Deficit di 17 beta-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 3

Durante lo sviluppo di un feto con cromosomi 46,XY, la differenziazione dei genitali in senso maschile dipende dagli androgeni (cioè dagli ormoni maschili) prodotti dai suoi testicoli. A causa di una mutazione genetica, l’enzima che produce il testosterone, chiamato 17 beta-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 3 (HSD17B3), può essere meno funzionante, determinandone un’insufficiente produzione in varie fasi della vita. In particolare, alla nascita sono generalmente presenti genitali femminili o atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili. I testicoli, anziché essere posizionati nello scroto, sono presenti a livello inguinale o addominale. Alla pubertà si verifica invece una virilizzazione, cioè l’acquisizione di alcune delle caratteristiche sessuali considerate tipicamente maschili, ad esempio l’abbassamento del timbro della voce o lo sviluppo delle masse muscolari. Questo succede perché in questa fase lo stimolo alla produzione di ormoni sul testicolo è così forte da permettere l’aumento dei livelli di testosterone nonostante il difetto nella sua catena di produzione. Si tratta della più comune mutazione alla base di un’alterata sintesi degli androgeni, rappresentando circa il 4% di tutte le forme di variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/differenze dello sviluppo del sesso (DSD). La consanguineità dei genitori rappresenta un fattore di rischio.

Caratteristiche genetiche
La variazione è dovuta alla mutazione del gene HSD17B3, codificante per l’isoenzima HSD17B3. Fino ad ora, sono state riportate circa 40 varianti del gene.

Inquadramento 
La variazione viene generalmente riconosciuta clinicamente alla nascita o alla pubertà. Alla nascita, la maggior parte dei neonati viene assegnata anagraficamente al sesso femminile; talvolta, le uniche caratteristiche che portano il soggetto all’attenzione del medico sono le aumentate dimensioni del clitoride oppure la presenza di ernia inguinale. 
Alla pubertà, la persona assegnata al genere femminile con HSD17B3D giunge all’attenzione medica perché lo sviluppo non procede in senso femminile (ad esempio, non compare il primo ciclo mestruale), e si manifestano dei caratteri maschili (abbassamento del timbro vocale, aumento della peluria corporea, sviluppo della massa muscolare e aumento del volume del clitoride). È frequente un aumento del volume della ghiandola mammaria. L’inquadramento può essere coadiuvato dai dosaggi ormonali, che però sono spesso poco affidabili in questo caso. È pertanto indispensabile lo studio genetico. 

Supporto medico 
I neonati con HSD17B3D non presentano deficit ormonali che possano mettere a rischio immediato la loro salute. D’altra parte, si può presentare il problema dell’assegnazione del genere. La maggior parte delle persone con questo tipo di VSC/DSD è assegnata al genere femminile fin dalla nascita, ma è molto frequente che alla pubertà si verifichino cambiamenti nell’identità e/o nell’espressione di genere in senso maschile. In generale, le raccomandazioni internazionali sono favorevoli ad un’assegnazione al genere maschile alla nascita, soprattutto se la diagnosi della VSC/DSD è precoce. Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere, in un secondo momento, la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il genere assegnato alla nascita. Le più recenti raccomandazioni sostengono la necessità di posticipare interventi medico-chirurgici parzialmente reversibili o irreversibili non necessari per ragioni mediche ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito al proprio corpo. 
Fatte tali premesse, in base alle raccomandazioni generali per la presa in carico di persone con VSC/DSD, se al momento della pubertà la persona riporta un’identità ed il desiderio di affermazione di un genere femminile, l’obiettivo è intraprendere una terapia ormonale che simuli lo sviluppo puberale femminile, per poi proseguire con una terapia sostitutiva in età adulta. Alcune persone potrebbero desiderare interventi chirurgici volti alla femminilizzazione dei genitali, anche al fine di garantire un’adeguata funzione sessuale e urinaria. Altri soggetti con HSD17B3D e identità di genere maschile potrebbero desiderare un’affermazione di genere congruente con la propria identità di genere. La terapia con testosterone potrebbe rendersi necessaria per ottenere una completa virilizzazione. Potrebbero inoltre essere richiesti dei trattamenti chirurgici di affermazione di genere per ottimizzare l’aspetto e/o la funzione dei genitali esterni o la capacità di urinare. Sarà necessario effettuare ogni anno un’ecografia dei testicoli, in quanto rispetto alla popolazione generale il rischio di tumore testicolare è descritto come più elevato; d’altra parte, in base ai dati scientifici attualmente a disposizione, non si raccomanda di rimuovere i testicoli per il solo rischio di sviluppo di tumori. 
Generalmente, nelle persone con HSD17B3D, i testicoli non si trovano nello scroto alla nascita, ma a livello inguinale, e questo spesso determina una compromissione della loro capacità di produrre spermatozoi (oltre che contribuire all’aumentato rischio di tumore). Pertanto, queste persone di solito non sono in grado di concepire spontaneamente, ma possono farlo tramite tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

Bibliografia
Cools M et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nature Reviews. Endocrinology. 2018 Jul;14(7):415-429
Domenice S et al. 46,XY Differences of Sexual Development. Last Update: August 21, 2022. In Endotext [Internet]
Mendonca BB et al. 46,XY disorder of sex development (DSD) due to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency [Abstract]. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2017;Jan;165(Pt A):79-85

Link 
Orphanet. 46,XY disorder of sex development due to 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency