma non è portatrice e la mutazione si è originata de novo (ovvero è il risultato di un evento nuovo) pertanto il rischio di ricorrenza è quasi nullo.

Come si fa la valutazione genetica
L'indagine genetica può essere prescritta da un medico specialista (ad es. genetista, endocrinologo, ginecologo, pediatra) ed è solitamente eseguibile in regime di esenzione dalla spesa sanitaria per sospetto di malattia rara. Una volta identificata la mutazione genetica nella persona con VSC/DSD, è possibile estendere la ricerca ai familiari.
L'indagine è generalmente preceduta da una consulenza genetica per spiegare alla persona intersex e/o ai genitori le finalità, i limiti e le caratteristiche del test proposto. 
L’analisi genetica si può eseguire a partire da diversi materiali biologici: prelievo di sangue, saliva, villo coriale (che è parte della placenta), liquido amniotico (ovvero il fluido che circonda il feto durante la gravidanza), ecc. 
In base al tipo di VSC/DSD ipotizzata dal clinico o dal genetista si indagherà una o più delle seguenti possibili cause:

• variazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi (con tecniche di citogenetica o citogenomica: cariotipo, SNP-array, CGH-array)
• mutazioni geniche (con tecniche di biologia molecolare: sequenziamento, Multiple Ligation dependent Probe Amplification, MLPA) 

Il risultato dell’indagine viene inviato dal laboratorio al medico richiedente che richiamerà la persona o la sua famiglia in caso di minore per la comunicazione dell’esito.

Quando è possibile fare la valutazione genetica
L’indagine genetica è possibile in qualsiasi momento, dall’epoca prenatale all’età adulta. L’indagine prenatale si può eseguire sia nel caso di sospetto clinico di una VSC/DSD nel feto durante la gravidanza (ad esempio per incongruenza tra il sesso cromosomico e il sesso visto con l’ecografia), sia per ricercare una variazione specifica nel caso di familiarità per una VSC/DSD. 

Bibliografia
Audi L et al.  The EU COST Action. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Approaches to molecular genetic diagnosis in the management of differences/disorders of sex development (DSD): position paper of EU COST Action BM 1303 ‘DSDnet’. European  Journal of  Endocrinology. 2018 Oct 1;179(4):R197-R206
Baetens D et al. Update on the genetics of differences of sex development (DSD). [Absract]. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019 Jun;33(3):101271