Deficit di aromatasi

L'aromatasi o citocromo P450 è un enzima che contribuisce alla produzione di estrogeni a partire dagli androgeni. Un suo deficit quindi causa l’assenza o una marcata riduzione dei livelli di estrogeni circolanti. Durante la vita fetale, il deficit di questo enzima porta alla mancata conversione degli androgeni in estrogeni nel feto, con conseguente virilizzazione sia del feto stesso con cariotipo 46,XX sia della madre. Nelle persone con cariotipo 46,XX la mancanza completa di estrogeni causa la presenza alla nascita di genitali esterni con gradi variabili di virilizzazione, per esempio clitoridomegalia (dimensioni aumentate del clitoride). In età puberale, si osservano amenorrea primaria (assenza del primo ciclo mestruale), mancato sviluppo della ghiandola mammaria, comparsa di cisti ovariche e incremento della virilizzazione. Inoltre, l’età ossea è ritardata (ritardo nello sviluppo dell’osso) e lo spurt puberale (lo scatto di crescita che avviene nei bambini alla pubertà, comprendente lo sviluppo della ghiandola mammaria nelle femmine e l'ingrossamento dei testicoli nel maschio) è assente. Questo quadro clinico fa sì che la variazione delle caratteristiche del sesso (VSC)/ differenza dello sviluppo del sesso (DSD) sia identificata di solito precocemente, evitando gravi complicanze dovute al deficit di estrogeni in età adulta.
Nel caso in cui l’enzima aromatasi sia almeno in parte attivo, il quadro clinico può essere più sfumato.
Nelle persone con cariotipo 46,XY le manifestazioni cliniche sono generalmente assenti alla nascita, per cui l’identificazione di questa condizione può essere spesso ritardata. In questi casi è frequente trovare un’alta statura, proporzioni scheletriche eunucoidi (spalle strette e fianchi larghi), ritardo nello sviluppo delle ossa, osteoporosi, obesità e diabete di tipo 2.

Caratteristiche genetiche
Si tratta di una condizione autosomica recessiva provocata da mutazioni a carico del gene CYP19A1, localizzato sul cromosoma 15q21.2. Ciò significa che la variazione del gene, per manifestarsi nell’individuo, deve essere ereditata da entrambi i genitori. Individui che hanno ereditato la variazione del gene solo da un genitore non hanno alcuna manifestazione del deficit di aromatasi, anche se possono trasmetterla alla prole.

Inquadramento
In epoca neonatale il sospetto può essere posto per la progressiva virilizzazione materna nell’ultimo trimestre di gravidanza, indipendentemente dal cariotipo del feto. L’aspetto dei genitali esterni alla nascita porta generalmente ad una diagnosi precoce nelle persone con cariotipo 46,XX, mentre nelle persone con cariotipo 46,XY la diagnosi è spesso tardiva.
Gli esami di laboratorio mostrano nel sangue livelli molto bassi di estrogeni e livelli alti di gonadotropine (ormone luteinizzante, LH e ormone follicolo stimolante, FSH).
Tuttavia la conferma diagnostica si basa sull’analisi genetica con sequenziamento del gene CYP19A1.

Supporto medico
La presenza di genitali ambigui in persone con cariotipo 46,XX soprattutto in passato, ha portato a interventi chirurgici “correttivi” precoci in epoca neonatale. Le più recenti raccomandazioni sostengono la necessità di posticipare interventi parzialmente reversibili o irreversibili (compresi eventuali interventi chirurgici volti alla femminilizzazione dei genitali) ad un momento in cui la persona potrà esprimere un consenso consapevole in merito. Laddove la presenza di genitali atipici rappresenti una fonte di disagio per la persona o la famiglia, deve essere offerto un supporto e counseling professionale multidisciplinare.
In generale, la terapia del deficit di aromatasi prevede la somministrazione di estrogeni -preferibilmente estradiolo. Il dosaggio dovrà essere adeguato al genere, all’età e all’obiettivo terapeutico.
In età prepuberale-puberale l’obiettivo principale del trattamento è quello di promuovere la maturazione scheletrica, nonché di indurre i cambiamenti fisiologici in senso femminile che si verificano con la pubertà.
In età adulta può essere somministrato estradiolo nelle persone con cariotipo 46,XY ed estradiolo associato a progestinico nelle persone con cariotipo 46,XX secondo gli stessi schemi della terapia ormonale sostitutiva.
È importante, inoltre, un adeguato counseling sullo stile di vita, in modo da contrastare lo sviluppo della sindrome metabolica.

Bibliografia
Belgorosky A et al. 2009 Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in infancy, childhood and adolescence. Hormone research. 2009;72(6):321-30
Rochira V, Carani C. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. [Abstract].  Nature reviews. Endocrinology. 2009 Oct;5(10):559-68

Link
Orphanet. Deficit di aromatasi
MedLine Plus. Aromatase deficiency