Deficit di 3 beta-idrossisteroido deidrogenasi di tipo 2

Le ghiandole surrenaliche, oltre al testicolo e alle ovaie, sono organi deputati alla produzione ormonale. In alcune condizioni, può accadere che gli enzimi, cioè le proteine necessarie alla produzione di alcuni ormoni, non funzionino adeguatamente. In questo caso, le ghiandole surrenaliche, per cercare di compensare, possono andare incontro ad un aumento di volume (detto iperplasia surrenalica). Questo meccanismo, se da un lato permette di compensare e rendere adeguata la produzione di alcuni ormoni, può determinare un eccesso nella produzione di altri. Nelle ghiandole surrenaliche, l’enzima 3β-idrossisteroidodeidrogenasi 2 (3βHSD2) è essenziale per la produzione di cortisolo, aldosterone e androgeni (deidroepiandrosterone e delta4-androstenedione). Nel testicolo, questo enzima consente lo svolgimento di una tappa essenziale per la sintesi del testosterone. Il deficit di questo enzima, dovuto ad una mutazione genetica, determina una forma molto rara di iperplasia surrenalica congenita, di cui sono noti meno di 200 casi al mondo. L’incidenza stimata è inferiore a 1:1000000 persone nate vive.  

La presentazione clinica di questa variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/ differenza dello sviluppo del sesso (DSD) varia a seconda della severità della mutazione. Se la mutazione genetica determina completa inattivazione dell’enzima 3βHSD2, la carenza degli ormoni cortisolo e aldosterone può determinare una sindrome (che, se non riconosciuta, può portare al decesso del neonato) caratterizzata da bassa pressione arteriosa, debolezza e abbondante perdita di sali (sodio) con le urine, tanto che il quadro clinico viene comunemente definito “perdita di sali”; si parla anche di “forma classica”. Se l’attività dell’enzima è solo ridotta, non si verifica la “perdita di sali”, ma è comunque presente un’alterata sintesi degli steroidi sessuali: negli individui con sesso cromosomico 46,XY la manifestazione prevalente è il deficit di testosterone, pertanto il quadro è quello di virilizzazione ridotta rispetto a quella attesa, che si può manifestare alla nascita con genitali esterni atipici, cioè non attribuibili a quelli tipicamente considerati maschili o femminili. Durante l’infanzia è comune la prematura comparsa di peli ascellari e pubici, e la comparsa di tessuto ghiandolare mammario (ginecomastia). Sono stati descritti anche quadri di sviluppo puberale precoce o ritardato rispetto all’età in cui è generalmente atteso (entro i 14 anni e i 13 anni rispettivamente per le persone assegnate al genere maschile e al genere femminile alla nascita). Negli individui con sesso cromosomico 46,XX si verifica un eccesso di virilizzazione per l’eccessiva produzione di precursori del testosterone: alla nascita l’ambiguità genitale è di grado lieve (per lo più si verifica un aumento delle dimensioni del clitoride o clitoridomegalia); nell’epoca puberale e post-puberale si possono manifestare pubarca prematuro (comparsa precoce di pelo pubico), irsutismo (presenza anomala di peli), disordini mestruali compresa l’assenza di mestruazioni (amenorrea).

Caratteristiche genetiche
La condizione è dovuta alla mutazione genetica del gene 3β-HSD2, codificante per l’omonimo enzima. Ad oggi sono state descritte circa 40 varianti del gene.

Inquadramento 
Nella maggior parte dei casi descritti nella letteratura scientifica l’inquadramento viene effettuato in età perinatale (spesso nelle prime settimane di vita laddove esista un quadro di “perdita di sali”) o prima della pubertà; negli individui 46,XX il quadro sfumato di atipia genitale alla nascita, può ritardare o impedire il riconoscimento della condizione, che invece è più precoce e agevole nei bambini con cromosomi 46,XY perché suggerito dal quadro di più marcata atipia genitale. Possono essere utili alcuni dosaggi ormonali, che possono evidenziare, soprattutto nel bambino con cariotipo 46,XY, un deficit di testosterone o un’insufficiente produzione di cortisolo e aldosterone, così come un aumento compensatorio dei loro precursori ormonali.

Nell’adulto, i livelli di testosterone possono essere normali grazie ai meccanismi di compensazione dei deficit enzimatici. In ogni caso, la ricerca della specifica mutazione genetica è quasi sempre necessaria, anche per distinguere il deficit di 3βHSD2 (3β-HSD2D) da altre condizioni intersessuali.

Supporto medico 
Alcuni neonati con 3β-HSD2D e “perdita di sali” necessitano di una terapia ormonale sostitutiva per il deficit di cortisolo e aldosterone, al fine di scongiurare gravi conseguenze a breve e lungo termine sulla loro salute generale. Questo tipo di trattamento potrebbe essere necessario per tutta la loro vita. 

Anche in assenza di problematiche cliniche severe in epoca perinatale (nelle forme senza “perdita di sali”), si può presentare il problema dell’assegnazione del genere alla nascita soprattutto nei neonati con cariotipo 46,XY con atipia genitale: nella maggior parte dei casi riportati nella letteratura scientifica questi ultimi sono stati assegnati al genere maschile alla nascita. Ovviamente, solo l’individuo stesso sarà in grado di esprimere la propria identità di genere, che potrebbe essere o meno congruente con il genere assegnato alla nascita. Pertanto, le più recenti raccomandazioni sostengono la necessità di posticipare interventi parzialmente reversibili o irreversibili (compresi eventuali interventi chirurgici volti alla femminilizzazione o alla mascolinizzazione dei genitali) ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Alcuni individui con 3β-HSD2D potrebbero necessitare di una terapia ormonale per posticipare la pubertà nel caso in cui questa esordisca troppo precocemente, anche al fine di assicurare il raggiungimento di un’adeguata altezza definitiva; altri, in rari casi, potrebbero invece beneficiare di una terapia ormonale per indurre la pubertà. Rara, ma possibile, è la necessità di una terapia ormonale sostitutiva nell’adulto. Nelle gonadi (soprattutto nei testicoli, molto raramente nelle ovaie) delle persone con 3β-HSD2D possono svilupparsi adrenal rests, cioè masse benigne di tessuto ghiandolare surrenalico che crescendo possono danneggiare il testicolo stesso e che deve essere sottoposto a monitoraggio ecografico dopo la pubertà. Negli individui 46,XY la produzione del liquido seminale può essere compromessa anche in maniera severa; anche negli individui 46,XX il potenziale di fertilità può essere ridotto soprattutto laddove è presente irregolarità mestruale. I dati in letteratura non sono comunque sufficienti per trarre conclusioni definitive in merito al potenziale di fertilità degli individui con 3β-HSD2D.

Bibliografia 
Al Alawi AM, Nordenström A, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 deficiency. Endocrine. 2019 Mar;63(3):407-421
Domenice S, et al. 46, XY Differences of Sexual Development. Last Update: 2022 Aug 21. In: Endotext [Internet]
Guran T et al. Revisiting Classical 3β-hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Deficiency: Lessons from 31 Pediatric Cases. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2020 Mar 1;105(3):dgaa022

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